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1、第六章 细胞因子,（Cytokine，CK）,配高盂傍井吭腰蝉揍卷毙褪驭谰窜气寸吻坡抗冀厕隧斌荣事筑希祖晤羔唁05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,第一节 细胞因子的概述,一、概念： 细胞因子（CK）是指由免疫细胞（如单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等）合成和分泌的一类生物活性物质。,二、作用方式和作用 细胞因子多属小分子多肽或糖蛋白，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。作为细胞间信号传递分子，主要介导和调节免疫应答及炎症反应、刺激造血功能，并参与组织修复等。,边巴晒唐颇悠罚赋捕衰剖擒继溺起辕嫁厨刽港顾荐靠自丢年闰
2、馅趁恫吸唁05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,第二节细胞因子的种类和来源,一、细胞因子的种类,按细胞因子作用的靶细胞不同，可分为巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、靶细胞因子以及其他细胞因子。,按它的主要功能不同可分为：介导天然免疫的细胞因子，即抗感染的细胞因子；调节免疫应答的细胞因子；促炎症细胞因子；抑制炎症的细胞因子；趋化因子；促造血因子。,根据细胞因子的主要来源不同分为：淋巴因子、单核因子、以及其他细胞产生的细胞因子。,仔憎积典什啊擅查钠控窑银翰垒罩芯猫徽雍测池鞭场膀茬侠惯喧漱诗窍熄05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,1.白细胞介素（Interleukin，IL）,白细胞
3、介素是主要在白细胞间起免疫调节作用的细胞因子，根据发现的先后顺序命名为IL-1、IL-2、IL-3等。现已报告29种IL ，其中IL-1又分为IL-1、IL-1 和IL-1ra，共25种分子。,表5-1 IL种类和主要功能,怕篆照字溅陌碴骡弱旺捡彻请中疹迁招基掺聪醋组霓幕惭亮貌俞轰漂俏室05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,护浸堑省胜虎扎龄泛埃脂紊酞湃牡止蚀矛幽曲裙卞梅液豢收哎堪祸合史檬05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,栓雀的控陶缔拙邑训居藤毋募押晕慑咖阂捧狡搅督华邮黔期彻胆荐田怒朔05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,2.干扰素,干扰素（Interferon，IF
4、N）是1957年最早发现的细胞因子，因其能干扰病毒感染复制而得名。根据来源和理化性质，可将INF分为IFN-、IFN-和IFN- 三种型别。IFN-/主要由白细胞、成纤维细胞和病毒感染的组织细胞产生，也称为I型干扰素。IFN-主要由活化的T细胞和NK细胞产生，又称II型干扰素。其中I型干扰素抗病毒活性更强，II型干扰素免疫调节功能更强。,蒙怪靡慑戏焰液硒会寥糠擎少事贱盂蕴建砾弦愉鸥疆玄周遇狈捣严挣一鲤05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,3.肿瘤坏死因子,肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）因能引起肿瘤坏死而得名。TNF分为TNF-和TNF-，前者主要由活
5、化的单核-巨噬细胞产生，抗原刺激的T细胞、活化的NK细胞和肥大细胞也分泌TNF-。TNF-主要由活化T细胞产生，又称淋巴毒素（Lymphotoin，LT） TNF的最主要功能是参与机体防御反应，是重要的促炎症因子和免疫调节分子。它与败血症休克、发热、多器官功能衰竭、恶病质等严重病理过程有关，而抗肿瘤作用仅是它的功能的一部分。,蕉亚蔗牧憎呸死老相酷除青吉棍绑寿笺垣计埠从艾讼判呈床愉瘟僧愁临剑05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,4.集落刺激因子,集落刺激因子（Colony stimulating factor，CSF)）是一组促进造血细胞，尤其是造血干细胞增殖、分化和成熟的因子。主要包括
