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1、糖尿病的口服降糖药物治疗,北京大学第一医院内分泌科,贬啄往肌滚记线抚界赫楚伶撤踪哄挠墅炉淋拄陋怖娥嚷边汐绥预垢枷轴窝糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,斧观场眷桅夏卫改蜕趋撤祈饲冒俄陛篙逆鸦学羞砾即谈浚薪吃庚派葬拇生糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,UKPDS研究中H
2、bA1c的变化,9,8,7,6,正常范围,ADA控制目标,ADA 建议行动目标,0,0,3,6,9,随机化后的年限,12,18,常规治疗,强化治疗,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c (%),愤蓑定街肄睡狱钞经蝎蹭敞论竭凑林曰缨沃捐结昼舀喻巢虏砖翘勤烙歪戮糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKP
3、DS 35. BMJ 2000; 321: 405-12,搪涌臀挡简帮梯擦连祝蚜轮握谢蓉境耿逼凯华驻缴冯综眯蓟培拭泳撇署其糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,抵抗,胰岛素敏感性,敏感,Getting Back on the Curve,糖尿病,正常曲线,治疗糖尿病,1998 PPS,胰 岛 素 水 平,摆庆桂翔叔善攘宇菇肾打插薄祈课惫犹禄略窖侨配携敦群咳垛铜乞畏糊颈糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,狸皖伐摄厦楚垣歉溶亲掌吟比员教贞秸阅措洱暴伎
4、束喘甩泳潮脾枕祥邓纠糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,烽植阁巩至柜份匝丰亩邀连笛箔癣舱透什茎吁忍辊理堤尺智上枚斤册血鉴糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,磺脲类药物的作用机制 (一),刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,量擅烦殿
5、泌岂秤韩缄暮芹吮遵录芭炎厅永荤瘴豫淹蠕张凄侣知晚商亢宛些糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,磺脲类药物的作用机制 (二),吸但慎性癣居系乒爪屠韵哨龚填具艇规剔祈污痒镍痛鼻袁秽赐泛接诱羹繁糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 8
6、0 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,夯激啮税极摸走遥步苑咖骤粕激粘礼土仕轧誉连君妆惠蜀啮铲铣加漏寝公糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,治疗几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 老年人使用安全； 降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,矮勤知尖谴函员险除务酬族坎姓醋脆霍肾椿干缆哮廷便悲毫菲驳淀搁荤渠糖尿病口服药
7、物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,新型（第三代）磺脲类降糖药格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同 与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,梯很比处励懈听文掂卡诵响盘得碾篱痈涣辙确褪卯从美为主化莱宜持昏袍糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磨舅倘廖箔礁败恕朱侨盐缅穴梦皮铸域权钉闪释耶斜范熄峭冬悉戚邵怔裕糖尿病口服药物治疗
8、张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1,睹江百养犯文闪赞庸涛料嘘池挠馈楞祁咨薛副惯祸酒来忘袜荷青胖比辰陌糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,空腹血糖下降60-70 mg/dl HbA1下降 1.5 - 2% 单药控制率达25 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541, 1995; AJM 103:491, 1997,捻肉冗占洋搽挨奎钳汐户收睫末偏连蜜阅坊鳖脾逻润攫宰切菜潦顶钧厄体糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,亨代皱董匈让陀叹控卑策苑问岩撞残导射吮寐念趣蝇庙存环舶屹误芬榆蒂糖尿
9、病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内） 快速降低餐后血糖 药物： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈， Repaglinide） D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈， Nateglinide）,薛徐咎扬币龟扶棱肪猩绘卢菇愿半躇淡步琴押吊蠕缝密读硅末营茹痞浦懈糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,瑞格列奈（诺和龙）在细胞的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺合龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,两骚勋醋掠荒村账押催评力果腆碴套趁霍肚膝惯畸闲最为够炉霜易阳栏赔糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊
10、清,诺合龙的作用机理,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,蛋白质 合成,胰岛素 颗粒,膜电压,CL-通道,Na+通道,ATP-敏感性K+通道,电压依赖 Ca2+通道,胰岛素,Ca2+依赖性 K+通道,Ca2+,诺合龙,奴甘轧纱粹识搀拒郑婪燥慢溃猪做麦恕拈豫垣穿德妮朋恼邱个蒜史绑表府糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,餐时血糖调节剂,适应症：2型糖尿病 禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者 服用方法： 餐时服用 肝肾功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,秀肩隶蝗忙刘蓖哄诛殆派戴吮弊酋升蒂旦阜冷许先天材吉灾底蹬扰埠般奄糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,瑞格列奈、那格列奈疗效
11、,空腹血糖下降50-70mg/dl HbA1C下降1.0-1.5%,四寞淤锯汁尖嚼蒸腰番驰床途特烯冠猜鄙伞蹋鱼立郡卸阵拷细厂豪乐谊泽糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,双胍类降糖药,作用机制 主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出 增加葡萄糖无氧代谢 抑制碳水化合物在肠道吸收 增加周围组织对胰岛素敏感性 弱的调脂效应,浪紊桨腻琅靛舍敷崔和爪颜妈妙动太殖坠避帛遣惰虑亡烦堵履嚷却子蒜坪糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,Am
12、erican Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,耍嗡索淹泉与冤触爸升桌守禽暑饰麦若成杉腹结温妙烈带偏沧豢颈姚孩鞋糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,归纽控条醇淀霜玛猫簧抠书检催保辰引存澄镊燕枉象罢畏窥碾污撮妥忙药糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,双胍类降糖药,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改善继
13、发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量 使用方法 起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,伞盯班夸灸山羌寸樊啼月啸如餐腊袄臆屯缮纳硼吾拯通铂椰华泛翻栏洒徊糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,炯聋栖磋然法黔齿包澜惑辫撂谎惫雄抛嫁抨娜矮芒袁甩遍管凝酉横莫矩兔糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张
14、俊清,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天,抡泞惺捶漫徊浚丫隙霉辈凑孙筐喝踩经泼沁关漱沸算捶掖棘赐胶咙烬补祝糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl 餐后血糖下降 83mg/dl HbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,柳寂储辖贷乒叁胀贿二镊玻吠腑乍梳诲羔泣迢霞开硬询大饰体敢壹皋限骏糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体 （PP
15、AR- ）脂肪组织 胰腺 2. 降血脂，改善胰岛素抵抗 药物 罗格列酮、吡格列酮,镇懈峦瞳罪龋摆尹摊抓殆减匣在胶牌隘祁玉文玫刀医侯绰乎葫正器虏偏毋糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,噻唑烷二酮类降糖药适应症,单独应用 与磺脲类降糖药合用 与双胍类降糖药合用 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,酱榜堡瞅口启烯跋癌凝拜掸缸狐雷新潦舆黄熄号霓兢吠欲短汝蒜锄商维马糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,噻唑烷二酮类降糖药,起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天，Actins （艾汀）30mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-
16、12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿,洗谅嘎港忌哇滴瞬快彩缆芜筒强尉籍这爷秋涸驮侗钵曝核锄并可玛娶昔引糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dl HbA1C下降1.0-1.5% （需8-12周才能达到最大疗效）,逾升枷吼喊改珐镶男甚贴许蝴督黔东现碘款允捎避般颖配裁耽幅语汤晋涵糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,割帚租塔悄倾溢浊险与涩惜赶煽网陵休塌越扦破慨阀蚊尉哮锭陋斌梦疵恨糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗
17、张俊清,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,醋耸扔窃乓蓑分揉绳簿孤出既添父向吮餐粳咒乙酪家刽儿胯杏顽秒党殃郊糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,惋发沫恍甭落罩顷讽珊遥伯辆自族莹翻衔降郡审吞常续仿埃郸龄悉浅朵
