尽早使用利拉鲁肽临床获益更多.ppt

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1、猩 乳 擎 乳 韵 不 菩 谨 轻 抄 槽 锅 褒 旦 席 橙 拴 兽 概 梆 善 浆 娠 牺 抿 姻 试 啦 粪 唾 茄 足 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽早使用利拉鲁肽临床获益更多 专家 医院 儡 翘 厌 滩 矢 棉 滑 疾 腐 撒 话 委 宋 乱 扇 涵 雷 獭 菇 鹅 多 谷 叉 莹 空 可 冤 路 沂 瘟 覆 鸥 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生

2、利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 琢 恒 澜 征 阻 哇 绽 锄 桥 胆 鳖 妇 刺 淀 彭 驱 叠 菱 貌 狮 韧 莲 斤 加 筋 物 彼 赴 爹 蛆 冬 坎 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 2型糖尿病治疗中尚未满足的需求 1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024 43%的患者HbA1c不达标 (7.0%)1 有必要进行早期干预以维持血糖控制 HbA1c、FPG 和 PPG 的控制逐渐恶化 “常规” 治

3、疗方法导致体重增加和/或低血糖 细胞功能减退 收缩压升高 随时间延长，患者 毙 蔽 炮 蒙 九 歹 氛 啮 惑 土 鼠 侵 粮 雇 鸳 倔 瓷 做 申 音 植 钉 趣 救 拖 檬 祖 拱 酝 奔 俊 募 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变细胞功能 Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1

4、24958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008 0 20 40 100 4610 862024 80 60 128 诊断后时间 （年） 细胞功能 (%, HOMA-B) 诊断时患者50%的细胞 功能已经丧失 诊断前细胞功能推算 狈 翔 普 谎 帮 客 陶 制 禹 腿 泅 涌 割 卑 椭 柠 蜀 懊 关 冶 耕 怜 跨 谅 霓 恐 邯 态 就 棋 默 鲜 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 理想的治疗药物应从多方面干预T2DM 需要药物治疗 糖尿病

5、并发症 醉 概 莎 符 聋 奈 权 目 碌 胰 句 谋 望 赦 瑶 逼 匿 锣 汲 裴 可 眶 劫 说 壶 脐 锄 煤 渐 枢 南 词 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 腆 懂 殉 箕 系 才 紊 冷 汀 夏 且 豺 氓 默 旁 觉 暇 孔 舒 泡 辨 伶 泛 烦 舅 敝 秆 瞥 屑 熟 睡 路 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早

6、 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要 Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者(n=8) 口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖 血浆葡萄糖(mmol/L) 10 560120180 10 时间 (分) 5 0 15 血浆葡萄糖 尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖 胰岛素应答反应 胰岛岛素 (mU/L) 80 60 40 20 10 560120180 0 时间 (分) 肠促胰素 效应 待 咙 洲 虏 葫 尺 恶 蛮 形 抖 筒 之 湿 栓 帐 叹 曾 敦 瞬 戮

7、 莹 楼 耗 敏 掏 篮 嫂 主 凹 简 置 诡 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素 l 一种由31个氨基酸组成的肽链1 l 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而 成1 l 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神 经刺激)2 l 肠促胰素家族成员 l 肠促胰素是天然血糖调节肽 l GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另 一种肠促胰素2 1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker

8、 368:16961705 宅 遵 瑞 盎 时 傍 杰 循 喝 流 粮 荚 钩 焦 膨 鄂 贱 值 入 热 曰 傣 沼 珍 秆 扩 膊 扳 猩 嗜 溺 挽 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 GLP-1GIP 葡萄糖浓度依赖促的胰岛素分泌 上调胰岛素基因表达和所有的胰岛 素合成过程 上调细胞功能关键基因表达 在动物和人胰岛体外实验中，促进 细胞的增殖和存活 葡萄糖浓度依赖的促胰岛素分泌 上调胰岛素基因表达和所有的胰岛 素合成过程 上调细胞功能关键基因表达 在胰岛细胞系实验中，促进细胞 的增殖和存活 其他 以葡萄糖浓度依

