呼吸道病毒感染继发毛霉病预防的专家共识.docx

1、呼吸道病毒感染继发毛霉病预防的专家共识毛霉病是一种致命的侵袭性真菌病，进展迅速、病死率极高，多发生于免疫受损及重症患者。近年来，随着呼吸道病毒尤其是新型冠状病毒（新冠病毒）和流感病毒在全球广泛流行，病毒感染继发毛霉病病例显著增加，引起了国际医学界的高度关注。然而，临床上呼吸道病毒继发毛霉病的诊治难度较大，相关研究证据较为有限，针对性的早期识别和预防措施亦不完善，给医疗卫生体系带来巨大压力。本共识聚焦于呼吸道病毒感染后易继发毛霉病的高风险患者群体，为其提供明确的预防指导方案，以期降低毛霉病的发病率和死亡率，同时为公共卫生政策的制定提供科学依据。需要强调的是，本共识所提出的预防措施专门针对病毒感染

2、后具有继发毛霉病高风险的特定人群。这是考虑到呼吸道病毒感染极为常见且病情严重程度不一（从轻微不适到呼吸衰竭不等），并非所有呼吸道感染患者均易继发毛霉病而需要采取针对性预防措施。背景毛霉目真菌广泛存在于空气、土壤、水源和霉变食物等环境中，包括多种致病属，其中以根霉属（麻，ZOWzS）最常见，此外尚有根毛霉属（RhiZOInUCOb、毛霉属（Mucor）横梗霉属（LiChtheilni协和小克银汉霉属（CUnninghameH热。毛霉目真菌可通过呼吸道吸入、消化道摄入或皮肤黏膜损伤侵入人体，导致毛霉病。毛霉病程进展迅速，病死率高，尤其在免疫功能受损患者中更为常见。全球毛霉病发病率呈上升趋势，亚洲地

3、区增长尤为显著。由于诊断困难，毛霉病的实际发病率可能高于报告数据。未经治疗的毛霉病患者病死率高达100%,即使接受规范治疗，死亡率仍约为25.7%。呼吸道病毒是一类主要经由呼吸道传播的病毒病原体，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒、冠状病毒（如新冠病毒）、鼻病毒、肠道病毒和腺病毒等。目前我国各类呼吸道病毒感染呈交替和叠加流行态势，且整体发病率呈升高趋势。呼吸道病毒感染可能导致黏膜受损和肺泡上皮损伤，还可引发宿主过度的炎症反应和免疫失调，进一步增加继发真菌感染（如毛霉病）的风险。临床已有大量新冠病毒和流感病毒继发毛霉病的报道。但其他呼吸道病毒相关的继发毛霉病报道很少或没有,具体

4、原因尚不清楚，可能与病毒检测能力不足或病毒感染后引起的组织损伤部位及机制差异有关。但呼吸道病毒感染均可造成呼吸道黏膜损伤，增加毛霉入侵风险。毛霉病又进一步加剧了呼吸道病毒感染的病理生理进展,增加呼吸道病毒感染患者病死率。止匕外,该情况也促使抗真菌药物的需求上升以及随之而来的耐药问题。呼吸道病毒感染继发毛霉病已成为临床和公共卫生领域面临的重要挑战。呼吸道病毒感染继发毛霉病的高风险人群与易感因素由于目前针对其他呼吸道病毒继发毛霉病的研究较少，本部分主要基于新冠病毒和流感病毒相关的研究成果。综合文献报道，呼吸道病毒感染后继发毛霉病的高风险人群见表K这些人群因自身免疫功能受损或存在呼吸道解剖结构异常，

