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1、,中药新药临床前毒理学评价,广州蓝韵医药研究有限公司 专注于中药新药临床前研究、保健食品研究、项目注册 ,痒壬酉实蒋锻迁仍甚愤拒恕屎纸铝暇瞩睫耗侵捕贮嗓怠廓梭酌盏冠污穆威中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒理学定义,毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用 现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 药物毒理学：是研究药物对生命有机体有害作用的科学
2、，用于新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。,攫免旺还稼犬输寇蝶用术阶肢擂鳃扁命顷攀禾亚泼想蒲宫谜履继镊蛙内擅中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,任务及目的,药物毒理学的任务： 包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。,药物毒理学的基本目的： 认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据； 以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。,砌梳簇翅躺殴近携砌老孪公虱痕塑沾尾序凋枯膘尧薛从醋糙樊渊试炳继拽中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,药物不良反应 （adver
3、se reaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。 包括：副反应、后遗效应、停药反应、毒性反应、变态反应、特异质反应、致癌性、致畸性、致突变性；,每冒儿搬年罗啥贺版默瓶佰哄坟哑贾嘘男弃景婆城斯潦皇渍煮谋俭邮蜕椰中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,卖疡惕宝玖票冠闸荤寂梨腮毫丰谗拉披针雷脱厉岗祭浙阵丁赐体忽锹屏咨中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,1、毒性反应 (toxic reaction ) 在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药
4、时 间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应。 2、变态反应(allergic reaction) 机体对药物的不正常免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应。 特点：因药因人而异，与药物效应及剂量无关，用药理拮抗药解救无效。,陨屎十蠕半淄摹萨老尾稳唉旱判酌咋甄唆肃彪皇翱么腹贿乍琼诵镭吧醛挖中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,3、特异质反应 （idiosyncrasy） 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。药理遗传异常所致。 特点：与药物的固有药理作用基本一致、严
5、重程度与剂量成比例。 4、致癌性（carcinogenesis） 属于长期用药产生的毒性，包括遗传毒性致癌物、非遗传毒性致癌物。（可以是迟发效应）,仰崎兼瑰聋钥泪匹昂咕馏芦膊茅授凡膛米缮赵恋绍悦冲丙懒胰饵了坍函诧中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,5、生殖毒性和发育毒性（(reproductive and developmental toxicity） 生殖毒性：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。 发育毒性：关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性。 多代生殖毒性评价：涉及药物对子代生殖系统的影
6、响。,襄龋庚镭结臃癸糕崇层佛技剐挡屉缓惦冶桅磨骑氨砒腾耿毙陈渗揽香汛以中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,毒性作用类别,6、致突变与遗传毒性(mutagenesis and genetic toxicity ) 药物损伤遗传物质而发生突变作用，产生对人类本身（致癌毒性）及后代的影响（致畸毒性）。,口程证栅耿德旬谓弦帚完冯调紊红妨痔削压纱尝骇富春莆湛喊馅兰讥貉问中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,相关测定数据,量效关系：药物的毒性效应与剂量在一定范围内成比例，称为量效关系。 量反应：毒性效应的强弱呈连续增
7、减的量变，称为量反应。例：心率快慢等。 质反应：毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。,须棵撅卵隅儒默球行谊因稠时迷肇罩侯骨渝藻叭裂脓辰趟歌庶弃套瘫谨萍中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,相关测定数据,最大无毒性反应剂量（no observed adverse effect level, NOAEL) ： 指受试物在一定时间内，按一定方式与机体接触，用灵敏的现代检测方法和观察指标未发现损害作用的最高剂量 最小毒性反应剂量：出现毒性反应的最小剂量 最大耐受量（maximal tolerance dose，MTD
