异基因造血干细胞移植治疗脑型肾上腺脑白质营养不良中国专家共识（2023）.docx

1、异基因造血干细胞移植治疗脑型肾上腺脑白质营养不良中国专家共识(2023)摘要肾上腺脑白质营养不良(ALD)是一种罕见X连锁隐性遗传病，其中脑型ALD(cALD)是最严重的类型，常于儿童期隐匿起病，极易误诊且进展迅速。异基因造血干细胞移植是治疗cALD的有效方法。中华医学会儿科学分会血液学组、神经学组、内分泌遗传代谢学组、放射学分会联合中华儿科编辑委员会组织制定本共识，旨在对cALD患者的诊断、治疗及多学科随访提供指导意见。肾上腺脑白质营养不良Cadrenoleukodystrophy,ALD)是一种X连锁隐性遗传病，发病率为1/(1000020000)1,ABCDl基因是唯一的致病基因，其功能

2、缺失性突变导致过氧化物酶体膜转运蛋白功能缺陷，使极长链脂肪酸(VeryIongehainfattyaCids,VLCFA)在组织和体液中蓄积，从而引发进行性中枢神经系统脱髓鞘病变、肾上腺皮质功能不全和脊髓神经病等一系列临床症状。脑型ALD(cerebralALD,cALD)是ALD中最严重的类型，常于儿童期隐匿起病，并通常在发病510年内死亡，需要通过头颅磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)确诊。异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcelltransplantation,allo-HSCT)是治疗cALD的有效方法。神经

3、功能评分(neurologicfunctionscore,NFS)与Loes评分是评价cALDalloHSCT适应证与疗效的有效方法2,3,Loes评分0.509.50分和(或)NFS为。分的cALD患者更适合接受alIo-HSCTo鉴于cALD疾病进展迅速，早期识别、诊断及治疗尤为重要，需要神经内科、内分泌科、移植科及康复科医生的共同长期随访及治疗。然而目前我国对于cALD的诊疗尚缺乏共识与规范，因此中华医学会儿科学分会血液学组、神经学组、内分泌遗传代谢学组及中华医学会放射学分会、中华儿科编辑委员会组织专家，结合国际最新的研究资料及我国实际情况制定此专家共识,旨在为cALD患者的诊疗提供指导

4、一、CALD的诊断与评估根据临床特征，ALD可以分为脑型（男性儿童、青少年、成人脑型）与非脑型如肾上腺脊髓神经病Cadrenomyeloneuropathy,AMN）型、AddiSon型及女性ALD型。非脑型ALD患者通常成年后发病，以肾上腺皮质功能不全、周围神经病及脊髓病变为主要临床表现。但近一半的男性ALD患者为cALD,其中约80%于儿童期起病ocALD起病隐匿但进展迅速,早期识别至关重要。对于具有多动、行为异常、语言困难等认知行为障碍且伴有头颅MRI典型改变的男性患者需高度怀疑CALD。脑白质影像异常比神经系统临床症状出现更早，随着疾病进展，常出现学习困难、注意力缺陷等行为问题，并在

5、随后的6个月至2年内出现认知能力下降、共济失调、皮质盲、耳聋及癫痫发作等，常在确诊510年内死亡。cALD的诊断需综合临床表现、家族史、影像特征、VLCFA水平及基因突变分析。虽然大多数ALD患者会出现VLCFA水平升高,但VLCFA水平可受样本质量及饮食结构（如生酮饮食或富含芥酸）的影响呈假阳性或假阴性,故高度怀疑ALD时，需进行ABCDl基因突变分析，存在该基因的致病性变异即可确诊ALDo对于具有家族先证者的患者，可通过VLCFA水平和ABCDl基因筛查得以早期确诊。但ABCDl基因突变类型、VLCFA水平高低及家族史均不能预测cALD的发生、发展和进程4o目前美国、荷兰等国家已使用C26

6、O溶血磷脂酰胆碱串联质谱方法对新生儿进行ALD疾病筛查，阳性者进一步行VLCFA水平及ABCDl基因突变分析以确诊，并转诊至神经内科和内分泌科随访，使cALD患者可获得更早期的治疗和更好的预后1M2o头颅MRI是识别早期cALD的唯一方法。对确诊ALD的患儿，推荐312岁每6个月1次，3岁前及12岁后每年1次进行头颅MRI检查。对于成人患者，可据临床症状决定评估时机及频率。首次头颅MRl评估未发现明显异常的ALD患儿，应在3飞个月内复查，力求尽早识别CALD，一旦出现典型影像学脑白质改变即可诊断cALDocALD的严重程度主要依靠影像学评估与神经功能评估，分别使用Loes评分与NFS进行评价

