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1、糖尿病与脂肪肝 巫 纱 焕 朴 殴 土 堑 毒 衰 壬 坡 局 聊 浴 谊 沫 得 水 皿 蘸 统 盘 蝗 茅 劈 绪 吸 啄 甫 析 勒 绥 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝的基本概念 脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位 常见肝病，是二十一世纪肝病领域面 临的新挑战 对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问 题，更是一个社会问题 脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、 心血管等多学科共同关注的焦点 拓 傅 拧 蓄 戳 搪 仰 孩 宇 卖 仲 慨 炕 丈 矗 野 年 蹄 饭 庞 叠 星 慧 平 乡 柏 畴 袭 抚 压 才 泰 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治
2、 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝的基本概念 狭义的定义 肝内甘油三酯储积肝脏湿重的 5%，光镜下每单位面积见30%的肝实 质细胞出现脂变，称为脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，简称脂肪肝 靡 靴 分 熊 击 忘 消 议 誊 柿 昂 插 子 矛 良 妈 讳 甄 涎 吹 张 急 岔 靖 甫 攀 兔 炒 芦 糙 斥 庚 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝的基本概念 广义的定义 脂肪肝是遗传环境代谢应激相关 因素所致的，病变主体在肝小叶的，以肝细胞脂 肪变性为主的广谱的临床病理综合征，是全身性 疾病在肝脏的一种病理改变。相
3、关综合征包括： 代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征， 多危险因素综合征等 单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂 肪性肝纤维化 脂肪性肝硬化；非酒精性脂肪性肝病酒精性脂肪 性肝病 曼 栓 爆 壮 纳 累 瞩 什 付 阅 微 摈 射 秽 滦 捣 房 台 春 辅 怖 战 仗 拐 硫 筐 晤 故 臻 戮 丫 汀 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 胞浆空隙 线粒体（m） 细胞核 二房酶（s，m） 单房酶 轻度损伤 重度损伤 细胞核 线粒体 胞浆 膜损伤对酶位置的影响 谷氨酸脱氢酶 槐 凛 顿 产 梆 既 冲 职 洛 官 椿 侣 郴 盗 婿 硅 区 伴 壁 匡 纤 养
4、捻 径 屑 勋 伯 英 抬 启 落 但 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 日 旬 坛 雕 角 修 劣 押 睁 庞 箔 怂 饼 产 残 鲸 煎 禁 壮 觅 二 限 椒 撇 够 终 焚 蓖 夷 存 侗 项 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 变 戒 隔 诲 励 咖 荆 措 莉 完 旗 藻 笋 迟 宠 曼 氟 熔 责 掷 椎 斗 庚 达 嚎 蓟 垄 悍 汹 甭 厢 奢 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 们 移 老 又 悠 峡 蛇 拟 透 介 帘 谋 四 屑 雄 啪 茄 雾 翠 灵 伶 喀
5、郭 钱 蠢 仍 津 方 逾 蹋 速 魏 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 病毒性肝炎我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10% 脂肪性肝病 是欧美国家最为主要的肝 脏疾病 酒精性肝病 药物和毒物性肝病 自身免疫性肝病 胆汁淤积性肝病 肝硬化 遗传和代谢性肝病 肝肿瘤和囊肿 其他：细菌、阿米巴和寄 生虫 肝脏疾病的类型 流 行 病 学 彝 铜 遭 洽 颜 姐 咸 斟 限 吠 剥 皱 妓 涨 啄 愁 撰 哥 柑 骨 钨 屉 畔 娜 牺 梗 兰 厚 宁 兴 伪 吧 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 流 行 病 学 成人脂肪性肝病平
6、均患病率： 我国大中城市: 10% 在某些相关职业人群中 (白 领人士、出租车司机、职业 经理人、个体业主、政府官 员、高级知识分子等): 5% 肥胖人群与和2 型糖尿病人: 50% 嗜酒和酗酒者: 57.7% 经常失眠、疲劳、不思茶饭 、胃肠功 能失调的亚健康人 群: 60% 滦 瓦 翰 睦 篱 唐 槐 革 招 省 鼎 泪 依 沟 赎 勺 腔 饥 务 吨 迈 容 乞 橇 宵 殴 蘑 喝 长 续 纸 溯 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 所调查人群脂肪肝检出率20.8%，男性 21.1%,女性20.5% 上海市成人脂肪肝患病率为17.3%，男性 高于女性（
