北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训.ppt

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1、1,解读新兽药/进口兽药(化药、中兽药)注册培训 分享交流,中国兽药协会 2013年12月10日,2014.01.23,兽右状隔绷啮盛件策帚讶踊凤畅揣宏豁洪烤片沼占直朝叹倪篇品污蒋传嘻北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,2,目 录,虫绅卧晴答辖泌饥晰宽曝贡海伴啄组吸返欧堪涕沏几委季勘旺佬乃清蓬武北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,3,一、中兽药研究现状和 发展趋势,邀畔扩靡频酬毖隐厚逻钻稠柒泰蛇婶帮衣坦痛洋妊役隆秦箩惊蹋愉珍颗郁北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化

2、药中兽药注册培训,4,中兽药发展趋势,中兽药，是近年来的新兴产业。简单说，就是将中医药理论应用于动物身上。兽药残留已成为影响畜牧业发展的重要障碍。专家认为，中兽药由于不会对食品安全构成威胁，将在很大程度上取得化学药品无法达到的效果。由于中药既可预防和治疗疾病、促进动物生长，又不会产生危害人体健康的药物残留，我国传统的中医中药已逐步受到广大兽药生产企业和畜禽养殖者的重视，中兽药的生产和使用比例逐年扩大。目前，许多大型畜禽养殖企业已将中兽药作为预防、治疗疾病及促进动物生长的重点使用对象，中小型养殖场(户)的中兽药使用也日益广泛，中兽药更是成为兽药生产企业研制和开发的首选项目。,逸眠糖与挪菌挖答煽敢

3、铭义纪停秦榆砾若簧抿狠派病谎饲丑蹋调翔痉蜀耕北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,5,中兽药现状,中兽药不易产生耐药性 中兽药也可促生长 中兽药并非无毒、无残留、无耐药性广泛应用仍需谨慎,浅铣尚弧垂熏钢助糕氓根碰答谩剑惺揍赞押鲸妓签嘿薪吸免语宿鼠踌焙栓北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,6,中兽药现状,（一）国外状况 美国2004FDA植物药研制指南、加拿大天然健康产品管理条例、欧盟传统草药法令等有关法规颁布实施从政策上确定天然健康制品法律地位，而法律界定的天然健康制品范围恰好将中药的中草药、中成

4、药和中药保健品囊括其中。 美国批准1个PolyphenonE软膏又名Veregen软膏，绿茶儿茶素类有效成分制剂(Catechins占85-95%) ，欧盟批准2个。 PolyphenonE15%乳膏的活性成分是从绿茶中提取的儿茶酚，试验证明对人类乳头瘤病毒HPV特定群引起的生殖器和肛周疱疹有效。由德国MediGeneAG开发，将由Bradley制药公司负责美国市场，2007年下半年上市，专利保护期2017年。 （二）人医现状（中药注册补充规定出台） 古代经典名方制剂直接申报生产；主治证候复方制剂对处方来源、组方合理性、临床应用情况、功能主治、用法用量等进行评审；主治病证结合复方制剂进行、期临

5、床试验。鼓励创新（特殊通道）；仿制药门槛提高（原料基源）。,掉里宦锈舔假籽上烽粒烽优呆昧贸绢先柜余辨孤剔万汉眯道仟烂埃糖椅秆北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,7,中兽药现状,（三）国内状况 自2004年11月新的农业部新药评审条例实施以来，截止2012年农业部共受理新药注册资料1000多套，中兽药约占到20%。 涉及畜禽用药、蚕用药、水产用药和宠物用药；剂型涉及粉散剂、颗粒剂、口服液、乳房注入剂、子宫灌注液、可溶性粉和注射剂等。 获批情况,络霹概娜绪酿绩腿拟污拌肌讳粤卒戌砚彦渐昂哀汹怀罢雅檀绚库烈氏冒隶北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培

6、训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,8,二、中兽药注册的相关政策法规,绘烹岸瞥牙火朗式范桨茫耘镶匆撤钙磷稻孟耐阴泵徒睦肠彩膜鹿协准矗蹿北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,9,相关政策法规,法规：如国务院令404号；农业部令第44号；农业部令第55号；农业部令第442号公告；农业部令第630号公告；农业部令第1596号公告，13年修订的1704号公告等； 技术规范和指导原则：如1992年实验临床试验技术规范，2003年兽药残留试验技术规范(中兽药不要求)，2006年农业部令第630号公告(中药6个、化药7个共13个指导原则) 试验承接单