5、使得呼吸道病毒感染后继发毛霉病的风险显著增加，需要特别警惕，并采取相应预防措施。表1呼吸道病毒感染继发毛霉病的高风险人群接受机械通气的重症呼吸道病毒感染患者严重呼吸道病毒感染患者可能发展为急性呼吸窘迫综合征，需要接受机械通气。此外，机械通气设备的不洁或不定期更换也可能成为真菌污染的源头免疫受限患者：A.血糖控制不佳的糖尿病患者B.血液系统疾病患者C.造血干细胞移植者D.实体器官移植者E.其他接受免疫抑制治疗者（包括免疫系统疾病患者）E未获控制的HlV感染者/获得性免疫缺陷综合征患者糖尿病患者常伴随高血糖状态，导致免疫功能受损，包括中性粒细胞功能下降和抗微生物能力减弱，高血糖环境（尤其糖尿病酮症

6、有利于毛霉生长，糖尿病相关的血管病变和免疫细胞功能障碍也为毛霉病提供了有利条件白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤以及其他造血系统疾病患者免疫系统严重抑制，白细胞功能损伤，治疗相关化疗药物、免疫抑制药物以及骨髓抑制作用都能显著削弱宿主免疫系统，损害中性粒细胞和其他免疫细胞的功能，患者常需长期使用免疫抑制药物和铁螯合剂（如去铁胺等），增加毛霉病风险在干细胞移植前，患者通常需要接受预处理方案，包括大剂量的化疗和/或放疗，导致骨髓严重抑制，白细胞尤其是中性粒细胞数量急剧下降：干细胞移植后，患者免疫系统需要较长时间才能重建；且为了控制移植物抗宿主病，患者往往需要使用大剂量的免疫抑制剂实体器官移植后，患者

7、需要长期服用免疫抑制剂来防止器官排异反应；实体器官移植手术是一个复杂且创伤较大的过程，术后通常需要留置各种导管，如导尿管、中心静脉导管等，均可能为毛霉病提供机会除了血液系统疾病患者、干细胞移植和器官移植患者外，其他接受免疫抑制治疗的患者也具有较高的毛霉病风险。这些患者通常因自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等）接受免疫抑制治疗（如类固醇、免疫调节药物等）。类固醇（如地塞米松）通过抑制炎症反应，减少免疫系统对病毒的攻击，但同时抑制宿主的抗真菌免疫反应，降低T细胞增殖和功能，削弱巨细胞的抗菌能力，增加毛霉病风险。免疫调节药物（如抗白细胞介素-6单克隆抗体托珠单抗、环抱素、甲氨蝶吟、硫理

8、喋吟等）通过抑制免疫系统特别是对T细胞和巨噬细胞的作用，削弱宿主的抗真菌免疫能力当CD4+T淋巴细胞计数低于200l,感染毛霉的风险将显著增加。根霉和横梗霉是感染HIV人群的主要毛霉病类型慢性肾脏病45期患者慢性肾脏病患者常伴有免疫功能受损（如尿毒症毒素抑制中性粒细胞功能）、代谢紊乱（如酸中毒）以及频繁的侵入性医疗操作（如透析导管置入），这些因素共同增加了毛霉感染风险肺囊性纤维化患者由于黏液阻塞，气道的清除机制受损，便于真菌定植；支气管扩张患者结构性肺病（如支气管肺部存在的黏液栓和扭曲的气道结构，为真菌提供了良好的生存环境：空洞性肺病患者肺扩张）患者空洞内的氧气含量、温度和湿度等条件相对稳定，

9、且空洞周围的组织血供可能相对较差，机体的免疫细胞难以有效到达此外，某些因素也会在一定程度上增加呼吸道病毒感染继发毛霉病的风险，但这些因素单独存在往往还不足以使患者成为高风险人群；对于这些因素也需要尽可能减少或避免（表2）。表2呼吸道病毒感染继发毛霉病风险增加的其他因素实体恶性肿瘤患者（特别是接受放化疗者）实体恶性肿瘤患者尤其是接受化疗和放疗的患者，化疗药物通过干扰细胞代谢发挥抗癌作用，但同时也抑制了免疫细胞的功能。放疗过程中，射线照射不仅破坏肿瘤组织，也损害周围的正常免疫环境。恶性肿瘤患者营养状况较差，免疫细胞活性下降，进一步增加毛霉病的易感性生活在潮湿且存在真菌暴露环境毛霉广泛存在于土壤、有