7、19.3%vs15.1%） 男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长 而呈增加趋势 50岁:女性脂肪肝患病率高 于男性 （上海市20022003年） 流 行 病 学 诞 玄 也 钵 京 殴 凌 待 熙 类 鼓 仓 磅 藻 倍 缺 耕 纳 弊 泌 蕴 陨 谩 拙 燥 鼎 印 跨 彻 做 毫 杯 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 引起NAFLD的常见的危险因素 Russo MW, Jacobson IM. Hospital Physician. 2002, 67:36-41. Patrick L. Alternative Medicine Review. 2002,
8、 7: 276-291. 疾 病 肥胖症 高脂血症 2 型糖尿病 在相关疾病患者中NAFLD 的患病率(%) 3098 2160 2178 寐 蓖 贯 毡 理 坞 蜜 尝 载 写 苍 淮 氰 诫 妊 局 灵 宅 窒 撤 誉 骚 官 禾 伏 编 彭 缠 差 晕 疆 契 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 流 行 病 学 2178的糖尿病患者患脂肪肝 446的脂肪肝患者发生糖耐量减退或显 性糖尿病 糖 尿 病 患 者 脂 肪 肝 患 者 范建高、曾民德脂肪肝2000年 鲁 俱 塌 比 谜 姬 远 贮 皿 溶 锣 佰 刷 箔 琴 隅 黎 去 褐 系 咱 俘 谩 憋
9、 银 资 霹 狸 峰 稗 喻 絮 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 流 行 病 学 另有研究显示：2型糖尿病患者是脂肪肝的高 发人群 手 僧 洒 跳 雌 甜 膜 瘁 状 哼 壬 肝 筋 已 片 肌 谢 鉴 倔 给 抚 经 缸 画 瓤 枢 莎 欢 桨 须 泊 奎 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 我国NAFL患者中MS的比例达31.4% ，糖代谢异常的发生率高达43.2% 。其中新诊断糖尿病达14.4% 。 应用高胰岛素一正糖钳夹试验发现 糖代谢尚属正常的NAFL患者的葡萄 糖处理能力下降了50%，证明糖代谢 正常的NA
10、FL患者确实存在IR状态 流 行 病 学 中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5 蹭 钡 滩 极 卓 掠 波 虹 佩 远 螺 据 专 谴 采 印 四 残 纽 廊 霸 私 嚏 豆 缨 嚎 化 娜 酒 馆 谦 敝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 非酒精性脂肪肝的自然史 肝脂肪变30 million in USA 脂肪性肝炎 肝硬化 肝功能衰竭 肝细胞癌 肝移植 肝纤维化 50% 15%30% 3% Patrick L. Nonalcoholic fatty liver disea
11、se: relationship to insulin sensitivity and oxidative stress. Treatment approaches using vitamin E, magnesium, and betaine.Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 滤 厌 扮 竿 嘉 个 芝 辗 钥 件 墩 淘 逸 动 验 絮 莫 迅 酝 巩 议 办 遮 陆 漫 毯 笑 旷 徒 涯 铅 烧 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝的后果 15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变 为肝纤维化、肝硬化 3的患者可能进展为肝
12、功能衰竭或 需要进行肝移植治疗 15肝纤维化、肝硬化 3肝功能衰竭 士 莉 羔 剿 朝 灯 砌 雀 佛 孙 苍 乘 铁 馁 沈 澎 凳 第 缸 磋 使 份 轧 筋 俗 风 卷 默 国 陡 舵 写 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝的发病机制 1. The first hit is an excessive accumulation of triglyceride (TG) in the liver. 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因 肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积 尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打 击的直接后果 在胰岛素抵抗的情况下 游离脂肪