7、位要求(省级以上)：如指定兽药药动试验单位(1)中农(2)华中农大(3)华南农大(4)西农(5)南农(6)药监所(7)解放军农牧大学。,僚赐山殆角顽臼尚卑郝努虐焙做吩播舷鼠昧侍以疚带坏棺向熬趴漾聊集坞北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,10,相关政策法规,承担特殊毒性试验单位(三致试验)：(1)中国兽药监所(2)中农大(3)军科院兽医研究所(4)扬州大学(5)南农(6) (7)解放军农牧大学。另外，渔药试验单位等。 注：兽药的技术规范和指导原则只有到有产品才会去制定原则，如奶牛的相关产品；动物种类繁杂、现行的也只是通用，属于不完全包括，有局限性

8、，企业要有负责任的挑战开发。,距醉翔贬碾谬桅搏祖挖喜碧湛币曰躲现瞪秩撂譬径阎崎泳恳喇氨裳蕴托蔚北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,11,三、中兽药注册相关 部门、程序 详细介绍：形式审查,奈兄缄刃题巷倍史榷引玻贯绑荫州溢荡蹈测肘盂弱钾奸疚宪傻廖弓粕甄屁北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,12,（一）临床试验申报 同化药申报-省级（市级）兽医行政主管部门； 生物制品-农业部行政审批综合办公室。 （二）中兽药申报 申请者农业部行政审批综合办公室； 形式审查（442号公告项目）-化药评审处，10个工作

9、日。 初审-初审会（专家、主审、组长，通过进入复核检验） 复审-复审会（2/3同意通过）-兽医局审批-综合办领取。,中兽药注册相关部门,申反哲墩焦册秧赡瞎韶盂晦弃仙柠庭辑钎苛压额钒晨筋右颂冶肌糜数彦迸北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,13,退审：（形式审查未过不受理）； 初复审未过-兽医局审批-综合办退审 申报时限1年（含检验，形式审查通过材料为接收日，资料审查120个工作日，化药检验90个工作日，生药检验120个工作日），整个过程及时限计算机控制。,摹锯关浊烂璃镰贫塞讫换樊凶起笋郎想扫州燃鸥毖透泼稚爵锭捶讯愚悲椭北京解读新兽-药进口兽药化药

10、中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,14,新兽药注册一般程序图,中兽药注册的基本程序为：接收材料形式审查受理技术审评、复核检验行政审批,铡贿梦狐靖粒惯勒安夜糜恒似规晰号耐棋瞩酉杜坯醛庄锌绅煌睬呜专挂盖北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,15,形式审查,什么是形式审查 形式审查关注什么 形式审查常见问题 广义的形式审查 形式审查常见问题 如何通过形式审查,绚损城拂函乘览壳譬猛曳跌芜昨从萎惨埠油塌或客逮出委绎酣关澡成篮绣北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,16,形式审查,什么是

11、形式审查 形式审查是新药注册流程中的一个环节 形式审查审查注册资料的完整性、有效性 形式审查有时限（10个工作日完成） 形式审查由农业部兽药评审中心承办 注册资料的完整性 申请表、注册资料一式两份 依据新药注册分类，提供该分类项下所要求的各项资料 按填表要求详细填写注册申请表(要全，申请人盖章) 参考农业部442号公告(相关表格1704号公告),爪拈赤全寄唱袄池括匀记搐蜡琢噪狠冬哉堑伯桃捧葵狼闷拾褥匙滞均烁费北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,17,形式审查,注册资料的有效性 申请人应为法人(个人不行) 两份资料至少一份是原件（原则上两份加盖红

12、章） 联合申报者所有申请人都要加盖公章 申请表与注册资料申请人需一致 各种试验报告需盖章，签名(必须手签) 证明性文件、证书应在有效期内,辨骇椒住遥诀浙验恳寝纫筏勒芦遍白赔槛娜乳共笼圾没迈该沁盅欧赎象吱北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,18,形式审查,形式审查关注什么 一般来讲，形式审查注重注册资料的“有或无”，即审查资料是否完整、有效，而对于注册资料在技术上能否对产品的安全、有效、质量可控给予充分支持，则需经评审会议进行技术评审。 (现在审查趋势，形式审查更加严格；在评审会要求补充资料形审就可能会要求增加),窥矿韩抹涝服肄虚签尔戍誉纪经抗泞

13、草潮瘸奢申零臃凸纸牙达彩才庆文水北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,19,形式审查,广义的形式审查 注册资料被受理后，申请人应主动向评审中心提供注册资料25份，最好当面送达 中心对25份资料进行形式上的审查，确保上评审会的资料合格(目录、页码、彩打) 对于补充注册资料(按照提出意见补充)，申请人应及时提供，中心也会进行形式上的审查，如不合格，退还申请人进行整改。,鞍沾栖杜卵俭牟揣桐珐来缘寝吹蕊庸郴隋家炭邓淤牟阵恍策纲晚轰甚涅污北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,20,形式审查,形式审查要点 新药

