1、传染病学(第十版)】第三章第十三节一一登革热第十三节I登革热登革热(denguefever,DF)是由登革病毒(denguevirus,DENV)经过埃及伊蚊或白纹伊蚊传播的自然疫源性传染病，呈全球分布，已在100多个国家和地区流行，以东南亚和西太平洋地区流行最为严重。我国主要在东南沿海、云南省及台湾地区流行。DENV感染多为隐性感染，显性感染的典型临床过程历经发热期、极期和恢复期。登革热可分为普通登革热和重症登革热(Severedenguefever)两种临床类型。普通登革热为自限性疾病，病情轻或为无症状。临床特点为突起高热，全身肌肉、骨骼及关节疼痛，疲乏，皮疹，淋巴结肿大，白细胞和血小板
2、减少。重症登革热病情较重，尤其是伴有休克时病死率高；发病初期与普通登革热具有相同的表现,数日后迅速出现渗出、出血表现，甚至休克。【病原学】登革病毒(DENV)属于黄病毒科(FIaViVirade),黄病毒属(FIaViVirUS)。DENV可为哑铃状和棒状，但多为球形，直径4555nm,核衣壳为20面对称体，具有双层脂质包膜，嵌有包膜糖蛋白(E蛋白)和小分子非糖基化膜蛋白（M蛋白）。根据抗原性不同，DENV分为4个血清型（DENVlDENV4）,各型间存在交叉抗原。DENV基因组长约Ilkb,为单股正链RNA,顺序为5,-C-pre-M-E-NSl-NS2a-NS2b-NS3-NS4a-NS4
3、b-NS5-3,编码3个结构蛋白衣壳蛋白（C蛋白）、膜蛋白（M蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）,及7个非结构蛋白（NSLNS2a、NS2b、NS3、NS4a.NS4b和NS5）。C蛋白为非糖基化蛋白，具有特异抗原表位，不产生中和抗体。M蛋白也是非糖基化蛋白，由前M蛋白裂解而来，促进病毒释放和感染。E蛋白为糖蛋白，与病毒的吸附、穿入和细胞融合有关，含有型、亚群、群、亚组、组特异性抗原，是分型的依据；其上的中和抗原表位诱导产生中和抗体；E蛋白还具有血凝素活性，能凝集红细胞。非结构蛋白为酶和调节蛋白，参与病毒的复制、蛋白加工、装配与释放。NSl以细胞内、细胞膜和细胞外分泌三种形式存在，使细胞成为免疫细胞攻
4、击和裂解的靶细胞，同时登革热患者急性期血清中存在大量NSl蛋白，可作为早期实验室诊断的特异性指标；NS2为蛋白酶；NS3具有蛋白酶、RNA解旋酶和聚合酶活性；NS5具有RNA聚合酶和甲基转移酶活性。DENV各型的毒力有所差别，通常3型最强，2、4型次之，1型最弱。病后产生持久免疫功能，感染后810天出现中和抗体，低效价的IgG抗体可维持515年。各型间具有交叉免疫。DENV对紫外线、酸、脂溶剂和消毒剂敏感，加热6030分钟、10（TC2分钟可被灭活，但在人血清中，-20。C可存活5年，-70。C可长期存活。【流行病学】（一）传染源在城市疫源地，患者和隐性感染者是主要传染源。患者在发病前15天内
5、传染性最强。在流行期间，轻型患者和隐性感染者数量远多于普通型患者，作为传染源的作用更大。本病无慢性病毒携带者。在热带和亚热带丛林地区，猴类是主要传染源。登革病毒在猴一蚊一猴间循环。当人进入疫源地时，可受到感染，之后可形成人一蚊一人传播。（二）传播途径登革热的传播途径是虫媒传播。主要媒介昆虫是埃及伊蚊和白纹伊蚊。埃及伊蚊主要分布在东南亚，我国主要分布在台湾地区、海南省、广东省雷州半岛和广西壮族自治区北部湾沿海；白纹伊蚊主要分布在太平洋岛屿和我国广东省、广西壮族自治区及其他长江以南地区。伊蚊吸血感染后，病毒在唾液腺和神经细胞内繁殖，810天后,蚊子叮咬人时病毒随唾液进入人体。(三)人群易感性人群普