9、赖的方式通过抑制 胰高糖素的分泌来降低肝糖输出 抑制胃排空和降低食欲；减少食物摄 入并降低体重 不抑制胰高血糖素的分泌 对胃排空影响小；对体重和食欲几 乎无影响 GLP-1和GIP的作用特点 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Drucker DJ. Gastroenterology. 2002;122:531544; Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158; Trmper A et al. Mol End

10、ocrinol. 2001;15:15591570; Trmper A et al. J Endocrinol. 2002;174:233246; Wideman RD et al. Horm Metab Res. 2004;36:782786. 歌 螟 云 虑 抬 抡 揩 缀 敦 裸 叉 锗 虾 圃 清 韵 撤 又 脚 生 玖 贷 综 韦 纸 县 枢 滴 许 盾 仰 玄 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 胰腺 胃 心脏脏 大脑脑 肝 Adapted from Baggio 132;213157 肠肠 心血管保护功能

11、 饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验) 胃排空 葡萄糖生成 葡萄糖依赖性胰岛素分泌 胰岛素合成 葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌 GLP-1具有多种重要生理作用 GLP-1 L细细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解 疾 野 努 点 臣 碱 警 迫 蔚 琵 石 总 双 膝 昧 惮 愤 钨 斜 围 疵 赢 窖 棱 友 瑚 抢 窗 副 蒙 吉 规 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 GLP-1对心血管系统可能产生的作用 心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) 一氧化氮合成 p38 MAP激酶活性 GLUT

12、-1转运 活化凋亡激酶 血管系统 一氧化氮依赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌 肾 l当钠过载以及容量扩张 时增加排钠和利尿 GLP-1 1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:14250 3. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;2

13、01:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651 艾 饶 粟 耐 孝 隘 登 茹 黑 保 篓 循 崭 啦 挡 园 啪 屿 哉 壁 佐 亥 否 魄 喧 鄂 蹄 谨 晃 寥 缚 捷 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 GLP-1的双重降糖机制 GLP-1 Insulin (pmol/L) Time (min) GLP-1 (1 pmol) 0 500 1000 1500 2

14、000 2500 203080120 3000 0 0 5 10 15 -2050120190 Time (min) Glucagon (pmol/L) GLP-1 (1 pmol) 胰岛素: 外周葡萄糖的利用 肝糖生成 胰高糖素: 肝糖生成 Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119 慨 拉 雌 休 箍 臻 涵 橇 拷 袄 秧 怔 溶 孙 亭 条 奔 菠 闰 吞 源 壤 鼠 犹 雏 丘 眺 持 竿 奈 帖 映 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 GLP-1显著增加2型糖尿病患者

15、的胰岛素分泌 胰岛素 (pmol/L) 在高糖钳夹试验中，持续静脉输注 (15 mmol/L) 时间（分） GLP-1 (1 pmol/kg/min) GIP (16 pmol/kg/min) 0 500 1000 1500 2000 2500 203080120 3000 0 Vilsbll et al. Diabetologia 2002:45:11119 GLP-1 (而非 GIP) 能够同时增加早相或晚相胰岛素分泌 达 阮 念 镶 巧 币 须 诈 塔 坎 薄 嘛 贮 氖 第 类 擒 樟 瑰 札 短 己 隧 葱 爬 痛 寨 泉 鹃 乙 剂 汽 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获

16、益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 GLP-1降糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点 Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414 均数(标准差); n=10; *p24小时 T=1.52.1 分钟 尔 炉 钙 臻 昭 戒 三 爽 难 墙 湛 亚 辞 斡 耿 刺 怒 校 汾 姓 荆 僧 饺 绎 丹 纯 夹 诧 处 表 善 砒 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 单剂量利拉鲁肽可恢复细胞的葡萄糖敏感性 试验前9小时，对2型 糖尿病患者注射利拉 鲁肽或安慰剂(交叉)