10、机物和尘埃中，生活在潮湿环境、土壤和有机废物附近的患者更易接触毛霉抱子，家庭和社区环境中的霉菌污染，医院中的空气过滤系统运行不良，手术室和重症监护病房环境中的真菌污染、医疗设备和环境的霉菌污染等，都增加了患者暴露于毛霉抱子的机会长期使用中心供氧长期使用中心供氧的患者，如果氧气管道未能定期清洁和消毒，可能导致管道内微生物积聚（包括真菌胞子），增加患者暴露于毛霉的风险长期或广泛使用广谱抗菌药物以及接受侵入性医疗操作长期或广泛使用抗菌药物会破坏宿主的正常菌群，降低对毛霉等真菌的竞争抑制，增加感染风险；手术、导管置入等侵入性医疗操作增加了毛霉通过皮肤或其他途径进入体内的机会，特别是在免疫功能受损的患者

11、中推荐的预防策略以下推荐意见均针对呼吸道病毒感染后继发毛霉病的高风险人群（表D在医疗机构内所需要采取的措施。1 .教育培训共识1：推荐对高风险人群开展形式多样的健康教育，内容包括呼吸道病毒和毛霉病的传播与危害、预防呼吸道病毒感染和毛霉病的措施及注意事项。共识2：推荐对医务人员开展毛霉病知识的教育培训，提高对高风险人群毛霉病的识别和处置能力。既往针对教育培训预防感染的研究多集中于流感，结果表明健康教育可有效提高公众对流感的认知，促进疫苗接种，并降低发病率。一项系统评价纳入21项研究，显示教育干预（如培训会、提醒）可提升流感疫苗接种率并减少流感发生。另一项Meta分析（21523例受试者）表明，信

12、息和信件教育干预可提高疫苗接种率，尤其当疫苗易获取时效果更显著。止匕外，综合健康教育策略（如健康宣教、集中提醒、现场接种）比传统通知方式更有效，但证据级别相对较低。止匕外，全科医生的健康宣教也能提升流感、新冠及肺炎链球菌疫苗的接种率。另有研究表明，对医务人员的培训I、教育及提醒可显著提高患者流感疫苗接种率。2 .个人防护（疫苗接种和呼吸道保护）共识3：在无禁忌证的前提下，推荐高风险人群接种流感疫苗和新冠疫苗以降低感染风险，减轻疾病严重程度。疫苗接种可有效预防流感和新冠病毒感染，不同疫苗的保护效力有所不同。一项纳入220项随机对照试验的Meta分析显示，所有流感疫苗均可降低各年龄段人群的感染率。

13、高剂量、含佐剂和重组流感疫苗比标准剂量疫苗更能预防老年人流感住院，但三者间无明显差异。针对HlNI和乙型流感的疫苗可有效减少各年龄段流感及其并发症，而H3N2疫苗对5岁以下婴幼儿保护较强，但对老年人作用较弱。三价和四价流感疫苗亦可预防老年人流感。止匕外，全球批准的所有类型的新冠疫苗均具250%的有效性。研究表明，流感疫苗可能通过干扰素介导的广谱抗病毒效应，降低普通人群的新冠感染风险。共识4：推荐高风险人群在公共场合戴口罩进行呼吸道保护。戴口罩可有效预防呼吸道病毒感染。研究表明,N95或同等效力口罩（如P2）对冠状病毒的防护效果最佳,但其在预防流感方面与医用外科口罩无显著差异,故不建议普通人群常

14、规使用N95口罩。综合考虑舒适性与可及性,建议高风险人群在公共场所优先选用医用外科口罩;如可耐受且具备条件,也可选择N95或同等级别的口罩。3 .早期诊断和治疗共识5：推荐对高风险人群在怀疑有呼吸道感染时尽早进行病原学检查，优先考虑流感病毒和新冠病毒，以实现早诊断、早治疗。有纳入21项研究的系统评价显示，快速分子诊断方法相较于传统检测（非快速分子诊断和抗原检测）可缩短检测时间，减少未感染患者的暴露、住院率、住院时间及不必要的抗病毒和抗菌治疗。在急诊疑似急性呼吸道感染患者中，快速病毒检测有助于优化抗流感病毒治疗方案,并减少胸部影像学和血液检测需求（中等证据级别）。止匕外，多重聚合酶链式反应快速检