6、遍易感。新流行区发病以成人为主，地方性疫区发病以儿童为主，因当地成年居民有免疫功能。病后可获得对同型病毒的稳定免疫功能，持续多年；对他型病毒有1年以上的免疫功能。对其他黄病毒属病毒，如乙型脑炎病毒,也有一定交叉免疫功能。(四)流行特征1.地理分布DENV分布于存在蚊虫的热带和亚热带地区。100多个国家有本病的流行，东南亚国家如缅甸、老挝、菲律宾、泰国等是本病的高流行区和重要的疫源地。我国1978年广东省佛山市首次暴发登革热疫情，此后广东、云南、海南、福建、广西、浙江等省也发生登革热疫情；1989年我国将登革热纳入乙类传染病管理。近年来，我国北方内陆地区也有病例报道，2013年河南省、2017年
7、山东省均发生本地病例流行。海南、广西、福建、浙江和云南省曾出现重症登革热病例。2 .季节性本病有明显的季节性，流行时间与伊蚊消长基本一致，多发生于气温高、雨量多的季节。一般于5月开始，89月达高峰，11月流行终止。但海南省全年几乎都有病例发生。3 .流行形式和趋势本病全球分布，常呈地方性流行。由于DENV能在伊蚊体内长期存在并经卵传代，DENV在人群和媒介伊蚊间持续循环传播，疫情连年不断，形成地方性疫源地，长期散发流行。当本病侵入新地区时，由于当地人群缺乏免疫功能，可形成暴发流行。尚不能明确我国存在登革热地方性流行区，但广东、海南和云南等省有呈现地方性流行的趋势。近年，本病在全球的流行范围不断
8、扩大，已波及欧洲等非传统流行区，发病率呈上升趋势,在过去的50年间发病率增加了30倍。我国发病率呈上升趋势，在我国，1978年广东省佛山市发生新中国成立以来的首次登革热疫情，2014年广东省再次暴发登革热疫情，病例数达45000余例。目前，4个血清型DENV在我国均已被发现。【发病机制与病理】(一)发病机制登革热发病机制尚未阐明。DENV经蚊叮咬进入人的皮肤后，先在朗格汉斯细胞中增殖，进入单核/巨噬细胞系统和血管内皮细胞增殖，后经血流播散，形成第一次病毒血症；然后再定位于网状内皮系统和淋巴组织中，在外周血单核细胞、组织中的巨噬细胞和肝脏的库普弗(Kupffer)细胞内复制到一定程度，再次进入血
9、液循环，引起第二次病毒血症。基本病理生理改变为血管通透性增加，血管扩张、充血，血浆及血液有形成分外渗，引起血液浓缩、出血和休克等。可能的机制如下。1 .病毒嗜性DENV具有嗜免疫细胞、内皮细胞特性和组织泛嗜性。DENV首先感染的是朗格汉斯细胞，然后感染单核巨噬细胞，进一步扩散至整个淋巴系统。血管内皮细胞是DENV的靶细胞之一，可诱导血管内皮细胞活化、炎症、凋亡。2 .细胞因子风暴感染DENV可导致各类T淋巴细胞激活并释放大量细胞因子，包括IFN-丫、TNF-IL和血小板活化因子等，导致毛细血管通透性增加、血浆渗漏。ThlTh2转变是重症登革热发生的机制之一。此外，大量细胞因子的释放可激活补体系
10、统和凝血系统，使血管通透性增加、DlC形成，导致出血和休克。3 .抗体依赖性增强感染作用（ADE）重症登革热多发生在二次感染不同型别DENV的患者中。DENV表面存在群特异性和型特异性抗原决定簇。前者产生的抗体对DENV感染有较强的增强作用，称为增强型抗体；后者产生中和抗体。人二次感染DENV后，增强型抗体与病毒颗粒形成病毒-抗体复合物，通过单核细胞或巨噬细胞膜上的Fc受体吸附到细胞上，增强了病毒对细胞的吸附和感染作用。幼儿可从母体获得登革特异性抗体，当感染DENV时类似二次感染。4 .交叉反应性T淋巴细胞反应交叉反应性T淋巴细胞激活是促进DENV感染进程的关键，参与重症登革热的发生。CD8+