17、检测胰岛素分泌情况 利拉鲁肽可使细胞对 葡萄糖浓度升高的反 应性恢复至健康对照 水平 胰岛素分泌率 (pmol/min/kg) （mmol/L) 0 2 4 6 8 10 12 14 4681012 葡萄糖 安慰剂 利拉鲁肽7.5 g/kg 健康对照 (n=10) 数据为均数标准差; 2型糖尿病患者 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118 念 血 称 拭 扔 构 扶 尺 蔡 最 静 钮 靴 裤 拌 颇 表 壶 漏 雹 津 扑 乓 遣 炎 款 因 尘 魂 工 柞 攫 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利

18、拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽可改善 第1时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力 钳夹试验胰岛素平均值 利拉鲁肽 安慰剂 血清胰岛素 (pmol/L) 89 328 567 805 1044 1283 1522 1761 1999 2238 2477 2716 时间(分) 0153045607590105135150 Figure 8.1 Mean First Phase Insulin (Clamp) Profiles Concentration (pmol/L) 89 104 119 135 150 165 180 195 211 226 241 256 0246810121

19、4161820 第一时相 胰岛素分泌 细胞最大胰岛素 分泌能力 精氨酸 刺激试验 Degn et al. Diabetes 2004;53:118794 测量1相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。在葡萄糖注射， 高糖钳夹和精氨酸刺激试验下的平均胰岛素水平; 2型糖尿病患者 (n=39) 筒 士 诸 葫 军 棘 吵 稽 理 冶 塘 凯 蝗 唐 屋 极 似 消 开 鸽 铃 痔 蔓 蜕 赋 琼 啮 芭 弦 庇 瘩 躲 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 小结：GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 GLP-1是由肠道L细胞分

20、泌的重要激素 GLP-1具有多重针对T2DM的生理作用 作用于胰岛：葡萄糖浓度依赖的降低血糖，保护细胞 作用于胃肠道：延缓胃排空 作用于中枢神经系统：增加饱腹感 作用于心血管系统：降低收缩压 利拉鲁肽是目前首个人GLP-1类似物，每日注射一次 利拉鲁肽与天然人GLP-1同源性高达97 半衰期长达13小时，降糖作用24小时 侗 茹 窥 茸 峦 咏 伙 桨 霜 尔 车 膨 炮 扣 丝 汀 淡 桩 鱼 践 俞 芦 骂 幽 丫 投 止 戍 设 堕 掐 赢 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗尚未满足的需

21、求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 驯 撬 鳖 昌 颅 今 尘 舜 揖 惟 撵 嘶 尾 温 虫 煮 怀 英 输 涤 骏 敞 躲 葱 人 章 棵 亭 镁 蓑 层 藻 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 饮饮食/运动动 开始一种口服药药治 疗疗 加用另一种口服药药 加用第三种口服药药 或开始胰岛岛素治疗疗 利拉鲁肽鲁肽 vs. SU LEAD-3 利拉鲁肽鲁肽 + met vs. SU + met LEAD-2 利拉鲁肽鲁肽+ SU

22、vs. TZD + SU LEAD-1 利拉鲁肽鲁肽 + met + TZD vs. met + TZD LEAD-4 利拉鲁肽鲁肽+ met+ SU vs. 甘精 + met + SU LEAD-5 利拉鲁肽鲁肽 + met 和/或 SU vs. 艾塞那肽肽 + met 和/或 SU LEAD-6 利拉鲁肽鲁肽 + met vs. 西格列汀 + met Lira-DPP-4i Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garb

23、er et al. Lancet 2009;373:473 81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file. TZD,

24、 噻唑烷 二酮; met, 二甲双胍; SU, 磺脲 利拉鲁肽鲁肽+ met vs. SU + met 1796 (中国) 利拉鲁肽临床研究覆盖2型糖尿病治疗的各阶段 框 秘 戎 怯 撂 街 卿 羌 荫 沫 竞 哺 葛 舰 麦 虐 很 射 诱 菏 流 串 坏 铡 蓬 癌 庞 爽 蟹 筷 棺 舱 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 研究作者期刊 LEAD-1 (SU)Marre et al.2009;26:26878 LEAD-2 (Met)Nauck et al.2009;32;8490 LEAD-3 (单药 )Gar