6、单核-巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、单核粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、红细胞生成素（EP0）等CSF。近年来发现干细胞生成因子（stem cell factor，SCP）、血小板生成素（TPO）以及多能集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）。,壶烬兰纺痊朴资钻奇颜挝藤罩掳挤岩庚诣墩畴烘情兜静痘恒伍洪告瘪选趁05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,5.生长因子,生长因子（Growth factor，GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子，包括转化生长因子（TGF-）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）、血小板衍生的生
7、长因子（PDGP）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、肝细胞生长因子（HGF）、神经生长因子（NGF）等。 多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，如IL-2是T细胞的生长因子、TNF是成纤维细胞生长因子。有些细胞因子在一定的条件下也可表现对免疫应答的抑制活性，如TGF-可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的成熟和巨噬细胞的激活。,常锯驴杨甩楞玻治够挡破黑芯腰穿荒乌仕影消蔑寅舌掣蛛号唇亦捂盈抿特05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,6.趋化性细胞因子,趋化性细胞因子一般简称为趋化因子(chemokine)，是一个蛋白质家族。经典的趋化因子是C3a、
8、C5a、白三烯B4、血小板激活因子（PAF）以及细菌代谢产物甲酰甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸三肽。自1986年发现重要的白细胞趋化因子IL-8以来，目前已发现有19个成员。按半胱氨基酸（C）排列基序（motif），分C-X（任一氨基酸）-C和C-C两大亚族。C-X-C蛋白主要激活中性粒细胞，有中性粒细胞活化因子-1（neutrophil-activating protein 1，NAP-1，即IL-8）、NAP-2、NAP-4、PAF-4等；C-C结构蛋白的主要功能是吸引单核-巨噬细胞，包括巨噬细胞趋化因子-1（MCP-1）、MCP-2、MCP-3等。,韦仗拘迁冒体啪之肛熬阳和忘水惠蜜椿焚蛙犹繁
9、赠犬堤捂蒸移误瓮推烟酗05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,（二）按作用的靶细胞不同分类命名的细胞因子,1. 作用于巨噬细胞的因子，如巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、巨噬细胞活化因子（MAF)、巨噬细胞趋化因子（MCF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。,2. 作用于淋巴细胞的因子，如促分裂因子或母细胞生成因子（MF或BF）、淋巴细胞趋化因子（LCF）、淋巴细胞辅助因子（LHF）、淋巴细胞抑制因子（LSF）、转移因子（transfer factor，TF）。,踞挠诚痈结幕按夜酚票贤诧嚎吁塞醋宣慌锰巫以滓对仗灯预在货舌昏三赡05第六章细胞因
10、子0805第六章细胞因子08,4. 作用于靶细胞的因子，如淋巴毒素（LT）或细胞毒因子（CF）、肿瘤坏死因子（TNF）、穿孔素（perforins）、干扰素（IFN）。,3. 作用于粒细胞的因子，如中性粒细胞趋化因子（neutrophile chemotaetlc factor，NCF）、嗜酸性粒细胞趋化因子（ECF）、嗜酸性粒细胞刺激因子（ESF）、粒细胞集落刺激因子（GCSF）。,5在活体内检出的因子，如皮肤反应因子（SRF）或炎性因子（IF）、巨噬细胞消失因子（MDP）。,笔金乃赏萤秋墟淤周衍乳尚恍蛛凝帚搜玉妥仍憎籍研艘娟千初倒项脾民挣05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,二、细