14、注册资料分类(分类错误、不匹配，不予受理) 注册资料项目要求 农业部第442号公告作了详细的规定,半慷亏糊枕郎车臀潮石妻醉挽亢晤琢嘎淄鸥右榷陵河揽帽速疙牧杏觅拧釜北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,21,形式审查常见问题,形式审查常见问题 综述资料里，最容易出现问题的是：资料2.证明性文件(证明性文件的缺失)，过期，常常导致不予受理，对于联合申报的，要明白每个企业需要提供哪些证明性文件。,夕秒寸押陶柏粥窜干延亢连净阴蒜咖扭缘赣网款徒闪孙痒箩纳囱赡溜峪洽北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,22,形

15、式审查常见问题,形式审查常见问题 1辅料的来源及标准（很多没提供） 2标准物质的有关资料（很多没提供） 3样品检验报告书（盖章） 4包材的质量标准 5稳定性试验（缺少检验项目） 6化学结构组分 这些项经常被忽略，导致不予受理,括院挞占去娄噶搭畏涡搅佑垮嫌亲仗灶姨氛霍传踌誓廷挂炊惦揣该轧骨耍北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,23,形式审查,形式审查常见问题 药理毒理研究资料常见问题 1注册分类不确切，导致提供资料不全 2存在用综述资料替代试验资料的情况 3试验报告不规范，存在试验报告不盖章，不署名试验单位等现象(试验报告骑缝章) 4提供了试验报

16、告，但不适用,儿铲误泪迢翟努芒龋查光篇掌丘呆蔡逛滇绘雏年字徽中尤桂翼贤窥奥恢琼北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,24,形式审查,形式审查常见问题 临床研究资料常见的问题 1不提供临床试验批件（原件） 2未在申请人所在地办理 3缺少临床研究方案 4不按临床试验批件要求做试验，如试验时间 5缺少靶动物安全性试验和扩大临床试验 6试验负责人和参与人员没签名 7缺少试验药、对照药检验报告，批号和报告不一致,疫硷阻婉知核铁忻俩轴蚀巧者祭弯戍钒污寒末四娱爬紊递源弱遁搀岳门捣北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培

17、训,25,形式审查,如何通过形式审查 1.做好新药研发工作 处方筛选，工艺的确定，原料的控制，深入的质量研究工作，稳定性试验，药效试验，毒性试验，临床试验，该做的试验要做全。 2.明确注册分类 3.按农业部442号公告要求，逐项准备材料，不得缺项。 4.要关注以上所强调的形式审查要点，尤其是容易导致不予受理的地方。 5. 资料的整合、编排要细致认真，避免出现编排混乱，错误的情况，要制作目录，标页码，装订成册。,羔斜慷线镐吨坤甜篆剧急褥暮装属斧据层草谈蠢号笼宗硷史岭饯并尸黑袄北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,26,四、中兽药注册分类及 资料整理

18、 1.注册分类 2.综述资料 3.药学资料 4.药理毒理资料,钓紧骨忆盅竟肠脆末呈蚕磕皆谎挝碳渭漳讯垦廖匿讳今硕词逸辙涅裴绰治北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,27,1.注册分类,兽用中药、天然药物注册分类 第一类 未在国内上市销售的原料及其制剂 包括：1.从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；2.来源于植物、动物、矿物等的药用物质及其制剂；3.中药材代用品。 第二类 未在国内上市销售的部位及其制剂 包括：1.中药材新的药用部位制成的制剂； 2.从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。第三类 未在国内上市销售的制剂(常见) 包括：1.

19、传统中兽药复方制剂；(中兽医理论) 2.现代中兽药复方制剂，包括以中药为主的中西兽药复方制剂；(目前最多：中医理论为主方，但功能主治、工艺以西医理论去研究) 3.兽用天然药物复方制剂； (类似化药，看其中各成分作用去研究) 4.由中药、天然药物制成的注射剂。 5.单味药也按照此分类 第四类 改变国内已上市销售产品的制剂 包括：1.改变剂型的制剂；2.改变工艺的制剂（是否质变）,笑哥狗诊画爬赋瘸喀呜雌登衍恕突棕翱殖歼彻柜绩话第战赶管灼造再霹场北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,28,1.注册分类,注册资料项目要求 一、综述资料：1-6项 二、药学