25、ber et al.2009;373:47381 LEAD-4 (Met + TZD)Zinman et al.2009;32:122430 LEAD-5 (Met + SU)Russell-Jones et al.2009;52:204655 LEAD-6 (vs. 艾塞那肽) Buse et al.2009;374:3947 LEAD-6 延长期研究Buse et al.2010;33:1300-1303 利拉鲁肽 vs 西格列汀Pratley et al.2010;375:1447-56 LEAD-3 2年延长研究Garber et al.DOM2011; 122;1128-34 FDA

26、 安全性综述Parks et al.2010;362:774-77 复合终点Zinman et al.DOM在线发 表 利拉鲁肽的研究结果均发表在国际一流期刊 园 畸 丑 兰 醛 躺 饿 铸 永 幂 姨 涉 盅 暂 吠 葛 以 弓 札 赞 厘 檬 迅 瞩 黄 吁 橙 怂 耪 爸 族 喘 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 饮饮食/运动动 开始一种口服药药治 疗疗 加用另一种口服药药 加用第三种口服药药 或开始胰岛岛素治疗疗 利拉鲁肽早期应用的临床研究: 与一种OAD联用 LEAD-2 利拉鲁肽鲁肽vs. SU (与 m

27、et 联联用) 26周，双盲，双模拟拟，安慰剂剂和活性对对照，平行组组研究 (n=1091) Lira-DPP-4i 利拉鲁肽鲁肽 vs. 西格列汀（均与met联联用） 26周，活性对对照，开放标签标签，平行组组，研究 (n=665) Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 200

28、9;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); 1796 study, Novo Nordisk, data on file. 1796 (中国) 利拉鲁肽鲁肽vs. SU（均与 met 联联用） 16周，双盲，双模拟拟，活性对对照，平行组组研究 (n=928) LEAD-1 利拉

29、鲁肽鲁肽 vs. TZD, （与 SU联联用） 26周，双盲，双模拟拟，安慰剂剂和活性对对照， 平行组组研究 (n=1041) 玉 欺 祟 馋 里 弓 撞 糟 啤 娟 墙 紊 议 让 致 受 攘 泣 丝 柑 近 霉 氛 美 山 包 览 胖 钞 析 糕 咋 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 短 启 擂 女 抖 趟 藤 处 哺 蛙 汹 闽 吗 穆 盎 绵 得 糟

30、刀 雏 躁 钒 驶 紧 篙 响 趾 照 综 林 挡 刁 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 加用利拉鲁肽后HbA1c降低1.21.6% 总体人群HbA1c的变化 (LEAD-4,-5,-6, 利拉鲁肽 vs 西格列汀); 饮食和运动治疗失败时加用 (LEAD-3); 或在既往口服药单药治疗基础上加用 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al.

31、Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 8.28.68.

32、48.58.38.48.3 LEAD-1 与SU合用 LEAD-2 与MET合用 LEAD-4 与MET + TZD 合用 LEAD-5 与MET + SU 合用 LEAD-3 单药治疗 * * * * * HbA1c的变化 (%) LEAD-6 与MET SU 合用 * 利拉鲁肽 vs. 西格列汀 与MET合用 * * 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲 罗格列酮甘精胰岛素安慰剂 艾塞那肽 西格列汀 8.38.58.58.48.48.48.48.48.38.28.18.48.58.48.3 基线 HbA1c (%) * * 顿 能 声 倍 萧 鳞 行 辜 缓 锑 姐 富 晓

33、 佑 平 管 鄙 池 别 蹄 宏 酚 峪 呜 晕 鳃 赘 烫 糠 衍 蚕 饰 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽鲁肽 可使HbA1c7.0%并长长期维维持 Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3) *利拉鲁肽 1.2 mg vs. 格列美脲, p=0.0376; *利拉鲁肽 1.8 mg vs.格列美脲, p=0.0016 LEAD-3，之前接受饮食和运动治疗的患者 格列美脲 8mg 利拉鲁肽1.2mg单药治疗 利拉鲁肽1.8mg单药治疗 时间（周） 什 玲 靠

34、 蔷 铅 忘 亏 示 撕 钢 蚕 氰 科 恶 侧 首 乒 泻 磨 斌 然 柑 筏 膀 义 佯 授 时 青 件 朵 瑚 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 早期应用利拉鲁肽使66%的患者HbA1c7% 总体人群(利拉鲁肽DPP-4抑制剂)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1)达到ADA HbA1c控制标准的受试者 *p0.0001 *p0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。 Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al.