11、T淋巴细胞在DENV感染早期控制病毒感染，同时也参与DENV感染的病理过程。初次感染DENV的小鼠只产生少量特异性CD4+T淋巴细胞，但DENV二次感染后CD4+T淋巴细胞的反应显著增加，不仅提高了CD4+T淋巴细胞分泌IFN-Y的水平，也增加了CD8+T淋巴细胞的活化。在重症登革热患者中CD8+T淋巴细胞的活化程度明显高于普通登革热患者，所以具有型交叉反应的CD8+T淋巴细胞可能是DENV第二次感染导致免疫病理的主要介导物之一。（二）病理解剖登革热病变涉及全身器官，以退行性变和出血为主。肝、心、肾、脑等多表现为退行性变；心包、心内膜、胸膜、胃肠黏膜、肌肉、皮肤、神经系统等表现为不同程度的出血
12、皮疹内血管内皮肿胀，血管周围水肿及单核细胞浸润，瘀斑中有广泛血管溢血。脑型患者可见蛛网膜下腔及脑实质灶性出血，脑水肿及脑软化等。重症登革热的主要病理生理变化为全身毛细血管通透性增加，导致血浆外渗和出血，无明显的毛细血管内皮细胞损伤。其中血浆外渗是主要临床表现，休克是由血浆外渗导致血容量减少所致。【临床表现】登革热的临床表现因DENV型别、患者免疫功能和感染次数的不同而呈现较大差异。根据病情严重程度，登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。登革热病程依次为发热期、极期和恢复期。出现极期症状的患者多达到诊断重症登革热的标准。登革热的潜伏期为114天，多为59天。（一）登革热的病程和表现1
13、发热期起病急，畏寒、高热，24小时内体温可达40o热型以不规则为主，持续37天；少数患者（V10%）热退后1天可再次发热，呈双峰热型。部分患者可出现颜面、颈部、上胸部潮红，眼结膜充血。约70%的患者于病程36天可出现皮疹，分布于颜面、四肢，典型皮疹为四肢的针尖样出血点，或融合成片的红斑疹，其中可见散在小片的正常皮肤，称为“皮岛”。部分患者于病程48天可出现不同程度的出血现象，表现为鼻出血、牙龈出血、呕血或黑便、咯血、阴道出血、血尿、注射部位瘀斑等，还可伴有乏力、头痛、眼眶痛、肌肉痛、骨骼痛、关节痛和恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状。颈部、颌下、耳后、腋下、腹股沟等处浅表淋巴结肿大，触痛明显。少数
14、患者可有相对缓脉、窦性心动过缓。2 .极期部分患者于病程第38天进入极期。患者开始退热，但病情反而突然加重。出现腹部剧痛、持续呕吐、球结膜水肿、四肢渗漏征、胸腔积液和腹水等，进一步出现休克表现，如心动过速、四肢湿冷、脉搏细弱、脉压缩小或测不到血压等。进而发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和DIC等。可出现皮肤瘀斑和器官出血，以消化道出血、子宫出血和颅内出血多见。少数患者没有明显的血浆渗漏表现，但也可出现严重出血，还可出现急性呼吸窘迫综合征或呼吸衰竭、急性心肌炎或心力衰竭、急性严重肝损伤、急性肾功能不全、脑病或脑炎等。患者外周血白细胞和血小板数迅速减少，血细胞比容升高，白蛋白下降等。3 .恢复期极