15、测可缩短检测时间约24.22小时，减少住院时间0.82天，同时改善流感患者的抗病毒治疗和感染控制管理。共识6:推荐对高风险人群在诊断呼吸道病毒感染后,如果有针对该病毒的有效治疗措施,则尽早抗病毒治疗;推荐对高风险人群在本地流感流行季节出现流感样症状时,在获得病原学检测结果前进行抢先抗流感病毒治疗。有效的抗病毒治疗能够缩短流感的住院时间。2024年发表了一篇共纳入8项研究1424例重症流感患者的抗病毒药物疗效的系统评价，结果显示使用奥司他韦和帕拉米韦治疗可缩短严重季节性流感的住院时间（低证据级别），但未缩短减轻症状的时间（低证据级别）。一项系统评价评估了非住院新冠患者抗病毒治疗的有效性和安全性，

16、研究表明，抗病毒药物能显著降低新冠相关的住院或死亡风险（比值比=023）,且抗病毒药物的使用与不良事件风险增加无关。一项随机开放性对照研究纳入了15个欧洲国家3259例流感样疾病患者，在流感高发季节，流感病毒病原学结果出来前给予奥司他韦治疗能缩短其康复时间，其中老年、病情较重、有合并症和既往病程长的患者可提前23天康复。共识7：推荐三级医院开展毛霉的病原学检测：推荐二级医院开展毛霉病原学检测或建立该检测的送检渠道，以确保高风险人群能够及时获得准确的病原学诊断。毛霉检测对于建立病原学诊断至关重要。毛霉的检测方法包括真菌直接镜检、真菌培养鉴定、组织病理学检查和分子生物学检测（如聚合酶链式反应、宏基

17、因组测序、靶向基因组测序）等。考虑到检测需要相应人力、设备等资源以及医院所面临的患者疾病谱,推荐三级医院具备毛霉检测能力，二级医院依据实际情况建立毛霉检测能力或有通常的渠道外送标本进行相应检测。4 .感染防控（环境控制、标准预防和暴发调查）共识8：高风险人群住院期间，病房中避免摆放含土壤的物品，如鲜花、绿植等，以减少毛霉抱子的暴露。考虑到土壤中可能存在毛霉，并借鉴之前对曲霉的防控证据和经验，做出以上推荐意见。共识9：收治高风险人群的病房/病室应远离新建/改扩建场地，避免扬尘所致毛霉抱子暴露机会增加；若无法避免新建/改扩建工地干扰，则应调整高风险人群的安置，使其所在病房/病室避免直接面朝并尽可能

18、远离工地，以尽量减少暴露；施工区域应采取打围、洒水等措施，避免毛霉抱子外溢传播。鉴于针对毛霉的相关研究少，以上推荐意见主要是基于对曲霉的防控证据和经验o有研究通过问卷调查了234例免疫抑制人群院前真菌暴露与侵袭性真菌病发生的关系，问卷内容包括工作和生活场所、建筑施工和重建工作、清洁频率、盆栽植物等，结果表明多种真菌暴露与血液系统肿瘤患者发生社区获得性侵袭性真菌病相关。医疗机构内部或邻近区域进行建筑施工，都可能导致医疗机构内空气中真菌抱子的污染，从而引起真菌感染发病率的增加，甚至引起医院感染暴发,特别是进气口附近区域有建筑施工时。因此，医疗机构内部施工时，应进行风险评估，考虑施工对邻近区域（如同