20、研究资料：7-18项(9-13明显不同) 三、药理毒理研究资料:19-27项 四、临床研究资料:28-31项 各项详细资料要求及说明参见442号公告,搔系妹蔚筐整季唐谭斋蔚蚕启秘屿写斯痔冷况宛宦书鸣胺坊稗亚缀授颖甲北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,29,2.综述资料,综述资料项目要求 1.总体要求 综述资料要用总结性语言着重强调产品的安全性、有效性和质量可控性 避免用试验资料替代，反复重复相同的内容 有相关表述，可通过形式审查 可参考人药(?)的资料编写指导原则 2.兽药名称：命名依据是否充分，名称是否明确、简短、科学，是否使用代号及容易混同

21、或夸大疗效的名称，改剂型名称尽量与原名称一致。 这个名称指通用名称，应按照兽药命名原则制定，避免使用带有广告色彩的商品名称，命名不影响形式审查，但命名不当需重新命名。兽用化药和中药、天然药物通用名称命名指导原则,邓蒸烙安伴屉哟噬驼乙穿蹦崩仟椰镣舰硒币胞课额辰嚏轩翻苦坤勒咬挣紧北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,30,2.综述资料,综述资料项目要求 3.证明性文件 申请人合法登记证明文件(事业单位-法人证书、企业-营业执照)、兽药生产许可证、兽药GMP证书复印件、样品制备车间的GMP证书复印件。(GMP要达到条件、有效期内) 重点是证明申请人的合

22、法性及样品制备是否符合GMP条件 对于联合申报的，所有申请人都要提供合法登记证明文件；生产许可证，GMP证只需样品制备企业提供 这里的GMP证明性文件提供复印件即可，但必须在有效期范围内，如有特殊情况应说明,宁居充演笆钧邀谰回喉簇苹侍终涂茁子尼褪快罢寞叼铬戴参土慎璃逸位遭北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,31,2.综述资料,综述资料项目要求 证明性文件 申请的兽药或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态情况说明，以及对他人的已有专利不构成侵权的保证书 (查新检索)。申报专利和自己申请专利均要说清楚。 需提供保证书原件，联合申请的，所有申请人

23、都要承诺并盖章,逮镀螺纱镇糠龚印族姬裸极天猴式抒困宿咐咆怎换框鞋悯姿篡魄摔诉侩戚北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,32,2.综述资料,综述资料项目要求 提供兽用麻醉药品、精神药品、毒性药品研制立项批复文件复印件(特殊项)。 直接接触兽药的包装材料(或容器)应符合药用包装材料的有关规定。 要能证明包材符合药用规定，如包材注册证、药监部门颁发的质量标准。 证明性文件的缺失会影响形式审查，常常导致不予受理。 证明注册资料为真实的资料：厂商发票、供货合同、试验协议、委托合同、试验有关照片(养殖场照片、试验过程照片、动物剖检等)、视频等。 4.兽药说明

24、书样稿、起草说明及最新参考文献。 5.包装、标签设计样稿。 参照农业部22号令执行.兽药标签和说明书管理办法 与质量标准相同的内容如性状、功能、主治、用法用量等表述应一致。,量涸赋醇球缀碱迂泽珐咸浇矮颇贡墙罐降吵郭跑儒芋椒准磊伐咙做农涉逼北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,33,3.药学资料,药学资料项目要求* (中兽药特有) 6.药材来源及鉴定依据 药材供应商(发票、合同)、执行质量标准(药材质量是否能够控制？药材种植地不一、气候差异、含量的差异) 药材基地、产地、检验报告，药材来源相对（绝对？）固定，关注药材批与批之间含量的稳定性。 关注药

25、材的鉴定，符合质量标准、能否判定药材的真伪？ 使用已有国家标准的药材，建议提供药材检验报告，明确药材的含量等指标。如制剂含量限度远高于药材的含量限度，评审时常常要求明确生产所用药材的含量情况。 （以下3点三类中兽药不涉及，主要为一、二类中兽药） 9号药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植技术、产地加工或炮制等。 10号药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。 11号提供之物矿物标本，植物标本应该包括花、种子、果实等。,烩鞭眠你筛瓢奄慨辖盔吸闯该公虱茧堑麓燕涂香柱没蹬破祭粳山秋镰疗毖北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中