15、期后的23天，患者病情好转，各种症状减轻，外周血白细胞及血小板数回升，进入恢复期。多数登革热患者病情轻，无极期表现，发热期后直接进入恢复期。（二）重症登革热的预警指征高危人群包括：老人、婴幼儿和孕妇；伴有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾病、慢性肝病及免疫缺陷等基础疾病者。及早发现与重症登革热相关的征象，并采取适当的医疗护理措施，可将重症登革热的病死率降至1%以下。早期识别重症病例的预警指征包括：热退后病情恶化或持续高热1周不退；严重腹部疼痛，或持续呕吐；呼吸急促、胸闷、心悸；意识改变，昏睡或烦躁不安；明显出血倾向；血压下降，少尿；早期血小板快速下降；血细胞比容升高；血清白蛋白降
16、低，心律失常，胸腔积液，腹水等。患者出现以上表现之一时，应采取积极救治措施。（三）登革热的临床分型根据病情严重程度，登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。1 .普通登革热表现为发热，伴乏力、厌食、恶心、头痛、肌肉及骨关节痛、皮疹和出血倾向等；外周血白细胞和血小板数减少；抗-DENVIgkNSl抗原或DENVRNA阳性。病情轻，常无极期表现，预后良好。2 .重症登革热在普通登革热基础上出现下列表现之一者：严重出血，如皮下血肿、肉眼血尿、咯血、消化道出血、阴道出血及颅内出血等；休克，如心动过速、肢端湿冷、脉搏细弱或触不到、脉压减小、血压较病前下降20%或V9060m11Hg或测不到等；严重
17、器官损伤，如急性呼吸窘迫综合征或呼吸衰竭、急性心肌炎或心力衰竭、急性严重肝损伤、急性肾功能不全、脑病或脑炎等。重症登革热患者死亡通常发生于进入极期后2448小时。【实验室及其他检查】1.常规检查血常规表现为白细胞数和中性粒细胞百分率显著减少，至病程第45天降至最低点(2X109/L),热退后1周逐渐恢复；1/43/4的病例有血小板减少，减少幅度与病情严重程度呈正相关；血细胞比容升高。多数病例尿常规正常，部分有少量蛋白和红细胞。粪便潜血试验常呈阳性。2,血生化检查半数以上患者出现ALT和AST轻到中度升高。部分患者B型利钠肽、心肌酶谱、肌钙蛋白、血肌酎升高。3 .血清抗原抗体检查患者血液中存在大
18、量DENVNSl抗原，发病第1天就可检查到。因此，采用ELISA法检测NSl抗原可作为登革热早期快速诊断措施。抗体捕获ELISA法或免疫层析法检测抗-DENVIgM适用于早期快速诊断。双份血清抗-DENVIgG检测滴度4倍增高，也具有诊断意义。4 .病毒核酸检测RT-PCR检测血清中DENVRNA,可用于登革热的快速诊断和病毒分型。5 .影像学检查重症登革热患者胸腹部CT或彩超检查可发现胸腔积液、腹水及心包积液等，提示血浆渗漏。【并发症】登革热的并发症以急性血管内溶血为最常见，多见于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者。2.5%6.0%的登革热住院患者在病程47天出现巩膜、皮肤黄染，酱
19、油样尿，继而迅速出现贫血症状和体征。个别病例发展成为急性肾衰竭。其他并发症有精神异常、心肌炎、肝炎、急性肾损伤、急性骨髓炎、吉兰-巴雷综合征及眼部病变等。【诊断】在已知的流行区，对登革热与重症登革热的典型病例,诊断并无困难。在非流行区，输入性病例的诊断常因警惕性不高而易被误诊。（一）流行病学资料发病前15天内有登革热流行区或登革热病例地的旅居史，对诊断有一定价值。（二）临床表现登革热的临床表现为急起高热，全身多部位疼痛，伴有颜面潮红、皮疹、出血、淋巴结肿大，束臂试验阳性。（三）实验室检查外周血白细胞数和中性粒细胞百分率减少，血小板减少，可有血细胞比容升高，确诊需病原学证据。【鉴别诊断】登革热的