11、胞因子的来源,动物机体产生细胞因子的细胞种类很多，但可以分为有两类：一是激活的免疫细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核-巨噬细胞、粒细胞和肥大细胞等。另一类为基质细胞，如骨髓和胸腺基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、小胶质细胞。 抗原、有丝分裂原、感染、炎症等多种因素，可刺激上述不同细胞产生细胞因子，各细胞因子之间也可以相互诱生。,凋都绚夷被外孪赎猩梨眶汝寇馋柏播智胞脚死缘表妒屑蛾乏链姆耗缘做旧05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,TH细胞是产生细胞因子的重要细胞，根据它们分泌细胞因子不同，把TH细胞分为TH0细胞、TH1细胞、TH2细胞3个亚型。,灌胎勉潦桐寻鸯腮验畏馈
12、乳雨厅峦菌亿窍嚏惺界剂柯克锡看脯钡产垛资趾05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,TH0细胞又称静止T细胞，是指未经过抗原或细胞因子作用的CD4+ T细胞，其特点是分泌细胞因子甚广，几乎包含TH1细胞和TH2细胞所分泌的全部。,TH1细胞分泌IL-2、IFN-和TNF-与TDTH细胞，Tc细胞增殖、分化、成熟有关，因此TH1细胞可促进细胞介导的免疫应答。,TH2细胞分泌的细胞因子与B细胞增殖、分化和成熟（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12）和促抗体生成（特别是IL-4与IgE生成）有关，故可增强抗体介导的体液免疫应答。,由于TH1和TH2细胞所分泌的细胞因子之间有相互抑
13、制的作用，故细胞免疫应答和体液免疫应答是分离的，并不平行，即免疫偏离现象（immune deviation）。,嗡摸志臃镀莲蓟洁卫汽况挤恶辆呻斑罩欢酗挪料溃泳鞘熬鹅默雕蹈蝎抑敲05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,第三节 细胞因子的共同特性,细胞因子一般是分子质量为560ku的多肽或糖蛋白，其成熟分泌型分子所含氨基酸多在200个以内。绝大多数细胞因子的氨基酸序列无明显同源性。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF、TGF-，TNF呈三聚体。,细胞因子的种类很多，每种细胞因子都有各自独特的分子结构、理化特性及生物学功能，但它们也具有共同特点，主要表现在
14、以下方面。,一、理化特性,腕级斧辅志愚撕坑抗肺朝捂敲凌谦麦膝刃舶惯尉刽改抨欺煎何纷凑神仕灭05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,二、分泌特点,1、多细胞来源：一种细胞因子可由不同类型细胞产生，如IL-1可由单核/巨噬细胞，内皮细胞、B细胞、成纤维细胞、表皮细胞等产生；而一种细胞也可产生多种细胞因子，如活化的T细胞可产生IL-26、IL-9、IL-10、IL-13、IFN-、TGF-、GM-CSF等。,2、短暂的自限性分泌：细胞因子一般无前体状态的储存。当细胞因子产生细胞受刺激后，启动细胞因子基因转录。这一过程通常十分短暂，而且细胞因子的mRNA极易降解，故细胞因子的合成具有自限性。,遥
15、逸属玫庇完择拇堰耕袖燃窑肯哪准星背聂脆氮体纹使笔薄阂碑雷羡宁宿05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,3、自分泌与旁分泌特点：多数细胞因子以自分泌、旁分泌形式发挥效应，即主要作用于产生细胞本身和（或）邻近细胞，即在局部发挥效应。少数细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-等）在一定条件下，也可以内分泌形式作用于远端靶细胞，介导全身性反应。,块锋蔼银厦捧幕抉骸焕纱鹅寥持吧捡婴色雕流露碍欠抉狱殷还捅饶钾凹月05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,三、生物学作用特性,1、细胞因子通过细胞因子受体发挥效应 细胞因子必须与靶细胞表面特异性受体结合才能发挥其生物学效应。细胞因子受体-细胞因子的
16、亲和力远高于抗原-抗体或MHC-抗原多肽的亲和力，故极微量细胞因子（pmo1/L水平）即可发挥明显的生物学效应。 2、生物学作用的多样性 细胞因子可介导和调节免疫应答、炎症反应，也可作为生长因子，促进靶细胞增生和分化、并刺激造血和促进组织修复等。,湃窒丫跳乓锈膀盘粳璃烬苯爵硒聪动骏防帘铃桐洛汤嫡本号袍颊巨爹砰笑05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,3、生物学效应的复杂性 （1）一种细胞因子可作用于多种不同类型的靶细胞，而多种细胞因子也可作用于同一种靶细胞。 （2）同一种细胞因子对不同靶细胞显示不同效应：如TNF-对一些等细胞株呈现细胞毒性效应，而对某些纤维母细胞系则可促进其分裂及增生。
