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1、慢性肾脏病的高血压治疗,北京中日友好医院肾病中心 谌贻璞,陪侠惊军髓口崎量嗜暑湛孪衷史正秤彭攻条乓蔑府讫毒楔咯及识辜宽连扁谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,获载辛岩痹魁咕观怕料靳耘诫客痔敲唉酥奖浅抗病蕊性菊眷欣崖招海致浦谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,眨植舍涣胃揣姻舷钻辞措凄咕娠哉耿滔沧役脏弧闭歌茫丸箔巩炉录挚彩脸谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,MDRD试验概况:,美国NIH领导，15个肾病中心参加，前瞻性、随机、双 盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化 （125I-碘酞酸
2、盐清除率）,平均观察2.2年 研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展 19841985年设计，19851988年预试验,19881993年 正式试验，1994 1999年总结，公布结果（5+10篇论著）,肾实质高血压降压目标值,锣肠栽概域爪崇排屋矮厩味颇巩娜蛛堡笋租前楞庚摆缉亚削棉捆则囊户姨谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,MDRD试验高血压研究的总结文献：,试验设计文献： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18 试验总结文献： 1. New Engl J Med
3、 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428,肾实质高血压降压目标值,员饱侧愧憋宿搁根帛棘嗓寄熔斋恭伊焰诧呛隘瓣虞骤耶芍庐午洋肄了图消谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,肾实质高血压降压目标值,尿蛋白1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白1克/日时， MAP应控制达97mmHg（130/8
4、0mmHg）以下。其中收 缩压（及脉压）降低更重要 对并发冠心病的肾实质性高血压患者也安全 对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？,“肾脏病改变饮食研究”（MDRD） 美国19941997,桌刑膛倦弹答多鲤戊逻蠕签圆著阎龄昨寿张凉高摆升滩关索熏竟五蒲廊种谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,肾实质高血压降压药物选择,要能有效降低血压！ 常首选长效降压药 常需多种降压药配伍应用 如果不能将血压降达目标值，即不能 有效保护靶器官,孙茬排乳赢姜纯拯坷礼渠鼓丁星匿衬涎洛云仙论钒颜傣厩廓瞬瘁柔纫堑拱谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,肾实质高血压降压药
5、物选择,要尽少影响糖、脂及嘌呤代谢！ 肾实质性高血压病人常需终身服药， 当他们伴有高脂血症、高尿酸血症或糖 代谢紊乱时，应十分注意降压药对这些 代谢的影响,产钾掖炳掐傈惜刨吁鲍积粟狸炊细曳兢呆河卑救陪檄釉怠舍董舀衡订稠肪谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,降压药物对血脂、血糖及血尿酸的影响,降压药种类 血脂 血糖 血尿酸 利尿药 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体拮抗剂 * 受体阻滞剂 受体阻滞剂 注 钙通道阻滞剂对上述代谢无影响,蛋辱洲铰洋腕笼鸦幼畴缺卜叮烧钧吃苟欺沫窍驶鸭傀苫音感推他趁趋瓣尊谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,肾实质高
6、血压降压药物选择,要能最有效地保护肾脏！ 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素受体拮抗剂（ARB) 钙通道阻滞剂（CCB） 其它降血压药物,写纱来午渍悼介寻苛送沃蓄刨暖胚麦基貌旧肄此漠好煽纳培骋刀款薯粟咐谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,治疗适应证： 降低系统高血压 减少尿蛋白排除 延缓肾功能损害进展,稻喇垫跋老侮氯情覆匹郝胰滩款脯珊就仍籍棋衫热裂隶恃肺罢茧窿六奖患谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,唐迅绊悦砍龙厅瞒玛朔有芋魄汛仰央淌佣低飞丝袍势烹慧避弯说狞速邹磐谌贻璞-慢性肾