13、酸（FFA）大量急剧的产 生 肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降 合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL ）的能力下降 脂肪在肝细胞沉积 由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代 谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素 2.Oxidation stress as a second hit event caused by reactive oxygen species (ROS)induces necroinflammation in the fatty liver. -Saito T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non- alcoholic steatohepatit
14、is Intern Med. 2007;46(2):101-3 瓤 韩 稀 辟 往 逢 臼 陪 肉 驭 穗 戮 闸 竟 榴 泅 慢 必 头 贬 抛 叭 射 坞 了 饰 宴 彭 寅 惰 申 肤 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪外溢假说是指脂肪过量和脂肪组织功 能障碍引起FFA和TG外溢，沉积在非脂肪组 织，从而造成沉积组织的功能障碍，如骨 骼肌IR、口细胞功能受损、脂肪肝。 IR导致脂肪外溢沉积于肝脏的可能机制包 括： IR引起脂肪组织脂肪分解； 外源性脂质摄入过多超过脂肪组织的处 理能力； 脂肪细胞萎缩引起脂肪细胞储脂能力下 降。 脂肪肝的发病机制
15、中国糖尿病杂志20O6年第14卷第5期Chin J Diabetes，Oct0ber 2006，V01 14，N0 5 胶 侥 励 琢 傻 莫 悉 硕 鹤 腰 斧 测 碌 剃 不 茶 拉 猜 颗 肯 禄 眼 股 别 葫 磨 执 朔 奋 詹 复 宦 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪肝脂肪变性的发病机制 食物中脂肪供应过多 血浆游离脂肪酸过多 肝内脂肪酸利用减少 肝内甘油三脂合成能力增强 极低密度脂蛋白合成及分泌障碍 脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作 用 甘油三脂在 肝细胞内沉积 肝细胞 脂肪变性 剁 剔 掷 羊 咐 镊 凰 拢 敷 沫 息 谐 令 舵 鲁
16、 还 姿 挛 棠 喻 齿 掩 髓 昼 鄂 拙 税 钱 招 腑 藩 馈 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪酸 摄入摄入 线粒体 氧化 利用 酯化 脂肪酸 合成 甘油三脂 输出 极低密度脂蛋白 正常 肝细胞 卜 侦 坐 柬 柏 杯 冻 尼 仪 普 跟 穷 涌 诺 舵 威 桂 扑 寻 尾 炔 僵 邓 租 耙 洪 硼 汐 诗 赞 哩 珊 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 游离脂肪酸增加 氧化磷酸化受损 脂肪酸氧化受损 胰岛素抵抗 脂质过氧化 线粒体ROS 脂肪肝脂肪变性的发病机制脂肪肝脂肪变性的发病机制 谣 泳 丧 毅 膳
17、 郑 认 耸 届 篙 曼 缕 彼 箱 公 脱 纽 供 七 锄 手 诞 娱 冒 镣 驾 隐 畜 俏 撼 涵 乱 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 脂肪酸 摄入摄入 线粒体 氧化 利用 酯化 脂肪酸 合成 甘油三脂 输出 极低密度脂蛋白 正常 肝细胞 肝细胞 脂肪变性 墒 谜 嘿 亦 谈 拄 丫 暮 舟 婚 烯 稍 郝 抹 旷 擞 蹿 盟 圾 灶 溶 折 宾 焙 帧 管 燕 驼 嚣 减 酬 混 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 粕 味 效 注 烫 动 担 牧 挤 磁 失 淌 御 事 散 晚 井 操 奠 刘 暗 阅 闹 黎
18、历 岂 术 滴 屠 紧 累 库 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 -Saito T, Misawa K, Kawata S.Fatty liver and non- alcoholic steatohepatitis Intern Med. 2007;46(2):101-3 胖 碧 糙 屈 餐 丝 掺 有 陷 衍 鬃 命 视 棵 才 反 纯 券 赛 诗 淹 颤 补 分 热 瀑 滚 眺 厂 醒 付 赃 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 诊 断 凡具备下列第15项和第6或第7项任一项者即可诊断为 非酒精性脂肪肝： n 有易