7、E23oLoes评分是基于CALD颅内受累部位、脑萎缩程度而制定的034.OO分的MRI严重程度评分系统，主要评估的受累部位包括幕上白质、肌脏体、视觉通路、听觉通路、额桥皮质脊髓投射纤维；幕上白质分为顶枕区、前颍区、额区；前颗、后颍以中脑前缘为界，后颗区被认为包括在顶枕区内；脑室周围和皮层下白质区被定义为与皮层灰质厚度大致相等的白质，二者间的白质为中央白质；若累及双侧，评Loo分，若累及单侧或对某一特定部位是否累及有疑问，评0.50分；若后续复查中某一部位信号改善，评0.50分；若其后连续2次复查中某一部位信号改善，评0.25分。各部位具体评分如下：顶枕部、额部及前颗部的室旁、中央和皮质下,共

8、9个部位，每部位最高1.00分；月并月氐体的膝部、压部和体部，共3个部位，每部位最高1.00分；视觉通路的视放射、外侧膝状体和Meyer襟，共3个部位，每部位最高1.00分；听觉通路的内侧膝状体、下丘侧支、外侧丘系和脑桥斜方体，共4个部位，每部位最高LOO分；额桥-皮质脊髓投射纤维的内囊、脑干，共2个部位，每部位最高LOO分；其他部位如基底节、小脑和丘脑部，共3个部位，每部位最高1.00分；评估顶枕区、前颍区、额叶、肌脏体膝部、月并月氐体压部、小脑和脑干部位是否出现局限性脑萎缩，共7个部位，每部位最高LOO分；评估广泛性脑萎缩程度，若双额角直径/颅骨内板距离为40%50%评1.00分，50%则

9、评2.00分，若三脑室宽度为510Hlm评1.00分，10mm则评2.00分；总最高分34.00分。典型cALD头颅MRl常见改变部位及表现见图LNFS则是对临床症状进行评分，出现听力丧失1分，失语症1分，无法交流3分，视野受损或缺失1分，皮质盲2分，吞咽困难2分，需鼻饲管喂养2分，奔跑困难或反射亢进1分，因肌肉痉挛或痉挛步态导致行走困难但无需辅助1分,需他人辅助的痉挛步态2分，需要轮椅者2分，不能自主运动3分,粪或尿失禁1分，粪尿完全失禁2分，非热性惊厥1分，满分为25分。评分越高，中枢神经系统损伤越严重。图1聃黑H上腺柄白质,力养不良世头陵峨共撷成像的典垠辆门砥病支A：头版蹒共振成像T2加

10、权像两侧顶叶白质异常岛信号（茁头）：B：头澳俄共振成T2加权像两侧下丘侧支呈弃带岛信号（箭头）;C：头使磁共版成像T2加权作两网外刷硅状体R舁常府信号（商头）；n：头陨猴艮振成像T2加权像两侧新叫t,砒景异常岛仿号（Si+）：E：头做破几瓶成像Tl加权液体我战反转恢复序列两MJ内囊后肢酬异常高信号（液头）;F：头他假共振成像TI加权增强序列肿政体东部出现降点低俏号I箭头）二、allo-HSCT的利弊及预后alIo-HSCT是治疗cALD的主要方法，目前尚不完全清楚其作用机制，可能与供体来源单核巨噬细胞恢复或减轻cALD中枢神经系统炎症损伤相关E1516oalIo-HSCT仅能改善早期cALD患

11、者预后，且病情通常在allo-HSCT2年后才得以稳定，故强烈推荐一旦头颅MRl提示异常就立即启动allo-HSCToallo-HSCT并不能纠正ALD患者的肾上腺皮质功能不全和脊髓神经症状，故非cALD患者不建议进行allo-HSCT治疗。同一家族相同基因突变类型的同胞亦可能出现不同疾病进程，故具有家族史的ALD患者在未发展为cALD之前亦不建议进行allo-HSCT治疗oalIo-HSCT后cALD患者的长期总生存率为56%90%E18）19。原发病进展是allo-HSCT后最常见的死亡原因皿加。alIo-HSCT获益与Loes评分、NFS及白质病变部位等因素有关。allo-HSCT前Lo