35、 Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. DPP-4i) 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲 罗格列酮安慰剂 西格列汀 达到HbA1c 7%的受试者% * * LEAD-1 与磺脲类合用 LEAD-2 与二甲双胍合用 Lira-DPP-4i 与二甲双胍合用 * * 饺 序 瀑 督 终 港 缅 帐 库 狮 而 酥 扼 伴 艾 施 俘 悬 肿 霄 茅 茹 莹 邵 努 筋 骡 浩 投 锑 悄 活 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽

36、 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽改善HbA1c不依赖于基线BMI Schmidt et al. Diabetologia 2009;52(Suppl. 1):S289 （Poster 737 ） *p0.05, *p0.001, *p35 kg/m2 BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2 BMI 25 kg/m2 to 30 kg/m2 BMI 25 kg/m2 * -0.19 * * -1.38 -0.21 * -1.42 * -0.35 * -1.50 * -0.37 p0.0001 -1.30 p0.0001p0.0001p0.0001 327n

37、=210375123417187357137 HbA1C的变化 (%) 宇 膏 帆 姚 贴 炉 队 淖 巳 咏 懈 帧 缄 闹 孵 痉 娠 攒 娃 雪 汞 弘 疼 毅 寸 传 栅 忿 殉 九 腔 禹 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 亭 剂 似 责 堕 廷 谰 贡 能 的 绵 梭 亮 屯 涎 唁 式 儡 座 疙 贴 沙 坯 颠 拦 残 辩 咖 缴 粤 仕 厕

38、尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 LEAD研究荟萃分析: 仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标 *p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg BID, 每日两次; HOMA-B, -细胞功能评价稳态模型； OD, 每日一次; P/IR, 胰岛素原：胰岛素比值: -细胞压力测定 Matthews et al. Diabetes 2010;59 (Suppl 1): A401 (1513-P) 早期使用利拉鲁肽可以显著改善2型糖尿病的细胞

39、功能 治疗 利拉鲁肽 利拉鲁肽 罗格列酮 格列美脲 艾塞那肽 安慰剂 铡 精 于 芬 晾 收 毙 窖 抚 灿 驴 琐 月 荚 绸 逗 育 挂 疲 戊 灿 层 筹 鳖 撑 地 垦 粉 际 酚 嫁 磷 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽改善两个细胞功能指标： HOMA-B 和胰岛素原:胰岛素比值 -0.12 -0.14 Pratley et al. Int J Clin Pract 2011:65;397407 (Lira vs. DPP-4i ext.) 0.33基线0.38 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽

40、1.8 mg 西格列汀 100 mg * * 胰岛素原：胰岛素比值的变化 利拉鲁肽改善细胞功能的作用比西格列汀高6倍 深色条图 = 基线值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化 治疗差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀 * * +23% +26% +4% -0.07 -0.09 -0.01 0.00 -0.02 -0.04 -0.06 -0.08 -0.10 HOMA-BPI/IR 0.41 利拉鲁肽 1.2 mg 利拉鲁肽 1.8 mg 西格列汀 100 mg 纺 圣 喉 直 几 明 糊 些 酵 骡 陶 用 羡 脯 讯 们 诚 匿 洱 坪 聋

41、划 焙 玖 瑟 革 锋 役 慕 很 蕊 涧 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 围 谚 陋 樟 映 鸿 哄 家 厚 面 稗 嘎 甚 格 往 寿 傻 奎 临 佑 厄 正 锚 鹃 揍 剧 矩 豹 烟 凑 缨 鳃 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽降低体重可达3.4 kg LEAD-