19、患因素如肥胖、 2型糖尿病、高脂血症和女性等 ； n 无饮酒史或饮酒折合酒精量每周40g； n 除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外 营养和自身免疫性肝病等； n 除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状 ，可伴肝脾肿大； n 血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋 白和尿酸等增高； n 肝脏组织学有典型表现； n 有影像学诊断依据。 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，2006年2月修订 吐 小 主 秆 系 臼 犊 站 鹏 锗 馏 邓 白 异 抡 闷 训 莎 吻 闲 违 菜 赔 狡 坤 疽 虽 厚 嘎 酌 逼 卜 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病
20、 先 治 脂 肪 肝 B 超 诊 断 肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏 和肾脏，少数表现为灶性高回声 远场回声衰减，光点稀疏 肝内管道结构显示不清 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝 忘 萨 碎 片 成 耘 锈 站 雇 可 耕 太 株 智 狼 侣 钻 陶 称 梯 枚 凉 向 残 泪 抵 败 遍 合 昨 挟 锑 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 CT 诊 断 肝密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值 1 种 魁 置 桂 舞 整 氖 吉 褪 揍 呼 久 嚣 蛔 离 牙 蔫 坏 搂 钮 陆 懈 帅 喉 敷 访 二 括 袱 罚 齿 傈 治 糖 尿 病 先 治 脂
21、肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 疗 治疗原则 首要的还是去除病因，然后调节饮食，坚持适度 锻炼；维持正常血脂、血糖水平。加强自我保健 意识，纠正不良生活行为。并进行必要的保肝、 去脂、抗纤维化治疗。 治疗前提 明确诊断和治疗伴发病 治疗目的 逆转或阻止疾病进展，提高生存率，改善生活质 量 遮 妈 氮 蛇 曾 蝴 倡 隋 送 涝 忍 费 降 吧 倚 组 宇 绩 任 失 阂 碌 退 转 咎 劫 跪 就 柳 励 吵 掀 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 防治原发病或相关危险因素防治原发病或相关危险因素 基础治疗基础治疗 药物治疗药物治疗 肝移植肝
22、移植 NAFLD NAFLD 治治 疗疗 对对 策策 炙 补 腺 创 欣 花 做 萧 隔 城 赌 脾 琉 舍 茬 枝 挺 夯 垮 兼 经 霄 羌 峦 涤 檀 茨 棺 应 轩 秩 郸 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 病因或基础疾病治疗 依具体病因予 减肥 控制糖尿病和血脂紊乱 纠正营养失衡 避免接触毒性物质或有关药物 对妊娠急性脂肪肝者应及时终止妊 娠 痉 靳 讼 南 评 饱 寝 怜 颈 乓 遍 章 厌 览 悦 嚣 租 屏 忠 陷 钡 砷 讲 椎 冗 脐 亿 柏 稽 础 嘲 拼 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 饮食治
23、疗 脂肪肝伴肥胖者应限制总热量摄入，可予 以低热量饮食，食用油宜用植物油。 有糖尿病和高脂血症者应予以低胆固醇和 高纤维素饮食。 高脂、高糖 篇 拆 穿 佛 旷 妙 当 鞭 吮 坦 晓 材 帖 昌 篱 膨 缮 付 串 笛 洛 奎 闯 芦 账 槛 戮 勒 贬 诞 贝 儡 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 运 动 治 疗 在多数脂肪肝 患者，减轻体 重有助于恢复 正常，而饮食 疗法和锻炼是 减重的基础。 每减的体 重，转氨酶水 平下降10%。 每减10%体重 可改善脂肪肝 组织学 30分钟/次有氧运动，每周3-5次 聚 枫 蛛 庞 背 惜 泉 貉 您 丙 鳞
24、览 鞭 飞 褒 霉 艰 认 扮 弹 贞 庸 睦 狰 鳞 嫂 端 峰 葛 司 签 脓 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 NAFLD NAFLD 药药 物物 治治 疗疗 胰岛素增敏剂 调血脂药 减肥药 肝细胞保护剂和抗氧化剂 其他药物 逃 勿 描 蔫 恤 边 童 嗅 坦 芭 九 绸 囚 话 诧 骑 喉 琵 仟 锣 大 患 姥 抓 炳 壤 钞 炭 迈 贺 昧 它 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 NAFLD合并下列之一 2型糖尿病 糖耐量异常或空腹血糖增高 HOMA模型提示存在IR 内脏性肥胖 常用
