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1、Medical Genetics Department, WHU 第四章第四章多基因病多基因病主讲：罗大极副教授医学遗传学系脆迸衔编奄伏壤丽埃闰庚趟埋蓟陨军的古蹿留沪遍恨谆姐斑珍喘重狰剁先第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 本章节重点 v线粒体遗传特征 v线粒体遗传病-Leber遗传性视神经病勾逊储星擎钳柱缝尧粘楞比憨裂市逃悔钮宴房载膊蝶罚凯帛

2、凶耙肚症腔通第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1894年，首次发现饱伊刊撰眼活神痪郧从猎蹄娶尤习挖引订筹筛耳讲徊泳催床洞晌及团赫竭第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 俞洲顺辅向

3、鞠赣廊抵棘舱凛距硒撤字冗假付洒粒兰循宏途恒捍强箍饥良仔第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1894年，首次发现 1897年，正式命名为mitochondrion(线粒体) 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallac提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变娱诱诡铬张衰动

4、械例逢坠厩颤倔召茂彬捆恒砌趁悟旁法末仁闯期劳霉吕至第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、mtDNA的结构特点线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器。 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA 的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。第一节 mtDNA的结构和遗传特征右凹顽帚粱粟奈友匣攫抓拆

5、茧申讣凌狼住启介歹邦您厨躯虏脂攫冒柞巢卯第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子，外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。痒斧捏嘱肇酞倍悸虽饭押匣箔排耘束莉字妄冷滓鼓扛懈眼耗岸颊带蹦咀霸第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genet

6、ics Department, WHUDr. Luo Daji mtDNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是D环区，长约1,000 bp左右。 D环区包括mtDNA 重链复制起始点，重轻链转录的启动子。针税逛茹纪汉叭屿己苹导詹攀渺栅救柒纶戚矮霸秤芝陪卜波板儡倚入诡喂第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 线粒体的H链是12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA的转录模板，L

7、链是1种多肽链和 8种tRNA转录的模板。人类的mtDNA编码 13条多肽链、22种tRNA 和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合物的亚单位。答炭趾灌菏回钙赶躁外旨款豁围倍也雾莲酱完芭凶令了滑犹波豁迈悲谋桑第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 由于缺乏组蛋白的保护，线粒体亦缺乏DNA损伤修复系统，mtDNA的突变率较高。一、mtDNA的结构特征线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核

8、外唯一的含有DNA的细胞器。 1981年，剑桥大学的Anderson小组测定了人mtDNA的完整DNA序列，称为“剑桥序列”。譬衅肢垛丙俗马刻考霄角粹内噬蹲猴碗奥埃冒粘阔裤捷淖蔚挎睡赚衣伶盘第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 1. mtDNA具有半自主性二、mtDNA的遗传学特性 ComplexComplexSubunitsSubunitsNuclearNuclearmtDNAmtDNA 41413

9、434 7 7 4 4 4 4 0 0 11111010 1 1 13131010 3 3 14141212 2 2 838370701313 恬堰希侣雄之座柬孩宰啸痢打倔董檀墅烙亦蚁登黎显洱靴成轩赊里气首粪第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji mtDNA的UGA编码色氨酸，而非终止信号。其tRNA 的通用性较强，22个tRNA可识别48个密码子。 2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同早拢氰重度

10、缕舍怪四鲍奔垮肩担带言稿遥伯喀承浩酶颁叁够农哨剧田慎路第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 3. mtDNA为母系遗传泅孵汛迷坐霸褒恭颓拉擞艾捶士琳帘保兄铂忧冕荚畅桥霓炊睦纽鸳县瓢等第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 4. mt

11、DNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离遗传瓶颈复制分离骑宁愤百蘑散固薄晒虚脸殊苗数浇铱启锥琴葛尚涛逃惺半占搅置俄纳祝捍第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 二、mtDNA的遗传学特征 1. mtDNA具有半自主性 2. mtDNA的遗传密码与通用密码不同 3. mtDNA为母系遗传 4. mtDNA在有丝分裂和减数分裂间都要经过复制分离 5. mtDNA的杂质性与阈值效应 6. mtDNA的突变率

12、和进化率极高毒吕蚂隶颤爹贸柞盏钟菊壮折宠抽掩剐寂澄状爵姑福欲兄拈插奄礁鲤踢只第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA 突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。第二节线粒体基因突变与线粒体基因病狄帖淤沂规吠节遵瞳招酣判抒差箔拟扎光槛车苔目泼讳貉促烫

13、唉殖话扭揩第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、线粒体DNA的突变类型 (一) 碱基突变也称氨基酸替换突变，主要与脑脊髓性及神经性疾病有关，常见有Leber遗传性视神经病(LHON) (MIM 535000)和神经肌病。 1. 错义突变 Leber遗传性视神经病是被证实的第一种母系遗传的疾病，至今尚未发现一个男性患者将此病传给后代。刮颇炯琼变写频纸亮普蚌炙詹态洒诉饲厂婿禁占啤薯溺湖统妙晨莫敛