20、临床表现多样，早期无特殊性，须与发热伴皮疹、淋巴结肿大和肾损伤的疾病鉴别，如麻疹、猩红热、斑疹伤寒、恙虫病、肾综合征出血热等鉴别；白血病及血小板减少明显者，应与血液系统疾病鉴别。流行病学史及束臂试验有助于鉴别。重症登革热应与细菌感染性休克、钩端螺旋体病等鉴别。【预后】登革热患者通常预后良好，但重症登革热病死率为1%5%,伴休克者病死率达10%40%。【治疗】治疗原则是早诊断、早防蚊隔离、早治疗。（一）普通登革热的治疗登革热是自限性疾病，目前尚无有效的抗病毒药物,以对症支持治疗为主。1 .一般治疗患者急性期内应卧床休息，在有防蚊设备的病室中隔离至退热及症状缓解。2 .对症治疗高热时先采用物理降温
21、高热不退或中毒症状严重时，可给予对乙酰氨基酚治疗。由于乙酰水杨酸、布洛芬和其他非畜体抗炎药物可能加重胃炎或出血，应慎用。高热时伴有大汗、极度乏力、呕吐、食欲缺乏者，应补充液体，以口服补液为主；对呕吐频繁、进食困难及休克患者，应及时静脉补液。对烦躁不安者可给予苯巴比妥、地西泮等药物，儿童可使用水合氯醛灌肠。对全身疼痛较重的患者，可给予对乙酰氨基酚止痛。（二）重症登革热的治疗1 .一般治疗重症登革热患者应住院治疗，危重患者须转入重症监护室（ICU）治疗。治疗以支持疗法为主，密切监测生命体征，积极维护器官功能。2 .补液重症登革热补液原则是维持良好的组织和器官灌注，使尿量达到O.5ml（kgh）,
22、同时注意控制补液量。3 .抗休克休克者尽快进行液体复苏。初始液体以等渗晶体液为主，严重者可加用胶体溶液，积极纠正酸碱失衡。在液体复苏治疗无法维持血压时，应使用血管活性药物。对严重出血引起休克者，应及时输注红细胞或全血。对严重血浆外渗尤其伴有低蛋白血症者，及时输注人血白蛋白。在扩容时要防止出现心力衰竭和肺水肿，静脉输液过程中要进行血流动力学监测。4 .防治出血出血部位明确者应及时处理，如严重鼻出血时可给予局部止血，对胃出血者给予抑酸药物。尽量避免侵入性操作，以免加重或诱发出血。大量出血、血红蛋白V7gL者可输注红细胞。严重出血伴血小板减少（计数V30X109/L）者，可输注新鲜血小板，但血小板下
23、降而无明确出血者，给予输注血小板并不能预防出血及改善预后。5 .维护重要器官功能脑型患者应及时降低颅内压、减轻脑水肿，可应用20%甘露醇和吠塞米。呼吸中枢受抑制者应及时使用辅助通气支持治疗；对急性肾衰竭及肝衰竭者，可给予血液净化及专科治疗。【预防】（一）管理传染源做好登革热疫情的监测预报工作，尽早防蚊隔离感染者，防止扩散。同时进行病原学检测，识别轻型和隐性感染者，鉴别流行的病毒型别。还应加强国境卫生检疫。（二）切断传播途径伊蚊是本病的传播媒介，又是非流行期间的储存宿主,灭蚊防蚊是预防本病的根本措施。搞好爱国卫生运动，采取有效措施消灭伊蚊孳生地，喷洒杀蚊剂杀灭成蚊。多举措防蚊虫叮咬。（三）保护易感者正在研究的针对DENV的疫苗主要有减毒活疫苗、灭活疫苗、重组亚单位疫苗和核酸疫苗等。已有疫苗在拉丁美洲和东南亚的20多个国家获得，但因既往未感染DENV的人群接种该疫苗后，再次感染可能导致重症登革热，所以欧洲和美国仅批准该疫苗用于既往已经感染过DENV而且处于流行区的部分人群。
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