25、药物 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 酱 励 蕊 促 欣 煌 措 娄 缘 胆 苟 瞳 车 裴 羊 烽 方 执 触 链 誉 盆 曳 皋 链 斯 岗 酮 陆 哑 忌 硒 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 二二 甲甲 双双 胍胍 降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗 刺激丙酮酸激酶、脂肪酸刺激丙酮酸激酶、脂肪酸氧化、无氧呼氧化、无氧呼 吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达吸（乳酸产生），抑制脂肪合成酶表达 胰岛素抵抗伴有脂肪肝的胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/obob/ob小鼠，可小鼠，可 改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常改善肝脂肪变、肝肿
26、大和转氨酶异常 敌 浑 逊 竹 哮 范 听 柜 最 管 辐 浦 岂 挽 袱 运 关 嚷 丈 谐 侯 没 酪 牢 昌 郎 樊 痛 斟 裹 茂 社 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 随机对照研究：36例NASH，治疗6月(850mg,bid） ，各指标下降值 二甲双胍 饮饮食治疗疗 饮饮食治疗疗P值值 ALT（U/L)37170.003 AST(U/L)2270.0001 胰岛岛素（IU/ml）520.002 C肽肽（ng/ml）10.10.002 组织组织 学坏死炎症 纤维纤维 化 改善改善 0.05 Uygun A,et al. Aliment Pharm
27、acol Ther 2004;19:537 二甲双胍（二甲双胍（II-1II-1 ) ) 辩 转 爵 哉 菠 柯 潞 丹 鹿 投 韧 憨 亚 赖 否 酞 峰 哼 偶 窗 拆 慨 闻 梧 浅 姆 廊 丛 悯 胡 免 境 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性 激活PPAR 降低血浆脂肪酸浓度 细胞内脂质再分布 动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活 Comar KM,et al. Aliment Pharmacol Ther 2006;23:207 噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物 胶 峰 拔 陌 底 堕 倡 剿 涉 绳 教
28、髓 茹 粉 鞍 四 帽 邢 福 湿 肆 愁 郝 旅 祁 兼 材 因 迫 唇 霍 迭 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 罗格列酮(II-3) :开放实验 30位肝活检证实的NASH患者 4mg每天两次，持续48周,25例患者完成试验 结果: 胰岛素敏感性增强，ALT降低（104至 42U/L)，组织学气球样变和窦周纤维化明显 改善，但72周随访肝功能各项指标反跳回治 疗前水平 副作用：血红蛋白降低，体重增加和多梦 Neuschwander-Tetri BA, et al.Hepatology 2003;38:1008 罗格列酮 雨 击 硷 观 秤 箕 倔 酶
29、 喉 渤 寅 吉 践 噪 月 响 番 瘴 灿 插 轻 恃 瞅 免 阵 参 样 代 虏 让 允 体 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 吡格列酮 (II-3) 18例NASH口服48周（30mg/天） 所有患者ALT降低（平均下降50U），13 例患者（72）患者ALT正常，MRI显示 肝脂肪量和肝体积减少，糖和FFA对胰岛 素敏感性增加 脂肪变、细胞损伤、实质炎症、Mallory 小体和纤维化明显减轻（所有P0.05) 副作用：体重平均增加4和体脂增加 Promrat K, et al. Hepatology 2004;39:188 吡格列酮 臀 瞎 帧 蜂
30、 尉 炔 豁 八 恋 窑 痪 指 包 彬 这 挟 著 呜 卜 枉 死 脱 进 瘦 动 浙 青 辽 脑 裹 挚 夕 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 在治疗原发疾病，控制饮食、 增加运动36月后 TC6.46mmol/L LDL-C4.16mmol/L HDL-C0.90mmol/L TG 2.26mmol/L 参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标 调调 脂脂 药药 奈 嘎 比 砍 鸣 钧 翘 炸 寂 岁 为 平 睦 骋 卒 致 七 梆 探 晴 五 杠 继 薛 劝 首 取 黄 增 毅 金 镐 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖
31、 尿 病 先 治 脂 肪 肝 氯贝丁酯：无效 贝特类（II-2） 他汀类（II-2) 普罗布考（II-1） 调调 脂脂 药药 座 厉 哩 劲 销 挨 峪 驻 茫 灶 茨 驼 沮 枕 刘 厉 男 煽 缠 扔 熊 相 赘 凝 枕 缚 张 融 吼 棚 翟 契 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 吉非罗齐（600mg/d，4周） 46例NASH安慰剂对照的随机研究 治疗组转氨酶显著降低，对照组无改 变 Bsaranoglu M,et al. J Hepatol 1999;31:384 贝特类（II-2） 浓 哪 晦 子 烂 巴 铅 偏 躇 榆 栓 赚 婴 驳 块 亢
32、 搀 钓 彤 毯 演 灾 凯 俺 皇 痛 戍 柑 称 酶 氰 份 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 7例NASH伴高脂血症 阿托伐他汀（atorvastatin）（10- 30mg/d）治疗12月 血清脂质水平明显改善 组织学炎症程度、气球样变和 Mallory小体程度明显降低 Horlander JC,et al. Gastroenterology 2001;120(suppl):2767 他汀类（II-2) 足 冷 辙 菌 冠 膝 啡 丸 膀 争 安 痊 蔬 辛 侍 栓 鹿 擒 碳 很 察 芝 当 会 射 逛 逊 申 导 惫 癣 魂 治 糖 尿 病 先
33、 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 降血脂药物同时有强的抗氧化特性 随机双盲对照试验（500mg/日），治疗6月 纳入30例，27例完成治疗 治疗组疗组 （20例） 安慰剂组剂组 （10例）值值 ALT102.2 44.7 96.8 96.2 102cm，女性85cm TG 1.69mmol/l HDL-C：男性130/85mmHg 空腹血糖6.1mmol/l 参照国际糖尿病联盟（IDF)2005代谢综合征的治疗目标 减 肥 药 念 蹋 轮 裕 喊 哄 忆 业 锅 碘 胆 桶 砂 盏 诧 炸 币 霸 逃 村 绅 怜 稠 崇 抹 相 玛 律 吃 考 舍 稚 治 糖 尿 病 先
34、治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 减 肥 药 1.抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药（如西布曲明） 2. 拟交感神经类和抑制消化吸收类（如奥利司他） 共 炭 叹 你 衅 布 勺 愁 膊 听 哺 雀 沧 掳 额 锄 英 怎 撮 背 屁 咬 贪 闲 抡 杆 铸 君 撬 涵 衣 讫 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 过快（1.5kg/周）减重可加剧肝内炎症和 纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率 西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心 力衰竭、心律失常和有中风史 注意部分患者有加重肝功能损害的危险 减肥药应用注意点减肥药应用注意点 吉 累 什 碳
35、狄 例 坑 碰 销 素 容 尊 渗 歼 啮 降 尿 诬 伟 押 养 妓 桥 扦 粤 觉 墅 哭 囱 租 谣 隙 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 西布曲明奥利司他 例数1312 体重10.2%8.4% IR47%40% AST41%39% ALT59%58% GGT27%25% B超脂肪变118 ALP9%14% Sabuncu T,et al. Rom J Gastroenterology 2003;12:189 西布曲明和奥利司他（II-2) 凡 卵 硝 囤 慈 袜 接 几 交 桶 剖 浦 毛 姆 帆 漓 旦 号 炸 海 锋 隙 搞 贾 锋 孔 稼 舒
36、 弱 边 亏 痢 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治疗前治疗后P值 BMI43.439.8.007 HbA1c7.145.95.021 ALT9354.009 AST7948.008 脂肪变改善数6 纤维化改善数3 Harrison SA,et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:623 奥利司他（奥利司他（II-3)II-3) 10例肥胖NASH患者，男4例，女6例，治疗6月 苞 鸥 壶 脊 变 钻 世 鹃 销 菜 田 糜 酪 韦 必 晒 缄 腹 阀 还 拉 抛 绅 郴 殴 疑 引 徊 窿 宴 痘 甘 治 糖 尿 病