12、es评分NlO.OO分或NFS1分的患者，allo-HSCT后脑功能无法得到明显改善，甚至可能继续恶化，使移植相关死亡风险显著升高，长期生存率不足60%E21o而allo-HSCT前Loes评分10.00分且NFS1分的患者，allo-HSCT后5年生存率可达89%22o疾病的快速进展与中枢受累部位密切相关，后部白质（顶枕叶或肌月氐体压部）、额叶（额叶或脱月氐体膝部）或联合顶枕叶和额叶白质受累常进展迅速，分别常见于学龄期、青少年期及学龄前期。原发性小脑白质受累多见于青少年,常进展较慢。孤立的投射纤维受累在成年患者中最常见，与较慢且良性的病程有关却o故Loes评分10.001300分的青少年及成

13、人患者获益比儿童患者更大24,allo-HSCT前医生应就患儿疾病严重程度与家属进行充分沟通，并阐明利弊（表1）。表1（-J）患者异基因造血干细胞移植利弊评估4类型XFS分iLOeS评分（分）运动及语官口腔运动功能及喂养方式癫痫认知功.利弊00.50-9.50正常正常无注意力、学习或行为轻度异常利弊相当1-210.-l3.(X)轻微运动缺陷正常无注意力或行为中度异常、学习障碍弊利3314.00肌肉痉挛.需辅助行走或轮椅失语.吞咽困难.鼻饲喂养有听力障碍、神经认知减退注:（ALD为脑型肾上腺陋白质营养不良;NFS为神经功能评分;,排除与肾上腺皮质功能不全所致电解质紊乱或单纯性热性惊厥相关的孤立性

14、减痫发作三、cALD行allo-HSCT的适应证与禁忌证结合国内外临床研究数据及经验，本共识建议allo-HSCT的适应证为Loes评分0.50-9.50分和或NFS0分的cALD；allo-HSCT的禁忌证为出现主要神经功能障碍症状，如：气道保护功能丧失、慢性误吸、难以控制的癫痫发作、活动性或难以控制的机遇性感染、严重脊柱侧凸、需要吸氧或辅助通气及昏迷的cALD,此时alIo-HSCT将加速患者炎症性脱髓鞘及神经功能衰退，增加移植相关病死率，缩短患者生存时间；而Loes评分10.0013.00分和(或)NFS为2分的cALD是HSCT相对适应证。四、allo-HSCT供体及移植物选择由于CA

15、LD进展迅速、移植窗口期短，需尽快选定供者。同胞全相合非携带者是首选供体。一旦确诊CALD,即应对家族其他成员进行ABCDl基因及人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)配型等检测，以尽快明确其携带及患病情况以，携带者不推荐作为供体9,25,26脐带血有快速易得、配型要求低和重度移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)发生率低等优势，可作为无同胞全相合供体或快速进展性cALD患者的优先选择。建议对脐带血细胞进行ABCDl基因检测，以避免应用携带者或患者的脐带血。对于病情非急速进展的cALD患者，非血缘全相合或HLA9/10相合供体也是

16、理想的供体来源。我国单倍体allo-HSCT经验丰富，非携带者亲缘单倍体供体具有快速易得、干细胞数量充足的优势，常作为供体选择。选择配型不全相合供体时，应避免选用抗供者特异性HLA抗体阳性的供体。五、allo-HSCT预处理方案研究提示，减低强度预处理会导致较高的移植失败率或移植后长期混合嵌合，90%以下的嵌合状态会影响CALD的alloTSCT疗效，故通常选择清髓性预处理。由于全身放疗会加重神经系统的损伤，故应尽量避免。常见清髓性预处理方案是白消安联合环磷酰胺，或可用氟达拉滨替代环磷酰胺以减轻不良反应o预处理期间应注意白消安的药代动力学监测、癫痫预防和美司钠预防出血性膀胱炎。allo-HSC