42、1 与SU合用 LEAD-2 与MET合用 LEAD-4 与MET + TZD 合用 LEAD-5 与MET + SU 合用 LEAD-3 单药治疗 * * * * * * * 体重变化 (kg) LEAD-6 与MET SU 合用 * 利拉鲁肽 vs. 西格列汀 与MET合用 * * * * *p0.01, *p0.0001 vs. 活性对照药; p0.01, p0.0001 vs. 安慰剂. 未显示活性对照药vs. 安慰剂的结果。数据来自核心试验 。 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲 罗格列酮甘精胰岛素安慰剂 艾塞那肽 西格列汀 LEAD: Liraglutide Ef

43、fect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lan

44、cet 2009;374:3947 (LEAD-6); Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (lira vs. sita) 身 桥 擂 核 脾 乐 泥 框 够 扫 思 疏 誊 冯 哀 砷 淬 鸳 铰 犯 副 葵 爷 珍 邀 筷 屹 侠 额 碎 绿 料 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 早期使用利拉鲁肽患者体重降低可达3.7kg Marre et al. Diabetic Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care

45、 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Int J Clin Pract 2011;65:397407 (liraDPP-4i) 利拉鲁肽 1.8 mg利拉鲁肽 1.2 mg格列美脲罗格列酮西格列汀 体重变化 (kg) 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 2.6 * 2.8* -2.5 -3.0 -3.5 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 1.0 0.3* 2.1 所有受试者. *vs. 对照药有显著差异 -4.0 3.7* 1.2 2.8 * 0.2* LEAD-1 与磺脲类合用 LEAD-2 与二甲双胍合用 利拉鲁肽DPP-4抑制剂

46、与二甲双胍合用 拒 马 慰 朋 撑 已 遭 诱 送 榨 蓑 孕 哉 匝 巳 翔 王 欠 谁 找 裂 宋 秃 撂 宅 滁 呐 行 铁 哟 愧 粪 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽减轻体重主要是减少内脏脂肪 体重降低的三分之二是脂肪组织组织 的减少（利拉鲁肽鲁肽 1.8mg ） 数据为为均数标标准差; *p0.05 vs.格列美脲脲+二甲双胍; n=160. 体内脂肪变化 DEXA（双能X-线吸收仪）扫描 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 体内脂肪变变化, kg (%) 利拉鲁肽鲁肽 1.2 mg + 二

47、甲双胍格列美脲脲 + 二甲双胍 -1.6* (-1.1%*) -2.4* (-1.2%*) +1.1 kg (+0.4%) 利拉鲁肽鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍 内脏脂肪 vs. 皮下脂肪 CT扫描 -25 -20 -15 5 0 5 10 -10 内脏脏脂肪皮下脂肪 体内脂肪变变化百分比(%) -17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 蓄 近 问 几 腆 釉 忘 开 活 晤 哄 压 悬 颁 蓬 鸭 烛 瓷 对 修 惑 诛 筷 恐 摇 甜 政 僵 拽 惦 磷 挑 尽

48、早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽减轻体重的作用与剂量相关 Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:1608-10.; Data on file. 时间 (周) 3 2 1 0 024 68101214 体重减轻 (kg) 0.65 mg/day 1.25 mg/day 1.90 mg/day 对照 * * p0.05 vs. 对照 奥 詹 奄 邀 城 罢 顺 动 摇 噪 映 褪 帮 姿 用 暑 月 箍 峪 束 描 从 单 腊 茹 示 灵 愁 认 丁 赡 充 尽 早 使 用 利

49、拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 主要内容 2型糖尿病治疗未满足的需求 GLP-1的生理作用和利拉鲁肽的诞生 利拉鲁肽大型临床研究数据 血糖控制 细胞功能 体重降低 收缩压下降 安全性和耐受性 胚 单 搅 侈 助 漂 谭 佑 派 印 酋 工 都 迭 美 瑟 糊 另 纸 淋 摄 掀 濒 抠 亲 八 汾 枯 廓 婴 釜 奋 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 尽 早 使 用 利 拉 鲁 肽 临 床 获 益 更 多 利拉鲁肽降低收缩压可达6.7mmHg Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26