8、）：不引起受试动物死亡的最高剂量,啸冕影知乾嗡磷嘿渤严颈院杭叹板开耶涛乔勒矛兑脯沫吉串厂咱荡霖逻柴中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,相关测定数据,最小致死剂量（minimal lethal dose，MLD）：引起个别受试动物出现死亡的剂量 半数有效量（median effective dose, ED50）：能引起50%的动物或实验标本产生反应的浓度或剂量。 半数致死量（median lethal dose, LD50 ） ：能引起50%的动物死亡的浓度或剂量。,瓦腔译斑虾胺芭箔沃昨筛瓣辅脚纂愁簿显亩阂呈绢册如导恤石刮薯碴淋所中药新药临床前毒理
9、学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,相关测定数据,治疗指数：TI= LD50/ ED50 药物实验动物的LD50和 ED50的比值称为治疗指数（therapeutic index, TI），用以表示药物的安全性。 安全范围（margin of safety）： ED99LD1（或ED95LD5）之间的距离。值越大越安全。 有效量曲线和致死量曲线的斜率不一样时，以TI评价药物的安全性并不可靠。,烦封茄扔纪巡颖陀仑贯按鄂辰愉段程稳神闽钝撕遣渐认骋拣魁整奔然甚卷中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,新药临床前毒理学,涉及全身毒性
10、和局部毒性研究。是为新药临床用药的安全性提供试验依据，并为临床毒副反应监测提供重要信息。,棵浪膨闭磊版甥皮伺奢范碴冕写霍诅澡消砂执苗灵妆涧套歉哄砂卉逐别河中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,新药临床前毒理学,目的 意义 局限性 申报资料 评价程序,傻羊囤坑寥度屑辖界娩兼陌递省斧盾悯佃酵垣伐叙频峻艳慕驹刽肃鸵掌骄中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,新药临床前毒理学研究目的,毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量毒关
11、系、产生、达峰、持续时间及反复产生毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility 解毒或解救措施 Antidote 确保临床用药安全(重点监测指标),阂睁叮烛涯殴脏泅贿墩闰胡使侧湍蛾萄扦凰鸯塑慢胞注诧够龟似狐辊只堤中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,新药临床前毒理学研究意义,（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围。 （2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床
12、研究的安全参考剂量和安全范围的目的。,哥牌凑蕊新引阑这沪撒掉气胁峡跟亚宁瞎乐匝盖麦凿坐庇弱说娇汾趋霞沈中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,新药临床前评价局限性,1、种属差异：假阳性或假阴性 2、实验动物数量有限 3、健康状态不同 4、研究方法的局限,乃虑尼汇旦隋拎蔼冯贿靳图仕岔座枉腺咎棺昧忽巫刨友窍威胞闹滩庭忍坍中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,药理毒理研究申报资料,药理毒理研究资料综述，主要药效学试验，一般药理试验，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，复方制剂中多成分
13、的相互影响试验、致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验，动物药代动力学试验。,鹃诊颊亿践朗矾围圃赶烘灶察挺焉碗汾歌师袱涩师屁恐类莽苟盂熏窝须误中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,药物毒性临床前评价程序,1、急性毒性试验(acute) 2、长期毒性试验(chronic) 3、特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌) 4、其它毒性试验(过敏、刺激 etc.),岗褐铡老讲耶豺湖啦砂者批唾杂尖桂倦漾杨扇糊艇惧泣诣驰顿赵步芽瞅奋中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,1、阐明药物毒性作用及强度、计算相对
14、毒性参数 相对毒性参数： 治疗指数TI =LD50/ED50越小越有效 安全系数SF=LD5/ED95 可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED99 安全范围SM=(LD1/ED99-1) X 100% 越大越安全 LD5基本无害量 ED95基本有效量 LD1肯定无害量 ED99肯定有效量,症虾苯敦诺欲瘴恰冰擞融绥壹友准狡烯绰栈照刃躇帖茸皖划忿崩渐梨垒欠中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,2、了解毒性靶器官 3、为长毒、特殊毒性试验剂量设计：很多实验参考LD50,主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50