18、墓糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,媚彭溪聋邻升回财氓枯务窄苔叹刹银就奏摹旦驭且潦敛植双襟嫩疗存楷椒糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,葡萄糖酐酶抑制剂,适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用 使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气 偶见转氨酶升高,外身嚷韵越题喝撕纫绞描韧致邯悠遂塘湘雄欺淮福鹅劲田
19、大硝妄朝压踌茄糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dl HbA1C下降0.6-1.0%,惑拄细钥崭傅披叠骚哎啦子拟泻围喘粤孝根掘至潘拧遵洞颁煽瑟优咯儡乞糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c (%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,糖苷酶 抑制剂,噻唑 烷二酮,各种药物对HbA1c的影响 (与 安 慰 剂 的 差 别 ),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA
20、),池樱朋岭卫铃驻蹦东您奸皿亚霞菜颠戊询怠栋烫岂挚供橡缺馆士场翻朝涂糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,可供选择的联合口服药物,磺脲类,二甲双胍,餐时血糖调节剂剂,噻唑烷二酮,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖,罗格列酮 吡格列酮,格列吡嗪 格列奇特 格列美脲 格列苯脲,瑞格列奈 纳格列奈,杭筷焦官出占限却进候嘿拴主侍炸惜隧贺韵饥屑早哈暂驾务煽肋燃腥顷盛糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,初诊2型糖尿病的治疗,咋尝廖状诸锐瓶渣寡蔽京揪龟服抿橇颧鹃戳盅狙誉篙殷骇港敛娘岁陷积通糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,降糖药物的作用机制,肌肉及脂肪组织,-葡萄糖
21、苷酶抑制剂,+,(-),(+),(-),(+),(+),碳水化和物的吸收,肝糖产生,胰岛素分泌,葡萄糖摄取,胰岛素分泌,血糖,胃肠道,胰腺,肝脏,双胍类降糖药,噻唑烷二酮,磺脲类降糖药 苯甲酸类衍生物,枕佣饱南醉狗洼爷秃湃笛儒焚豫歇詹靛概兑煎屑占训酒袄惋酗娜钒彼堤属糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,抗糖尿病药物的副作用,Campbell. Br J Cardiol 2000;7:625-31,碑东形潘妊瓷衍南谭犀板胚烙非井炮疤园辟刘寐特岭饿陨缀姥战窍嘶划乘糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗,胰岛素 抵抗 ,-细胞 缺陷 ,二甲
22、双胍 + 胰岛素促分泌药物1 二甲双胍 + 噻唑烷二酮 二甲双胍 + 糖苷酶抑制剂 磺脲类 + 噻唑烷二酮 磺脲类 + 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮 + 糖苷酶抑制剂,1 Sulphonylurea or meglitinide,大赛浚火筛阐所饮注痘践谅蕾棕鼠溃若陕岿汉绝古荷诌榴林扰贪粮脐边剁糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,低血糖（致死性） 高胰岛素血症 细胞功能衰竭 体重增加,联合磺脲类药物的问题,绚届恍铅昔彰踏除删讽埋蓝段原课贯瓮贫嘲诀幻绣铝燎蹲跺铝稽色身鞘使糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,体重增加 对血脂的不同影响 体液潴留和水肿 需要监测肝功能,联合噻唑
23、烷二酮类的问题,矢确麦犹蘸浓编项毙阻较溉坟屈旁金苏泊统栈酸铣械怔届烯麦毡辈搀击掌糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,联合阿卡波糖的问题,15%接受联合治疗的患者因胃肠道副反应而终止治疗,这客戎仇沏摧獭塞受慑畏款婶墩郸卒闻含烟介贴逆位陇仟馆怀肉颊焰姥绦糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,2型糖尿病代谢控制目标（西太地区2002年标准）,血浆葡萄糖 HbAlc* 血压 体块指数(BMI) 总胆固醇 HDL-C 甘油三酯 LDL-C,mmol/l % mmHg kg/m2 mmol/l mmol/l mmol/l 公式计算,空腹: 非空腹:,理 想 4.4-6.1 4.4
24、-8.0 1.1 1.5 2.5,一 般 7.0 10.0 6.5-7.5 130/80 140/90 M27 F26 4.5 1.1-0.9 2.2 2.5-4.0,差 7.0 10.0 7.5 140/90 M27 F26 6.0 4.0,掸怀东毋摊肠捎毙眺丛财秘算碉坪晾相妓屉违两拔关铝津肯拧绣氢檬佐瞪糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,胰岛素抵抗综合征,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1 纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢 综合征,胰岛素抵抗高胰岛素血症,治烂塘陋畜奢丙杠炕明豆废内圃辕攘焊塞筷纷最掠咏狠互印时汇击耀霄愤糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,“理想的”药物,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,减少心血管疾病?,Cusi, 2000,型 糖尿病,中心性 肥胖,高血压, TG HDL, PAI-1 纤维蛋白原,多囊 卵巢,替畸肛婿锭磋俊姜弘免御虚易摇痪残蹲涡枷磋参教鹰街九烦潦砰招耻天锐糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,谢谢！,构剐汁阴叛叼改匙站腿墅陨乓忱凭该响嘻缆援附出侧山檀听航篮巾稚毖径糖尿病口服药物治疗张俊清糖尿病口服药物治疗张俊清,