19、楼层、上下楼层）的影响，并在施工区域与非施工区域之间建立密闭式物理屏障，如地板到天花板的干墙或塑料屏障；在施工时浇水，减少粉尘；设计人员动线，避免医务人员、患者进入施工区域;邻近区域有建筑施工时，封闭靠施工侧的窗户。共识10：推荐床上用品按照织物管理要求床旁收集，收集、铺设或更换时应轻拿平放平摊，避免抖动；床上用品清洗前后均需置于专用包装收集袋或者容器内密闭转运o医疗机构相关毛霉病的暴发可能有多种途径,整个医疗机构环境中的物品都有可能被毛霉污染,作为传播的媒介污染物品及周围环境，比如床单、空调通风口、空气、医疗设备表面、使用过的旧口罩等。因此,医疗机构浆洗房在标准洗涤、干燥和熨烫过程中应使用搅

20、拌、漂白剂或其他消毒剂和加热来杀死亚麻制品中的微生物，同时亚麻等布类制品（如床单）的清洗、包装、运输和储存应尽量减少与医疗机构环境污染物接触。对于毛霉病高风险人群,可考虑使用无菌处理后的床单。医疗机构可定期检测可能被毛霉污染的区域,从而减少和控制毛霉病的院内暴发。居住环境中随处均可存在毛霉，如房间空气中、空气冷却器、卫生间墙壁、地面、放置冰箱的墙壁、室外环境等。有研究表明室内的毛霉泡子比室外少，但密闭的空间可能使患者暴露于更高浓度的抱子。此外，阳光照射少、空气的湿度低会增加抱子的数量。因此，使用空气净化器、供暖、通风和空调等空气净化过滤器可以最大限度减少抱子数量，减少毛霉的暴露。室内加湿器的使

21、用和增加日照时间也可以减少泡子的传播。共识IL推荐对毛霉病患者采取标准预防措施。出现医院感染暴发时，推荐从非无菌物品、各种侵入性操作、环境等方面进行调查和控制。由于毛霉不引起人与人之间的传播，因此对于单个感染患者采取标准预防的措施即可。现有研究显示，非无菌物品（如布类、绷带、益生菌粉剂等）、各种侵入性操作（如各种导管安置、牙科手术、胰岛素泵等）、环境（空气、粉尘、水、土壤等）均可能引起医院毛霉感染暴发。因此，当医疗机构发现侵袭性真菌感染高于本机构的基线水平时，或患者入院1周后发生毛霉病，则可考虑启动调查和环境采样评估。尚不能达成共识的预防策略由于相应研究较少，部分重要问题尚未达成共识。以下相关

22、论点主要基于临床实践经验和专家讨论，虽缺乏严格的循证医学证据支撑,但也为未来研究提供了方向。1 .抗真菌药物预防由于目前资料有限，对于呼吸道病毒感染后继发毛霉病的高风险人群是否需要预防性使用抗真菌药物尚不能达成共识。建议提高毛霉病的非药物预防意识，加强对高风险人群的监测，对疑似毛霉病者及早进行病原学检测和影像学检查，以实现早发现、早治疗。对于血液系统肿瘤患者预防性使用抗真菌药物较为特殊，可参考血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则（第六次修订版），但需要考虑毛霉病的可能。新冠病毒感染合并毛霉病患病率（7/1000）比毛霉病最高记录（0.14/1000）高50倍。有Meta分析纳入

23、958例主要来自低中收入国家的新冠病毒感染合并毛霉病患者，结果显示整体死亡率为38.9%。一项多中心回顾性观察性研究纳入了64例重症监护病房住院的新冠病毒感染的实体器官移植受者，19例接受了雾化两性霉素B预防真菌感染，结果显示未接受预防者中共10例发生了肺部真菌感染（9例曲霉和1例毛霉，占比22.7%）,接受预防者中仅有1例发生了感染（占比5.3%）,但两组生存率无差异；雾化两性霉素B可能会降低高风险人群肺部真菌病的发病率。一项Meta分析共纳入5项随机对照试验1617例患者，评估了泊沙康哇预防免疫功能低下患者侵袭性真菌病的有效性和安全性，结果表明与其他抗真菌药物相比，泊沙康嘎预防与侵袭性真菌