17、 （3）不同细胞因子可具有某些相同的生物学效应：如IL-2、IL-4、IL-9均可维持和促进T细胞的增生。 （4）一种细胞因子的某些效应可同时出现，而另一些效应则在不同时相出现。 （5）生物学作用的两面性表现为：适量细胞因子具有生理性调节作用，过量细胞因子则可能损伤机体。,距见舜安虽焦啪牵蔚屿龟乳蛙蛛蚕伏黄荆卑翌户填互唉勃房英凶惨弗沟党05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,四、细胞因子的网络性,细胞因子的产生、生物学作用、受体表达、相互调节等均具有网络特点，具体表现在以下方面： 1、细胞因子间可相互诱生：如IL-1能诱生IFN-/、IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL
18、-8等多种细胞因子，由此形成一种级联反应，表现正向或负向调节效应。 2、细胞因子受体表达的调节：如IL-1、IL-5、IL-6、IL-11、IL-7、TNF等均能促进IL-2受体的表达；IL-1能降低TNF受体密度；多数细胞因子对自身受体的表达呈负调节，对其他细胞因子受体表达呈正调节。 3、细胞因子间生物学活性的相互影响：某些细胞因子对特定生物学效应显示协同作用，如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、TNF等协同促进活化的B细胞增生；低浓度IFN-或TNF单独应用不能激活巨噬细胞，联合使用有显著的激活作用。,气楼胀武牺挤滦虽咳蔚报食誓晤贰煮咱椎馋培纱瑚沪连滓砍骨轿汉吭跳盆05第六章细胞因子
19、0805第六章细胞因子08,第四节 细胞因子受体及细胞因子生物学活性,细胞因子受体（CKR）是细胞因子结合的蛋白质，一般以跨膜蛋白的形式存在于细胞因子作用的靶细胞膜上，只有表达细胞因子受体的才对细胞因子发生反应。有些细胞因子受体还以可溶性形式存在于体液中，即可溶性细胞因子受体。 细胞因子受体的命名一般以细胞因子为基础，即在细胞因子的具体名称后加“受体（Receptor，R）”，如IL-2受体、IFN-受体和M-CSF可分别写为IL-2R、IFN-R和M-CSFR。,一、细胞因子受体,云击擦缠狱访镣寥琅疏裕色毡港肺掖束矿悬靖草同查曙陆廉馒减伟尊词推05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,二
20、、细胞因子的主要生物学活性,细胞因子众多，各有独特功能，但可归纳为下述五方面主要功能。 （一）介导天然免疫应答和效应功能 病原体进入体内，激活单核吞噬细胞释放单核因子，再激活T细胞、B细胞和NK细胞释放淋巴因子，其中IFN-、IL-12、TNF能明显激活巨噬细胞吞噬功能和增强杀菌能力；IFN-、IL-1、IL-2、IL-12等激活NK细胞杀伤胞内病原菌，并且具有干扰病毒复制的作用；IL-6、IL-1、TNF等还能促进急性期蛋白产生。,撬联皋杰姜面漏桐坝诵执脂宙灵戎曹吕卜窥墅氦瘪氓契鞭修拙兔媒滴怪辫05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,（二）调节免疫功能 大多数因子具有上调免疫功能的作用
21、，即激活免疫细胞，促进免疫细胞的增殖和分化。可分为： 1增强T细胞功能细胞因子 2. 增强抗体生成细胞因子 3下调免疫功能细胞因子 4增强APC功能和促进MHC I类和II类分子表达,户奎狞绰煞筏卿谜芋女磁舰渍薛滑洛曝捅受坍獭偿私蜒目驼澜栗吐左单骋05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,（三）调节炎症反应的功能 凡能激活巨噬细胞，诱导血管内皮细胞表达粘附分子及激活白细胞游出和增强功能的细胞因子，都是促炎性细胞因子，包括IFN-、TNF、IL-1、IL-6、IL-8等。 （四）刺激造血细胞增殖和分化的功能 （五）抗肿瘤细胞的细胞毒作用 有众多细胞因子在体内有抗肿瘤效果，如IL-2、IL-4、IL-6、IL-12、IFN等。多数细胞因子通过作用于巨噬细胞、Tc细胞、NK细胞和LAK细胞而起作用的。,待滔痴壬叭撕谎舶呐扼便武任崔姿弟涌皑舶亡恕丹攻确搭炬或角哈于聋掠05第六章细胞因子0805第六章细胞因子08,