17、T过程中可能会出现肾上腺皮质功能不全，需使用应激剂量的肾上腺皮质激素。allo-HSCT前有癫痫病史的患者需继续接受抗癫痫治疗o六、GVHD的防治环抱素是目前基础的GVHD预防药物,一般维持谷浓度水平为150ug/L左右，脐带血作为移植物建议联合吗替麦考酚酯，无关供体移植物建议联合短程小剂量甲氨蝶吟（移植后第1、3、6、11天），单倍体供体移植物在环抱素与甲氨蝶吟基础上联合吗替麦考酚酯。GVHD对cALD无益，为减少GVHD风险，推荐使用抗胸腺细胞球蛋白（anti-thymocyteglobulin,ATG）对无关供体及单倍体供体allo-HSCT进行GVHD预防，亦可尝试采用后置环磷酰胺方案

18、II级及以上GVHD可采用甲泼尼龙（2mgkg）或其他二线抗GVHD药物。甲泼尼龙或泼尼松是常用GVHD治疗药物，但是由于前两者对内分泌系统的不良反应及对儿童生长发育的影响高于氢化可的松，不建议长期用于替代治疗刈。七、allo-HSCT后的管理（一）随访计划allo-HSCT早期（12个月内）感染及GVHD等并发症发生率高,使用抗排异药物较多，主要由移植医生随访。应常规在移植后1、3、6、12个月评估植入状态、GVHD情况、感染风险及重要脏器功能。allo-HSCT1年后建议多学科共同管理。基于cALD疾病特点，需尽早发现疾病相关进展、减少移植相关并发症并客观评估allo-HSCT疗效。远期

19、评估内容及频率如下L（1）神经认知功能：每年1次，随访至移植后510年；（2）周围神经功能：每年1次，随访终身；（3）肾上腺皮质功能：每半年1次，随访终身（生长发育停滞后可适当延长至每年1次）；（4）甲状腺功能：每年1次，随访至移植后5年；（5）性激素及生长发育：每年1次，随访至成年；（6）头颅MRI：每年1次，随访至移植后510年（若出现新发神经系统症状或进展，建议及时评估）。（二）原发病评估及管理1 .神经认知功能评估：allo-HSCT前需进行神经认知功能评估以确定患者基线水平，除常规病史询问、神经系统查体、头颅岷1、Loes评分和NFS外，还应使用初级或韦氏儿童智力量表、语言学习测试量

20、表、儿童行为评估系统，对患者的理解、推理、记忆及反应速度和语言学习记忆等方面进行基线评估。allo-HSCT前NFS及Loes评分低的患者建议移植后1年开始评估认知功能,每年1次,至移植后5年；评分高的患者建议随访至移植后910年。部分CALD患者alIoTSCT后1个月头颅影像学评估即可发现头部原有脱髓鞘病变周围的强化征消失的，可能与脑内炎症的改善相关。allo-HSCT前NFSWl分的患者头颅影像学常可维持持续正常，NFS2分者的Loes评分于allo-HSCT后18个月左右方可逐步稳定。大部分无症状cALD患者在alIo-HSCT后2年后疾病趋于稳定，小部分患者在allo-HSCT2年内

21、仍可进展。allo-HSCT后头颅MRI变化与VLFCA水平呈正相关o关于疗效评估，有报道认为allo-HSCT2年后Loes评分增加6分或NFS增加4分即为有效31323334oallo-HSCT早期白消安等药物相关的中枢神经毒性反应、alloTSCT过程中高血压脑病、水电解质紊乱、可逆性后部脑病、血栓性微血管病，移植后淋巴增殖性疾病及各种脑炎等都可能引起惊厥发作、一过性或永久性意识障碍，需要注意与cALD疾病本身进展相鉴别。2 .脊髓及周围神经评估：几乎所有cALD患者最终都会出现脊髓神经病的表现，故建议每年对其进行1次脊髓及周围神经功能评估。评估内容包括：询问患者是否有下肢进行性僵硬、无

22、力、粪(尿)失禁、性功能障碍等症状，完善神经系统查体，通过日本骨科协会(JapaneseOrthopaedicAssociation,JOA)评分和进行性脊髓疾病严重程度评分系统(SeVerityscoresystemforprogressivemyelopathy,SSPROM)评估病情严重程度。如出现相应症状和体征,除了头颅MRl以外，需进一步完善脊髓全长MRI、运动或感觉周围神经传导、体感诱发电位检查，部分患者可见脊髓胸段萎缩、感觉传导速度减慢及体感诱发电位潜伏期延长35allo-HSCT通常不能改善脊髓神经病。3 .肾上腺皮质功能监测：几乎所有cALD患者均伴有肾上腺皮质功能不全，且不