24、病风险显著降低有关（相对危险度=043）。但目前关于高风险人群呼吸道病毒感染后是否需要预防性抗毛霉治疗、启动抗真菌的时机、如何选择抗真菌药物的种类、剂量及疗程等尚无相关研究。2 .免疫调节对于高风险人群是否使用免疫调节剂、如何选择免疫调节剂以降低毛霉病风险尚缺乏依据，有待进一步探索。3 .中心供氧对于高风险人群如需呼吸支持，除使用呼吸机（含过滤器）的人群外，其他人群使用的供气系统是否应当使用滤过装置以减少毛霉抱子的暴露尚无研究，需进一步探索。4 .高风险人群识别建议开发和应用高风险人群风险评估预测模型，以早期识别高风险患者。未来研究方向呼吸道病毒感染继发毛霉病患者病情危重，病死率高，未来可针对

25、以下方向开展相关研究。1 .疫苗研发目前已经有一些真菌病疫苗（如PEV7和NDV-3A预防念珠菌病）进入临床试验阶段，末来可研发更多有效的疫苗，通过对高危人群预防接种降低发病率。随着新冠病毒及流感病毒变异株的不断更新迭代,相应病毒疫苗也需持续研发以增强其保护效力。2 .新型诊断技术研发目前呼吸道病毒发病率高，流感病毒、新冠病毒及其他呼吸道病毒检测可考虑整合快检。毛霉病检测方法有限，缺乏血清学检测方法,可进一步开发快速血清学检测方法，以早期快速识别毛霉病，还可开发呼吸道病毒-真菌联合检测试剂盒，缩短诊断时间。3 .预警模型构建可利用人工智能机器学习分析影像学、微生物组和宿主基因表达数据等构建早期

26、预警模型。4 .抗毛霉药物预防可通过更多的数据积累，进一步明确高危人群抗毛霉药物预防的指征、时机、药物选择等。5 .监测体系与医院感染防控措施研发可建立全球毛霉病登记数据库，以促进多地区流行病学比较和防控策略优化；可建立医院环境毛霉泡子监测体系，制定动态防控策略。6 .免疫预防策略研发鉴于毛霉病的高危人群及免疫防御在毛霉病发病中的重要作用，可考虑进一步研究基于细胞因子的疗法（粒细胞集落刺激因子、丫干扰素）、基于细胞的疗法（过继T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法、单克隆抗体）、益生菌等免疫调节疗法，用于高危人群的预防治疗。7 .新型预防策略研发通过深入研究毛霉与呼吸道病毒、宿主细胞的相互作用，探

27、索合并感染的作用机制，助力开发新型预防策略。本共识尚存在的局限性1 .专家来源本共识专家组主要来自12家医疗机构，人数较少，且尚未涵盖所有相关学科，未来共识更新时将进一步扩大专家团队。2 .文献质量目前纳入的研究主要为回顾性和观察性研究，高质量的前瞻性研究及随机对照试验较少。3 .证据筛选本共识严格筛选了文献来源，并结合专家讨论形成推荐意见，但部分建议仍受限于当前研究的不足。4 .实践验证部分推荐意见的临床应用效果仍需通过临床实践进一步验证，未来还需开展多中心研究及真实世界研究。结语在可预见的将来，我国呼吸道病毒感染仍将持续存在，并展现出病原体交替及叠加等流行态势，其合并毛霉病的发病率预计也仍将持续增加，毛霉病仍将持续威胁患者的健康及生命安全，造成极大的医疗资源消耗。需要持续开展相关研究进一步明确呼吸道病毒继发毛霉病的致病机制，开发早期快速诊断方法，研发有效疫苗进行接种，完善毛霉的抗真菌药物预防及新型预防策略等，从而有效降低该疾病的负担,降低患者病死率。本共识基于现有证据提出防控建议，但由于部分研究资料较少，仍需在未来临床实践中不断总结更新。