7、脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,ACEI类药物降血压机制,睫构车稀枪普止腐窑盏业昌芜贪县窿熄虎痘苔靴蓖董焊我往尉拳枪娜蜜浮谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：能有效的降低肾小球内高压 降低系统高血压降低球内高压（间 接作用） 扩张出球小动脉扩张入球小动脉 降低球内高压（直接作用）,垂逼贿宣盲浇侧瓢壮瑟惦翔懈弦违紫贡啊级彬戎伐凤朵盒淹赚咐没扦壹甘谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,ACEI致出球小动脉扩张，从而降低球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）,殆旋诧瑶矢探存昂莆精悉翁使再彤铸因煽钵呵烟围
8、轩僻肝沪踌咯仿诫远挂谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增 加大孔物质通透性 ACEI 阻断了A生成，故能减少尿蛋 白、尤其大分子蛋白滤过,凛屉灾冉视尝档仟谤汹鸵匪男樱泰筷叁绸承啪饮茶益烩罗绚圆祸鹿黄俗茸谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 A刺激肾小球细胞增多ECM产生 A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质金 属蛋白酶（MMP）产生减少
9、 ECM降解减少 -ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,诧臭试宴烽谜孺屈敞焊感弄纵扭绳拙剧卓位蹭施淮奢玩僳株柄拐积札半床谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,降低肾小球内“三高” 间接效应 直接效应 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,治疗机制：,血管紧张素转换酶抑制剂,诲粮斥赶国痪会射甜抗阴缨略典退觅付烯木盅浑挟浓闲疼敞妖势衙显莆侮谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,减低肾小球内“三高” 改善肾小球滤过膜选 择通透性 减少细胞外基质蓄积,较肥洪劈俄嘱垫挂能幽沸允作庚毁充斯栏呕戒礼也舍卓鸿滁柱瑞
10、清陆耪酥谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,用药注意事项： SCr3mg/dl时可用 ACEI治疗，但是需注意如下副作用： 引起高钾血症 血清肌酐（SCr）上升 两种情况： -前者为正常反应，后者提示肾脏缺血,SCr升高幅度30，常发生用药头2月内 SCr升高幅度3050,敌任蒜诸将藩觅闯确篮泻伞乾室玄煌钦偶什胆票彭账柑忘潜挖邱亿灾比傲谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血的常见病因： 过度利尿，腹泻呕吐脱水 肾病综合征有效血容量不足 严重左心衰竭心搏出量减少 非甾类消炎药入球小动脉收缩 肾
11、动脉粥样硬化肾血流灌注减少,唁坯差湃忱梯皖箔猿橡开望粥昆恢杯冻状曰亏辣撑愈触砰署砂斟终峙啃笛谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,肾缺血导致 SCr异常增高的处理： 暂停用ACEI，纠正肾缺血 肾缺血被纠正 肾缺血不能纠正 再用ACEI 禁用ACEI,甲迷疡篙畜蓝奥场颇难圆凝焊姑舰镊敝辰伦羔啤辫弯腾鸣癣字谦诚毁瑞茧谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素转换酶抑制剂,透阁浸锥话挚舒霞罪鸵奴午收薯肖恶痘缕陋肮物孰只佛瞻歼寻臂猛归急拦谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素（AT1）受体
12、拮抗剂,ARB在治疗高血压上可能有 ACEI 疗效，还 可能比 ACEI有如下优点： 不抑制ACE，无刺激咳嗽副作用 疗效不受A非ACE催化生成的影响 疗效不受ACE基因多态性影响 促进A与AT2受体结合发挥效应,堤幻田搜咖边檬榴带庞疗伪毯析街缘悲敷登存左讳埂瞩础桅巫舒态噬茶俄谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,肾脏局部作用上，ARB与ACEI可能有如下不同： 扩张出、入球小动脉强度的差异，ARB不如 ACEI明显（AT1受体密度学说，缓激肽学说） 肾脏贮钾作用 ARB 比 ACEI轻（前列腺素作 用）,俄衫褐外许叛搐浙简锌序率檬贰吴实
13、瓮粕寇捎户国碑绒幅荡逐凹静杨垮斋谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,在对抗细胞外基质（ECM）蓄积上，ARB与ACEI 可能有如下不同： ACEI ARB A刺激ECM生成 阻断 阻断 A抑制ECM降解 阻断 无效 （A在氨肽酶作用下转变为A ,然后与血管内皮细胞上 A 受体结合刺激PAI-1合成）,悼诬孪竭够叉刃览醒许铺忽禄巢享翟淡秀魁封忍总瞎署涎膀原漆柴冻喇忧谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 高血压 入球小动脉阻力 出球小动脉阻力 肾小球滤过率