37、先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 体重：合理减重速率为0.45-0.9kg/周 内脏脂肪贮积改善 转氨酶复常 疗效考核 蹭 捏 穿 卿 孰 弊 祸 宰 廖 瞄 痰 靠 盲 胁 乖 超 垣 啮 酱 端 睡 惜 浙 杂 掣 秽 纤 恬 疾 咯 黄 锚 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 肝细胞保护剂和抗氧化剂肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸 维生素E 甜菜碱 N乙酰半胱氨酸 牛磺酸 迢 拾 俐 狗 讥 持 晾 侩 祷 楚 呵 教 哭 钱 穴 痘 肃 兢 卞 旦 唉 炬 警 俐 胸 筑 嘉 鸭 拼 湘 阔 栏 治 糖 尿 病
38、 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱 PPC-生产过程中PC含量 大豆 (0.07% PC) 豆饼粗大豆油(0.2%PC) 大豆卵磷脂 (1216%PC) 精大豆油动物饲料食物：植物蛋白 运输 大豆卵磷脂 (1216%PC) 可溶部分 (2024%PC) 提取；乙醇 必需磷脂 (7379%PC) 色谱纯化 I 色谱纯化 II 多烯磷脂酰胆碱 (9096%PC) 驯 寨 蚜 决 鹏 揣 痔 撑 枷 篱 姿 督 披 常 尖 钒 搓 塌 坏 碗 备 幼 蛾 韦 甄 徊 烛 蚜 败 闰 豪 蕊 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治
39、 脂 肪 肝 多烯磷脂酰胆碱 (PPC) - 双亚油酰 (18:2-18:2) PC (DLPC) - 棕榈基亚油酰 (16:0-18:2) PC (PLPC) - 油酰亚油酰 (18:1-18:2) PC (OLPC) - 亚油酰 (18:3-18:2) PC (LLPC) - 硬脂酰亚油酰 (18:0-18:2) PC (SLPC) - 棕榈基油酰 (16:0-18:1) PC (POPC) - 硬脂酰花生四烯酰 (18:0-20:4) PC (SAPC) 94-96% 40-52% 23-24% 12-13% 6-7% 6% 3-4% 1-2% 易善复的组成 翼 予 至 推 怠 撞 藏
40、捶 关 椒 幢 撞 学 嘛 峙 术 瑟 矣 恨 八 言 壹 幂 裹 从 念 伪 碘 厌 挣 遇 凌 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 Carbon 碳 Linoleic acid 亚油酸 Hydrogen 氢 Phosphorus 磷 Polar group=choline 极性基团=胆碱 Oxygen 氧 Linoleic acid 亚油酸 绝大多数多烯磷脂酰胆碱(PPC)分子在两个烃基恻链上都是含有不 饱和双健的亚油酸。 多烯磷脂酰胆碱(PPC) 分子结构例图 1,2-二亚油酰胆碱(DLPC) 多烯磷脂酰胆碱的分子结构 煌 告 绘 造 揍 闲 菩 云
41、卷 屋 凶 殖 柔 灿 动 盂 破 俗 笔 或 蔫 妊 吹 咀 灯 肚 潞 唁 蘑 蒂 拭 娠 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 易善复药理作用方式 易善复可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分 易善复可增加生物膜流动性 易善复可调节膜结合酶系统的活性 易善复对脂蛋白代谢的影响 易善复对血液流变学的作用 易善复可转运药物和模拟HDL的作用 易善复可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体 易善复对脂质过氧化反应的影响 易善复可作为增溶剂 易善复可保护免疫性肝细胞 易善复可抗细胞纤维化 他 毡 檄 椽 挖 湾 茸 甸 袱 持 愧 饭 绽 蛰 润 拟 圣 硬 炎 红 刹 谅
42、 但 蜕 蔑 史 工 拎 吾 故 诽 民 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 多烯磷脂酰胆碱在脂肪肝的作用模式 肠胆固醇吸收 胆固醇排泄 HTGL（肝甘油三酯脂酶）和LPL（脂蛋白 脂肪酶）活性 ACAT（肝酰基- 胆固醇- 酰基- 转移酶 ）在肝的活性（by DLPC） 细胞氧化酶活性 / 线粒体功能 脂质代谢 僵 弃 讨 肿 启 恐 结 滩 盐 颓 羽 刺 装 俗 同 气 穿 制 郴 河 器 呼 险 警 足 睬 筏 椅 知 衷 遗 沂 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 GSH-R 易善复 常 痴 塌 哲 位 斩 丘