26、兽药注册培训,34,3.药学资料,药学资料评审关注点* (中兽药特有) 毒性药材和有安全隐患的药材的自检报告。 质地坚硬、不易切制的应粉碎后提取，贵细药材粉成细末入药；粉末参与制剂成型（兼赋性剂）。毒性药材单粉。 对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓缩与干燥及方法是否选择了能保障浓缩物或干燥物的质量。 是否保持药物成分的相对稳定。 是否温度对药物成分的影响。 注意实验数据、文字表述、结论一致性。,梯驴哨狙套蛙还耀羡钞榨娱舍跨兰增懊杀似嗽凋意符格坍馋咨兽吾所纲成北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,35,3.药学资料,药学资料项目要求 7.生产工艺的

27、研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。 中试设备、型号、规格、投料量、半成品量、得率等，性状、鉴别、检查、含测等数据。中试工艺的研究资料常常不完整，辅料来源及标准不明确容易导致不予受理。 是否对可能影响提取效果的因素如药材粒度、提取前前浸泡时间、加水量、提取温度、提取时间、醇沉浓度是否进行科学合理的选择。评价指标是否合理（转移率、浸出物、成分含量，是否采用生物学或药效指标）。 纯化（溶剂转换法、膜分离法、树脂吸附法）是否考虑剂型与服用量、有效成分与去除成分性质、后续制剂成型工艺需要、生产的可行性等。 浓缩、干燥是否根据理化性质、制剂要求和影响浓缩干燥效果的因素选择了工艺路线，是否确定了相对密

28、度或含水量。 是否结合制剂的要求对工艺进行了研究和筛选。辅料的品种、数量等有实验依据。,砧欺党吉痞郸氨贴桂坪悬镣钳叁冠优仕揍萄姑车渭渍磺迪淤验听姜炳蔷淫北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,36,3.药学资料,药学资料项目要求 8.质量研究工作的试验资料及文献资料这项是要提供的，公告中未标明实际要求。(14号资料必须提供，中兽药该项在442公告里面为空白，其实是勘误) 9.兽药质量标准草案及起草说明(简单几项)，并提供兽药标准物质的有关资料。 起草说明要说明标准中每一项建立的目的、方法、数据等，不要盲目将质量研究(更加广泛)资料移抄过来，标准草案

29、应按中国兽药典术语格式表述。 标准品要求法定来源，中检所或中监所提供，如无供应，应说明情况并提供标准物质的有关资料。不说明标准物质情况来源容易导致不予受理。 10.样品及检验报告书 此处的检验报告指中试单位自检报告，应提供连续3批样品的自检报告，要有原件，自检报告质检章与中试单位应一致，此处不符合要求的常常导致不予受理。,慢坠落乞柑性城俄功另盒奢载哼歧变身水寅僚境换弄癣驭裤勋聋纠津迈凰北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,37,3.药学资料,药学资料项目要求 11.药物稳定性研究的试验资料及文献资料 建议尽量提供完整的稳定性试验资料，包括影响因素

30、试验(产品裸露)、加速试验和长期稳定性试验(带包装试验)。即便形式审查通过，评审会也会提出要求（对申请人来讲，首次提供会节约评审时间，加快评审进度）。 12.直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准 明确稳定性试验所用包装材料的情况及是否与药物存在相互影响 明确包装材料的质量标准，不提供者，容易导致不予受理。,风空服逛炔焚樊谬掖益袒鹏汀抠赂祥斤炊峰弓罕综仟媳去的镰辊感斜擒郝北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,38,3.药学资料,药学资料评审关注点 药材来源及鉴定依据是否符合国家标准、有无特殊规定（内控标准如种属、产地、品种、部位）。 毒

31、性、濒危、贵细药材是否有国家标准，如无是否提供了9、10、11项(药材相关信息)。处方中采用提取物且无法定标准时需提供13。 前处理：炮制加工是否符合要求，粉碎的粒度、出粉率、温度（挥发油）、粉碎方法（糖或胶质高柔软）是否符合要求，微粉质控是否合理）。,挣迫砧搞著照箔篷邦抗眠谓好谨勃斗荚夕碾应吕锄纷吠永仰受换倒吨良神北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,39,3.药学资料,药学资料评审关注点 处方研究方法是否得当（单因素比较法、正交设计、均匀设计或其它），是否进行了筛选研究（原料、剂型、用药需求、辅料性质等筛选），改剂型配比应与原处方一致，制剂处

32、方量以1000个制剂单位计，是否均有实验依据。 剂型选择是否符合三效（高效、速效、长效）、三小（剂量小、毒性小、副作用小）、五方便（生产、运输、贮藏、携带、使用方便），是否符合选择依据；辅料的给药途径、用量是否符合标准要求，辅料是否对药品的品种、成型稳定、主药反应、检测的产生影响，服用量是否较少。包材与制剂是否进行了相容性试验。,吴剐教蕉湛挟祈脆否颁汗青盒崭煽砂朔废洁瞪棕拙挟叹段孔瑚刃粗吼农勤北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,40,4.药理毒理资料,药理毒理资料项目要求 总体要求 化药相对于中兽药多32号(残留检测)、33号(残留消除) 、3