23、能通过allo-HSCT改善，故患者需要肾上腺皮质激素终身替代治疗的。ACTH及皮质醇水平监测是诊断肾上腺皮质功能不全的最佳方法：上午8:00促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）水平正常上限2倍，同时皮质醇水平140nmol/L具有诊断意义，若皮质醇水平低，ACTH水平未见明显增高时，需完善ACTH激发试验明确是否存在肾上腺皮质功能不全38o氢化可的松为首选替代药物，推荐剂量为812mg（m2d）（分34次，最后一剂为睡前46h）35o当处于大手术（如allo-HSCT）或败血症等并发症时需增加替代剂量，推荐应激剂量为50mgm2,每6小时重复1次

24、或连续输注，术后第2天可减半，术后第3天可恢复维持剂量。肾上腺皮质功能未得到完全纠正时需进行电解质、血糖及血压监测，同时亦需对患者进行肾素活性等指标监测以警惕盐皮质激素缺乏。存在盐皮质激素缺乏时，需启动盐皮质激素替代治疗，多采用9-氟氢可的松，上午单剂口服0.050.20mg/dE39ocALD患者alIo-HSCT前需由内分泌医生进行全面评估、治疗并规律随访，自替代治疗开始，至少每3飞个月监测一次肾上腺皮质功能以调整皮质激素剂量，成年后可根据体重及临床症状适当延长监测间隔E40o（三）康复治疗患者的认知困难和运动障碍往往在alIo-HSCT过程中显著加重，并可在allo-HSCT后12年内

25、持续进展。康复治疗应当遵循早期、主动、个体化、全面、安全及循序渐进的原则，造血重建后即尽早进行康复治疗（含床旁）。康复计划的制定要基于对功能障碍的评估，常用的认知功能筛查量表包括：简易精神状态检查、蒙特利尔认知评估量表等。运动功能的评估包括肌张力、肌力、关节活动度、运动模式、平衡协调功能等。围移植期康复治疗主要是预防并发症，若CALD患者存在口咽部分泌物增多、胃食管反流、不明原因发热、反复支气管炎或肺炎、嗓音改变等情况，应评估吞咽功能，酌情予呼吸及吞咽功能训练。常用的呼吸及吞咽康复包括体位训练、气道廓清技术、咳嗽训练、舌肌被动训练、口面部震动刺激等。可采用良肢位摆放、关节肌肉被动牵伸来缓解痉挛

26、并预防血栓，主动或被动四肢活动来维持关节活动度。allo-HSCT后长期康复应包括认知功能训练、运动疗法（如神经肌肉促进技术、运动再学习）、日常生活活动能力训练、物理因子和针灸治疗，必要时可利用矫形器矫正肢体痉挛；部分患者需要加强心肺功能康复和膀胱功能训练等，以便改善功能状态。八、基因治疗鉴于allo-HSCT的治疗相关并发症亦将影响cALD患者的远期生存质量及预后，目前，已有研究对LOeS评分为0509.00分的CALD患者进行以慢病毒为载体转导的基因编辑自体CD34+细胞治疗，取得不亚于甚至优于allo-HSCT的疗效例,提示基因编辑治疗亦或是cALD治疗未来发展的方向。本共识基于国际最新研究资料及国内治疗经验制定，旨在为cALD患者的诊疗提供更有效的指导及帮助。cALD临床发生隐匿且极易误诊，有相应临床症状或家族史的男性患者应高度警惕，及时进行影像学及基因检测以确诊，实行新生儿筛查更有助于疾病早期发现。一旦确诊，应尽快全面评估并在排除alIo-HSCT禁忌证后尽早接受allo-HSCTo供者选择需主要考虑其可及性和遗传背景，预处理应当采用清髓性预处理以促进植入，alIo-HSCT过程需要积极预防GVHD的发生、注意治疗相关中枢神经并发症与原发病进展的鉴别。cALD患者alloTSCT前后依赖神经内科、内分泌科、移植科及影像科等多学科团队共同随访管理并尽早开始康复治疗。