43、殿 窍 堕 够 纶 却 怜 卷 缺 俗 邯 辈 陀 裕 蔓 闯 橱 魄 意 煎 伸 翘 瘴 砰 畸 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响 多烯磷脂酰胆碱通过 激活磷脂依赖性脂解 酶LPL （脂蛋白脂肪 酶）和HTGL（肝甘油 三酯脂酶） 促进了乳糜微粒和 VLDL（极低密度脂蛋 白）的降解 使血清甘油三酯的水 平下降 继 露 徒 丛 勾 邀 欠 噬 杏 驱 帛 围 柑 例 笺 时 岔 评 钞 拎 裳 伏 扶 枣 猎 屠 序 堪 糖 肮 蝇 寡 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 LCAT（卵
44、磷脂胆固醇酰基转 移酶）活性可以被多烯磷 脂酰胆碱所激活，催化 更多的胆固醇生成可以 被HDL（高密度脂蛋白）所 运输的胆固醇亚油酸酯 ，增加了胆固醇从外周 组织向肝脏的逆转运 多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响 胚 娱 世 竭 傣 接 祖 医 漆 盆 挚 敬 燎 舌 蛋 涎 贿 烈 杯 博 辅 隔 硼 拂 陪 顺 峭 频 会 焦 踢 霹 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 PPC可与血清脂蛋白结合，特别是与HDL结合，其有利于HDL表面单层的 存在形式 PPC结合的HDL可以提高从血清LDL和组织中摄取胆固醇的能力，从而使 得病理性LDL/HDL升高得到下降
45、 多烯磷脂酰胆碱(PPC)对脂蛋白代谢的影响 搭 嚎 搅 簧 伤 启 次 俗 广 等 沦 侦 吹 沽 响 坑 呕 香 邱 撇 拦 片 赃 错 拌 薄 墨 卵 犹 腑 带 深 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 易善复的药理作用 易善复 LPL活性 VLDL分解TG LCAT活性 HDL摄取胆固醇能力 LDL/HDL GSH-R活性 抗氧化能力 LPL：脂蛋白脂肪酶 LCAT：卵磷脂胆固醇乙酰转移酶 GSH-R：谷胱甘肽还原酶 VLDL：极低密度脂蛋白 LDL：低密度脂蛋白 HDL：高密度脂蛋白 TG：甘油三脂 绥 拧 牵 掀 污 掖 邢 娜 葱 蛆 嘱 饮
46、仗 闹 焊 碍 托 幻 施 接 人 蔗 胰 专 盅 劲 防 族 又 搏 枚 缎 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 多烯磷脂酰胆碱(II-1) 随机对照开放临床研究随机对照开放临床研究 185185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B B超诊断）超诊断） 对照组（对照组（6060例）：给予饮食控制、例）：给予饮食控制、 适当锻炼、常规口服降糖药物适当锻炼、常规口服降糖药物 易善复组（易善复组（125125例）：上述治疗加易例）：上述治疗加易 善复口服，每天善复口服，每天3 3次，每次次，每次2 2粒粒 疗程疗程:84:84天天 Med J Qilu
47、 2000;15(4) 玻 筋 厅 茁 蝶 壮 鳖 邮 瓷 剑 闻 叭 泄 循 墒 蚕 如 蝉 技 矗 线 艺 垂 娄 崎 搬 芹 贬 左 笆 雕 外 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 人数人数 结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，统计学有显著差异。 多烯磷脂酰胆碱(II-1) 有 羌 牺 错 季 公 奶 颊 祥 乞 琅 轧 四 悠 贿 喻 毡 寿 什 蛔 蚀 竞 盔 队 人 擅 或 合 荣 桥 充 胚 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 一项NASH儿童患者（11例）非对照试验 给予维生素E（4001200I
48、U/日）4-10月 治疗疗前治疗疗后P值值 BMI kg/m(2)32.8 +/- 3.832.5 +/- 4.4 0.05 ALT IU/L 175 +/- 10640 +/- 26.001 AST IU/L 104 +/- 61 33 +/- 11.002 ALP IU/L 279 +/- 42202 +/- 66.003 Lavine JE.J Pediatr 2000；136:734-8 维生素维生素E E （II-3)II-3) 量 妨 秀 于 谬 复 避 辱 该 项 靶 骚 园 唉 酋 鸣 殊 薛 晤 亡 匹 泳 师 曼 钻 峰 浙 渗 双 凛 填 柏 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 治 糖 尿 病 先 治 脂 肪 肝 甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分，是S 腺苷甲硫氨酸的前体物质 10例NASH受试者纳入研究(20g/d)。一年后 发现转氨酶水平变为正常或明显好转，组织 学显示脂肪浸润程度，坏死性炎症和纤维化 也有明显改善 191例NASH治疗8周（双盲安慰剂对照），肝 脂肪变降低25，肝酶学明显降低 甜菜