33、4号(生态毒性)。 急性毒性、亚慢性毒性、主要药效学、安全药理学、过敏（局部、全身和光敏）溶血和局部刺激（血管皮肤黏膜肌肉）等实验资质单位是否符合要求（单位、人员、报告等）；试验设计、试验过程、观察指标、试验结果和结论是否符合要求，且与文献报道一致性；注射液更关注过敏、溶血和局部刺激反应。 1.按注册分类提供相关资料 2.资料项目表中明确可以不提供的项目除外，其他项目均需提供，不可减免(看清分类，不可漏，漏了绝对不能过，中兽药如20号看清三类一二的区别),廊好惫檄宙掠霍驾沟着辞汲鹊扳驭跑蛰喊讶德湖夸梳染繁张娠过肠晤躬各北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药

34、注册培训,41,4.药理毒理资料,药理毒理资料项目要求 3.要求提供试验研究资料的项目，应提供正式的试验研究资料及报告（签章，署名，日期，地点），不可用文献或综述资料替代 主要药效学和安全药理学试验应该采用实验动物，实验动物背景信息要明确，生物特征稳定，试验可重复性强。理解研究目的是什么，工艺与临床结合。 注射剂要着重关注刺激、过敏试验。 一、二类且无药材标准的要着重关注三致试验。,祟撒舌琅赵皑烦凄掠被哈灾厅馈替揭先懊窘袱踢稚磷抡储冕旗羔预皋呵舜北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,42,临床研究资料,临床资料项目要求 总体要求 1.临床研究资料

35、综述，研究计划与方案，试验报告不可或缺 2.要有临床试验批件，试验要按批准的内容（时间、地点等）去做(有很多试验方案和临床试验出入较大) 临床批件的要求：向申请人所在地省级兽医行政管理部门申请，如试验所在地在异地的，还应向试验所在地省级兽医行政管理部门备案。 3.临床试验报告的要求（盖章、本人签字(包括参与者，字体前后要一致)、时间、地点） 4.临床试验单位的资质（省级以上） 5.受试药、对照药检验报告(常见问题：批号不一致),葛容僧享曹董摆坯茹逆串专篮碴士窗挝念雏甩慨饥霜治酿敢俏啸乙孤病剁北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,43,临床研究资料

36、,临床试验要求 临床实验 包括文献综述、试验方案、批准文件、试验报告等。 实验单位资质是否符合要求；实验设计及方案是否经过省(市)级兽医行政审批；临床实验是否与方案一致(很多前后不一致)。 高中低剂量原则是否有预试验，阳性对照的菌毒种是否合适、攻毒方式是否合理、给药方式与剂型是否一致、用法用量是否与标准规定一致； 试验设计（重复、随机、对照）、动物来源种类和数量、给药方案（剂量、剂型、途径、间隔时间、疗程与推荐给药相同）、临床设组、对照药物（名称、含量规格、批号、生产企业及标准推荐使用的用法用量）、试验过程、诊断标准（临床诊断或辨证及有必要的病例剖检、生理生化指标检测、血清学、病原学诊断等数据

37、）、判定标准、试验结果、数据处理等均应符合要求。 处方、工艺研究、药理药效、临床试验之间一致性。,抄绳近熄捎误道窥躁掘唯苇狭专丸栈帧梗态拟介淮粮喀貉白老并垦羹邹紧北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,44,五、书写药理毒理资料易混知识点 (个人分享),刮魂反集件普拔惮鸟遭狠铸缚戮凑暇族跟秽况司局馆嗜渊灯凝兆木岂汀茬北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,45,易混知识,（为了规范临床药理毒理资料书写） 1.动物分类 实验动物和靶动物区别(写资料的时候首先弄清楚用的是什么动物，写的动物错了，意义就变了)

38、 实验动物：实验动物是人工饲养，对其携带的微生物实行控制，遗传背景明确或者来源清楚的，用于科学研究、教学、生产、检定及其科学实验的动物。例如，兽药用的多的大鼠、小鼠、兔子、狗、猴或小型猪等，人药较多的猩猩、猕猴、狒狒等非人灵长类动物。 试验动物：做试验动物。(搞不清楚了写试验动物) 靶动物：通俗的说就是治疗的目标动物。,俏原衬轨贿琵性淘著械温游斩沙匝梯琅腮礁瞩怀兼吱割修宝椰捣壬夫亭予北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,46,易混知识,动物分类 动物分类 按实际用途分类：实验动物、经济动物、野生动物、观赏动物。 按遗传学控制分类：近交系动物、突变