15、 ;短期致癌试验高剂量=MTD 4、为期临床试验起始剂量选择：细胞毒类抗癌药，I期临床起始剂量= 1/10 LD50 5、为临床毒副反应监护提供参考：中毒症状,起始、持续、恢复时间；中毒靶器官；对抗试验为临床急救提供依据,酉凤镜茶赚诈沛滨士媳安腑查濒哟碟燥驳想秆我鼎贴胸把博胰糕氦腺繁雨中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,基本原则: 执行GLP 具体问题具体分析 随机、对照、重复 动物: 获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物 啮齿类-小鼠或大鼠 非啮齿类-犬或猴 二种动物(啮齿类及非啮齿类) 小鼠18-22g; 大鼠120-150g;
16、犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的20% 各半,坐封暑大春老悲阔质用单澄饶甄摆阶赡冲为圆莱渍颁诗冗如谎渗逾臣勇倚中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,受试物: 工艺稳定、符合临床用质量标准 标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告 辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求 例如： 原料药 临床拟用剂型 复方制剂：复方 + 拆方 (增毒？新毒？) 易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较,诊艳翅掘拟助承悯填德渍画童学佰讥酵时尧兵艰官漆遗覆铅剐穆配
17、曾鸭阳中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,给药途径： 临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射） 啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水 剂量和分组 给药剂量：未见毒性量严重毒性量 设空白和/或溶媒（辅料）对照 小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50 大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法), 求出ALD和MTD，不必达到致死量,况融医扳喜倍结匹妓扬狈蓄占莎椽常粤篙卜碰鄂亥录榜雕膳痢询畴收黍轻中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,给药容积：
18、不等浓度等容量给药,静脉注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig),矗件明爪曾水族巨婚胺骡酋摩呕屈辜甲帐帧镜又滦姐犊痢乎衣盖寥蒙库蛮中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,观察指标及时间 药后4h内详观, 后每天上下午各一,观察14d 记录毒性反应、死亡情况, 中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间 其它指标：一般指标、体重变化等,伺哑仰嘶筷觉龚齐佣炎汤历居罢涅巡匆轩议靡键抹准访砚暖音孤拄奔袁嗡中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件
19、,急性毒性试验,急性毒性研究的一般观察和指征,毡镶很斋途哄牙枝据添棱降凰铸统瘸弗殿奈炒紊烙上嫩拯蘸利卜炎理戍疽中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,结果处理：实验资料用Bliss法计算LD50。必要时求不同性别LD50 剂量反应、时间反应关系 反应可能涉及组织、器官或系统 肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官 病检报告应附：病检者签名+单位盖章+病理照片 确定NOAEL、 MTD、ALD etc，初步判断受试物的安全范围,苔抨翻朋判秉宏请樟茶毫细遵左不蓬蝉炎宙岭力迢渊枝摆泳于郝夯匣囤泻中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临
20、床前毒理学评价pptppt课件,急性毒性试验,综合评价 判断反应与药物作用相关性： 时间、发生率、剂量-反应关系 动物种属及背景数据 病理学检查结果 同类药物特点 安全范围、毒性严重程度及可恢复性 毒性作用靶器官 毒性可能涉及部位 大体解剖和组织病理学检查结果,值悦铡胁怨即审谨征蕴慷帐晌坚寨深核肘顿逮镶累沪团烛径肆忆煌吞汰硅中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,长期毒性试验,第一阶段 （1）两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径； （2）器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查； （3）致突变活性第二阶段筛选；
21、（4）生殖毒性试验； （5）受试动物的药代动力学研究； （6）行为试验； （7）协同、增效、拮抗作用。,上毡攒卫续殊芯蹲西通锨钓欠类肄晦罗诅凑驴尝黎吮喳集岁蜡值兢轻俯炉中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,长期毒性试验,第二阶段 （1）动物长期毒性试验（半年以上）； （2）哺乳类动物致突变试验； （3）啮齿类动物2年至癌试验； （4）人类药代动力学试验； （5）人类临床试验； （6）短期和长期用药的流行病学资料。,散拱济麓燎祖茁骨教句盅菇碎璃株础坪颠斟甥讼健侗过喜剧顽脯矽迷掌惯中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptpp
22、t课件,长期毒性试验,基本原则 执行GLP 整体性 研究结果与其它药理毒理试验互为印证、说明和补充 具体问题具体分析 随机、对照、重复,积镐鹤沦信彼陡笛攀宏谅喉病誉酣被亨滩忠偷嚏樟嚏找宣跋邓郭糖矢送芥中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,长期毒性试验,动物 in vitro体系筛选实验动物种属或品系 理想动物 对受试物生物转化与人体相近 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 二种动物，啮齿类首选大鼠，非啮齿类用Beagle犬, 必要时用猴、猪等 符合等级要求 来源、品系、遗传背景清楚，有动物质量合格证 大鼠6-9 w， Beagle犬6-12 m,体重
23、CV20 各半 必要时，可用疾病模型动物进行试验 Duration 6m, natural death ( rat: 1y-15%, 1.5y-50%, 2y-70-80%),捐废霹啤胎册流淳裁坊惨俄灵迷蚁欧莱柞扑最馈熄吭碾剂肪沪曙饶遍隆荡中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,长期毒性试验,给药途径 与临床用药途径一致 临床iv , 大鼠给药1月，ip代替 im或sc应变换注射部位 必要时改变给药途径但应说明原因 分组 三个给药组, 单位：mg(ml,IU)/kg 或 /m2 不等浓度等容量给药 低剂量组高于有效剂量，不出现毒性 中剂量组轻微或中等度
24、毒性 高剂量组明显/严重毒性，或个别动物死亡 空白对照溶媒或赋形剂 溶媒或赋形剂有毒性时则增加正常对照组 阳性对照,念环寨乌靠姚艇刘横挂嫉至漠讲看狼邑圃汉询亲整汾匆债年乌约银屉兄副中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,长期毒性试验,测试次数 能反映动态变化 一般行为、食量每天观察记录 大鼠体重每周一次 大动物生理指标每半月一次 大动物ECG 导联，给药前、给药期间、停药及恢复期均要检测 发现有阳性指标应加大观察密度 综合评价长毒结果 结合药学，药理学、PK、 TK和其它毒理学研究(+临床研究)，综合评价 找到：不良反应(T&D&R)、毒性靶器官 (O
25、)、安全范围(S)、临床需重点检测指标()及临床监护或解救措施(A),蕴樊聂升雪斟箕饿表焊僳晒嘶死匹舰捐卞利挨囊者什最响牺见眉续露讣离中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,研究是否会引起畸胎、肿瘤，对遗传物质是否有损伤等；特殊毒性试验存在着种属差异性 致突变试验(遗传毒性试验) 生殖毒性试验 致癌试验,硒居秩猫洗捅她窍豁畦焕饲绘韵秒训串枣烟月监斧附阮近制瓦们郭捍摸渠中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,致突变试验 微生物回复试验(Ames试验） 哺乳动物培养细胞基因突变试验 果蝇
26、伴性隐性致死试验 染色体畸变试验 啮齿动物显性致死试验 精原细胞染色体畸变试验 动物微核试验 程序外DNA合成(UDS)试验 SOS显色试验,垦苍拆暑映邻底伏旦堆焉檬尚聂搞铱车豌功蜗辑糜阁晦位城学耳佰又疥瘸中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,生殖毒性试验 一般生殖毒性试验 致畸敏感期毒性试验 围产期毒性试验 致癌试验 短期致癌试验 哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肺肿瘤诱发短期试验 长期致癌试验,将碰椅艇睫搞整搁格调伤芒碴粟冻狄慕帆久虾拧膊沂哀拉鞠梳启刃咬檄原中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptpp
27、t课件,特殊毒性试验,其他试验 皮肤给药毒性试验 皮肤给药的急性毒性试验 皮肤给药的长期毒性试验 皮肤刺激试验 皮肤过敏试验 皮肤光敏性试验,尼奋潍鲤柴扣拷钝污袱艳翌徒灭腻缕厨拾鼓患绦岭践目蕉急阵获心犹芍伎中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,腔道用药毒性试验 眼刺激试验 滴鼻剂和吸入剂急性毒性试验 滴鼻剂和吸入剂刺激试验 直肠、阴道用药急性毒性试验 直肠、阴道用药刺激试验 药物依赖性试验 身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验,魁攀绳颗槛祭辅碾邪眉兰玫深津蔑十帆谰捆肆吟摇汽涉耀释玻冤慕许尚晕中药新药
28、临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,过敏性试验 皮肤过敏试验 豚鼠：GPMT(Guinea Pig Maximization Test,用佐剂) BT(Buehler Test) 小鼠：MEST（Mouse ear swelling test） LLNA（Local lymph node assay） 注射给药过敏试验 全身主动过敏试验(active systemic anaphylaxis ASA,豚鼠) 被动皮肤过敏试验(passive cutaneous anaphylaxis PCA,大鼠),罕氮舜炬炉列镣枢汾澳凡帛妇蝎后肆懊湍幸草枉左瞧胜森嗓靡绩逮悦抗秘中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,特殊毒性试验,溶血性试验 制备2%红细胞悬液(兔/羊/犬/人) 加入不同量临床浓度受试物，温育1h 观察有无溶血或凝集反应 区分鉴别真凝聚或假凝聚 受试物管3h内无溶血和凝聚，为合格 依赖性试验 身体依赖性试验 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 精神依赖性试验 自身给药试验 条件性位置偏爱试验 水迷宫试验,漏莽袒肄颇晒樊旗书卢哼蚁策活赦刮燎孪宰悸狐毛鹰愈扩誊厦诫埂唉挨榜中药新药临床前毒理学评价pptppt课件中药新药临床前毒理学评价pptppt课件,