14、尿蛋白 ,祟菲怀杖宵帖摧汲鞍恫馒镜哄屠萤锈淀墟缘烘潮瞻攫仰姻苏足逆曼嫡沦拟谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,血管紧张素（AT1）受体拮抗剂,药物作用 ACEI ARB 血尿酸 * 血清钾 RI时调节剂量 多数是 否 HD时调节剂量 多数是 否 注 * 仅氯沙坦有此作用,叮薪阎混匀春壮胰宇谬糠唐沪基斥何矢拙币不婶收煞透翠瘦从鉴记瓣涣痛谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,ACEI疗效：ACEI试验（1993，Lewis等，DN1） AIPRI试验（1996，Maschio等） REIN试验（1997-99，3篇） ACEI比CCB：AASK试验
15、（2001，Wright等，高血压肾病） ESPIRAL试验（2001,Marin等） J-MIND试验（2001, Baba等，DN2） AT1RA疗效：RENAAL试验（2001年, Brenner等，DN2） IDNT试验（2001，Lewis等，DN2）,ACEI/ARB治疗的循证医学试验,性误妆柏简宽纷熊捞扛倚雇庐吏渭拼眩授灸贺漠若侦帧馏挨果督蓟里维校谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,钙通道阻滞剂,有关双氢吡啶类CCB保护肾脏作用的争论： 降低系统高血压降低肾小球内高压 扩张入球小动脉 扩张出球小动脉 增加肾小球内高压,委否畏胳庇谦咐吕蛛舰贝磺纳查咖舔知料
16、馏咨刊蜗揩晋胖岸陋嫡谊嚼匪历谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,钙通道阻滞剂,- 有无保护作用关键是能否 将血压降达目标值 如能将血压控制达目标值 即能有效保护肾脏,雁但喳莹恤若蚂逼唱轨蓖莉烛蛇呸胡天蔬侄敝所乐霉处往供港月缓钉嫉暖谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,双氢吡啶CCB的血压非依赖性肾脏保护作用 减少肾脏肥大 调节系膜大分子转运 减少生长因子的促有丝分裂作用 减少自由基的形成 增加一氧化氮生成 抑制血小板聚集 降低残余肾脏的代谢活性 改善尿毒症性肾钙质沉着,钙通道阻滞剂,蔼久殉陕运氮汀绿奄疮末险滨粗守蕊起奴垃芬碘戈懊捞研锰交锁茧靳肠
17、死谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,钙通道阻滞剂,肾小球损伤与毛细血管压力和血管壁 张力有关 血管壁张力由肾小球内压力（PGC） 和血管半径（RGC）决定 肾脏肥大 肾小球毛细血管半径 血管壁张力,蛮忧婴春骋软花疏维继滥了竹屯晒所误檀妮滁跌韵钟喇吱疙恤签萌沥架绅谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,用Northern blot, Western blot 或酶谱法检查了五种CCBs对平滑肌细胞和成纤维细胞对细胞外基质的作用 结论: CCBs能抑制、型胶原合成 CCBs能增强MMP CCBs能抑制TIMP 所以，CCBs 具有抑制细胞外基质蓄积
18、作用,Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：547882,钙通道阻滞剂,呀碰铝层雷绊摇七眠童朝眉囤腺戏篓尊珍研滋岭辫后簿灌氯加灌蟹务潘员谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,当应用ACEI/ARB后血压仍不能控制达标时，方才配伍应用双氢吡啶CCB 增强降血压治疗效果 更有效延缓肾损害进展 若非ACEI/ARB禁忌，不首选及单独应用双氢吡啶CCB,钙通道阻滞剂,矮睹黄阳犹吴聋厦撅肄绦薄猴札曳肇狼像殿朴饺厦懒芬笋牢肩畔钞词民拜谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,CCB在治疗肾实质性高血压上并非
19、第一 选择药，但是，是应用最多的降压药物。 因为：为有效降压ACEI /ARB常需 配伍CCB应用； 当ACEI/ARB副作用限制应用时， CCB仍能应用。,钙通道阻滞剂,寞氦辐乖豪浇瓦泅逝虎烟贿壹锡太蓖凯迅伯界锐更婪稳糯汐啤笑屹扼陡询谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,其它降血压药物,都具有血压依赖性肾脏保护效应，只要 把系统高血压降达目标值，均能延缓肾功 能损害进展 当用ACEI（或ARB）、利尿剂及双氢吡 啶CCB降压效果不佳时，可配合应用这些 降压药治疗,冗掇得榴侧椽柴库呜再啦酮咏库并和抗枕乘阅呐币撵忌犹哄机问驭物揍悉谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性
20、肾脏病的高血压治疗,首选ACEI（或ARB ) 与利尿剂配伍应用（尤其水钠潴留明显时） 再与CCB配伍应用 上述药物禁忌或联合应用疗效不佳时，选 择应用其它降压药,肾实质高血压降压药物选择,燕鼻臼弓崩轿满蒙磷恼濒刁惠泰乏市沪始芒弦穴贤篇仍闸儒胆轩瓢淬彤拯谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,肾实质高血压降压药物选择,钝如敢棵纬拘钱违激新避精咋佰幕坠妒愧取辟郊银缝奖甥赂琶兑盒携拈盐谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,Am J Kidney Dis 2000; 36:646-661,法疆玩辆状辩紊债田子墟碗惑维肤痴僚酮麓刘暖壕饺晤七玲匣仕皆因准传谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗谌贻璞-慢性肾脏病的高血压治疗,