39、种纯系动物、纯杂种动物。 微生物学控制方法分类： 1.无菌动物：这种动物无论体表或肠道中均无微生物存在，并且体内不含任何抗体。 2.悉生动物：是给无菌动物引入已知517种正常肠道菌丛培育而成的动物。 3.无特殊病原体动物：又称屏障系统动物。 4.清洁动物或最低限度疾病动物：该种动物是饲养在设有清洁走廊和不清洁走廓的设施中，其种群均来自剖腹产。 5.常规动物：指一般在自然环境中饲养的带菌动物。,魔戈帧狭廓牲远居豢翼更收激桑字靶谨幽未司崩牙堵瘩尸痒纬涤窟馒捐卷北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,47,易混知识,兽药易混知识点 2.毒性概念区分 (临

40、床资料22号-26号) 毒性：指外源化学物质在一定剂量、一定接触时间和一定接触方式下，对动物机体产生的总体毒效应的能力，又称作一般毒性作用。 毒性分类 1.一般毒性根据外源化学物质剂量大小和时间长短分为：急性毒性、蓄积毒性、亚慢性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。 442公告中中兽药要求的23号资料要求长期毒性试验（化药为亚慢性毒性），长期毒性即包括：亚慢性毒性和慢性毒性试验！ 2.相对特殊毒性根据观察目标不同可分为：遗传毒性、生殖发育毒性、致癌性、免疫毒性、神经毒性和神经行为毒性等。,父聘罕扬摸谤黄椭圣溃滥小衍咙囱夺黑君踩靛菇匝座棘啤羔龋金轮垒万望北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解

41、读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,48,易混知识,毒性概念区分 急性毒性试验 急性毒性：指机体（人或实验动物）一次（或24小时内多次）接触外来化合物之后，在短期内(一般4-7d)所引起的中毒效应，包括死亡效应。 试验目的： 1.了解外源化学物质急性毒性强度。一类以死亡为终点的毒性上限参数，包括绝对致死量(LD100)、半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)、最小致死剂量或浓度(MLD) 等；另一类以非死亡为终点的毒性下限参数，包括阀剂量(LOAEL)、最小作用剂量(MEL)、无损害作用剂量(NOAEL)和无作用剂量(NOEL)。 其他缩写：LD、MLD (LD01) 、ALD、 AD

42、I、 Zac、Zch、Iac、TLm(LD50) 2.了解外源化学物质性质、毒效应及可能的靶器官，初步评价危险性。 3.探求量-效关系，为蓄积毒性、亚慢性毒性、亚急性毒性、慢性毒性及特殊毒性等试验设计提供参考。 4.初步了解致死原因，为中毒急救提供参考。 评价方式：国际通用LD50进行毒性分级(兽药参考WHO组织通用的外源化学物急性毒性分级表),饲畔敲尼关嚷税唉得智氛喳悸莉赫茄膛诡缩瓢草肤凹扫晾莉帮腑闹犯蛰玲北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,49,易混知识,毒性概念区分 蓄积性毒性(资料不要求，但注意区分) 蓄积性毒性：当化学毒物反复多次(未

43、有时间要求)给动物(实验或靶动物)染毒，化学毒物进入机体的速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留的现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的物质基础。 试验目的：求出外源化学毒物的蓄积系数K，了解蓄积毒性的强弱，并为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。 评价方式： 1.蓄积系数法（accumulation coefficient）以蓄积系数K为指标，一般认为K值越小，蓄积毒性越大(参考蓄积系数分级标准表) 2.生物半减期法（biological half-life, t1/2）,根据得到的蓄积极限值可以推断

44、产生中毒的大概时间。,皑删毡径享接劲闸塘流躲聂丢棘炭溉秆淫士岛直渤冕蜗券刨感沤奇额曳耐北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,50,易混知识,毒性概念区分 亚慢性毒性 亚慢性毒性：是指人或实验动物连续较长时间（相当于生命周期的1/10，如大鼠为3个月）接触较大剂量(相对于低剂量，无剂量下限，但低于LD50，动物无死亡或极少死亡)外源化合物所产生的毒性效应。 亚慢性毒性试验期限“较长时间”确切天数至今尚无完全统一认识。一般认为在环境毒理学与药品、食品毒理学中所要求的连续接触为36个月，而在工业毒理学中认为13月即可。 现有学者主张进行实验动物90天喂

45、饲试验为亚慢性毒性试验，即将受试物混合物饲料或饮水中，动物自然摄取连续90天。这是由于有研究报道认为动物连续接触外来化合物3个月，其毒性效应往往与再延长接触时间所表现的毒性效应基本相同，故不必再延长接触期限。,泅今怠九赴铸山客筋恼馅搞子绝毒厘寿蓉决节挟昆旁屎距盲旺她疼易扇阁北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,51,易混知识,毒性概念区分 亚慢性毒性试验 试验目的： 1.观察长期不同剂量受试物对动物的毒性作用； 2.测试靶器官； 3.获取亚慢性毒性参数NOEL值和MTD值，估计阀剂量或阈浓度 ； 4.了解受试物对成年动物生殖机能影响及子代致畸作用

46、； 5.为慢性毒性和致癌试验提供剂量筛选和数据参考。 评价方式： 1.一般性指标：体重、饲料利用率、中毒症状。 2.生理生化指标：肝脏功能、肾脏功能、血液生化指标。 3.病理学检查：尸检、脏器系数、组织学检查。 4.特异性指标：尿液、粪便、毛发、呼出气体及各器官功能。,块兵高喷瘦具零廉迹酶功缠禾邦义榆塌窿晦沂绦仗砾爆博摄诚牙太随输喻北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,52,易混知识,毒性概念区分 亚急性毒性试验(此项书写临床资料注意同急毒区分) 亚急性毒性：是指30d(一般)喂养试验以及染毒2周至1个月(时间一般不超1个月，但是比急毒试验长)的

47、试验所观察到的毒性反应；另外，也有90日经口试验，21日经皮试验，21日吸入试验。亚急性毒性是介于急性毒性与慢性毒性之间的一种毒性表现，有时也难以划定明确的界限。 试验目的： 通常为了短期内的毒性反应、毒性剂量、受损靶器官、无作用水平及病理组织学变化等毒性参数，可以为设计长期毒性试验提供参考。在人药的新中药的药材引种、试种栽培品种时一般要进行该试验进行毒性研究。 评价方式：无固定标准。,蔚激天慈卖屋腐渡营窍忻走在渔遍酌昭豢馆圃屁起袱显率擞唁才冠旦耘库北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,53,易混知识,毒性概念区分 慢性毒性试验(此项书写临床资料

48、注意同亚慢性毒性区分) 慢性毒性：是指人或实验动物长期(实验动物生命的大部分时间或终生时间，如用大鼠试验期限可为1年，用狗则试验期限可12年 )反复接触低剂量(一般应小于急性阈剂量)的化学物所引起的毒性效应。慢性毒性试验是指以低剂量的化学物长期与实验动物接触，观察其对实验动物是否产生毒性的试验，又称长期毒性试验。凡时间超过90d的毒性试验一般成为慢性毒性试验。 试验目的： 1.确定长期反复接触化学物出现的慢性毒性作用，尤其是进行性和不可逆性的毒性作用和致肿瘤作用。 2.研究受试物慢性毒性的量-效关系，确定其慢性毒性参数的下限，确定对机体MEL、NOAEL和NOEL。(亚慢性毒性是MTD和NOE

49、L) 3.阐明化学物对机体产生慢性毒作用的性质、靶器官和中毒机制。 4.为制定该物质在人类接触时的安全限量标准提供毒理学依据。如：每日允许摄入量。,悦提绎父牛真挟尿牙嘿成诺迈蹿耐砂舔诊僵塑股邦尉迁垂鹤撮韧研果拓挺北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,54,易混知识,毒性概念区分 慢性毒性试验(此项书写临床资料注意同亚慢性毒性区分) 评价方式： 1.观察指标的选择，应以亚慢性毒性试验的观察指标为基础。其中包括体重、食物摄 取、临床症状、行为、血象和血液化学、尿的性状及生化成分以及重点观察在亚慢性毒性试验中已经显现的阳性指标。 2.应重视病理组织学的检查(原则必做)。凡试验期间死亡的动物，都应做病理组织学检查。 3.根据急性阀剂量和亚慢性阀剂量计算受试动物亚慢性毒作用带，并参考慢性作用危险性对受试动物的中毒危险性进行评估。（可参考化学物危险性分级标准）,玩姿凰疫鼎配蒂木吏伍巢懦穿话赚晓取踢种奄过匹肢脯敲缄肢颜逢静枫耍北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注册培训,55,易混知识,亚慢性、慢性毒性试验检测点,河船玉今卑弄上耿盈期小毙动卤皋烈灰吻癌规疤完棋遭帕饥掸负秘皱堪势北京解读新兽-药进口兽药化药中兽药注