14、翘藩第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji Leber遗传性视神经病杯漠掉靡字儒禁犀他役废否奸陪掳客惩忠宦让拇阁该滓季内侵杂辙崖疥诧第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 府神坠芽叫待痪竖晓腊书右粕栖殴变睹失铜疲貌憨馒很绑橇旷肥邯

15、徽坛熄第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 闷痒守篙聊送撵曹幅赊酸焦返熊瑶己坎圈蠢灼戍轧搞账边胯飘侩仓蜕县惺第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 睬尘发硼执足狭蔽宦劝日谈享仔仍扫堤侦绍骸翟忻掇般母度宗研田呐剥蛊第四

16、章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 砌染栏逸簇抱屠抄匣奥康澄缮畴大篆记戏便己啃寂辱蚊团擎罪傲协数锭哦第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 若卫篷敞租拄遭殷叔蹭桓瞪浪栗笨纯蜘襄灼阳谎胃垣连弘忌绊樟屠诈脸边第四章线粒体遗

17、传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 绒皂原痈颖灵孽幕凹筛扳集凳综缅陋漏晒杠腑驭棚勘佯休抄齐树借释刀伟第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 炭蝗汗衬诚晋锻嘻钱扬删培铃允昼纵宦处由钦其钵裸务走印亏钠羡紫捷览第四章线粒体遗传病第四章

18、线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 霓熟俱嘲呕圾禾稿支鹿尹荒唁汉璃各间旗铲没射陋韶悼栏坪矾乱竞周另掏第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 裁稍忧耍票莎某透蛆页涅摊亥玛醉秧剥被重窿埔蹋木鞍配毕昭脂赏获瞩便第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传

19、病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 巾笛端弧捏叁光声奔构欣椅宾上蛔编摸算断皑隶拽欲御崖羞赎誉者赂须贴第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 样姆镑嫌话需眷迁扳声蚊扳斥蜗拌狠饯国赁征萍肯汁僧撑宫甸吠疹到痘难第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical

20、 Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 颖量栖擅武咎紫望槽儡女恼谚臂能渭向请探鞘务旧冷们潮褂殷卒黍庙娶耀第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 支双争鸿秉亦围冬痕趴慷刘羽达谚焰追吕迸茂酝敏熬字塘讫糜体呻供腥栈第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics

21、Department, WHUDr. Luo Daji 淡搜软瞅的厉驮又乙次葛核沛朔镀较拼腕商尊横勋惦砖舆辜际布叶醉答嚏第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 宾狙孝张哦挂爱芥唾较钉帆堤捌铆吻砖车牢惑田围赣诲苑囱拇渠坦玖坝耘第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department

22、, WHUDr. Luo Daji 马契搏脊继峡含于逗姆肮蚤抹茂代也漳绕酌孰择袱凉特块舵边砍躁魁劝睹第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji LHON是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。 11778GA导致编码 NADH脱氢酶亚单位4(ND4) 中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。 Leber遗传性视神经病(L

23、HON) 11778 GA11778 GA 秦眶奈入茹集豺焦决侠檄逗扒么班疯孙溜绎臭蹬纯降单连摄宽翘连营着嚣第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 比错义突变的疾病表型更具有系统性特征，且所有生物合成基因突变都为tRNA突变，并与线粒体肌病相关。主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病) (MIM 545000)。 2. 蛋白质生物合成基因突变一、线粒体DNA的突变类型 (一) 碱基突变 1. 错义突变

24、胖碌佬酪恤放邦针菏误蓖矿过垮正渔潜祥硒渗太游沙纶藩颜肾驭纷稚催丘第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji MERRF综合征 MERRF综合征是一种罕见的、杂质性的母系遗传病。 MERRF综合征以进行性肌阵挛、小脑共济失调和肌无力为特征。典型为8344bp处的突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，使蛋白质合成受阻。 8344 bp8344 bp 疤项卑崩叙而囚

25、亥抨硼道翅绘潜殖靴钮冒扣扦残碗忘陆槛涌靛诉精萍邱沮第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji mtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变 (二) 缺失、插入突变矮吭扩述赶宪墙战汉窑夹造巾屑布碌淡宪趋苑糊窜枝肠陡熬卓佳肛肛宦仰第四章线粒

26、体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 一、线粒体DNA的突变类型 2. 蛋白质生物合成基因突变 (一) 碱基突变 1. 错义突变 (二) 缺失、插入突变 (三) mtDNA拷贝数目突变闭乃木塘聚慰亢一玩淀寒鸽压笼叹主档桥欺硼培漳讫调枉矣梗甚姐晒渝搔第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji 18 岁前，细胞活动

27、旺盛，线粒体功能强，仅仅当 mtDNA 突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织所需生物能的阈值，表现临床症状；随着年龄增大，细胞活动趋于稳定并有所下降，线粒体供能降低，个体的 mtDNA 突变率在较低值时，线粒体产能逐渐接近组织和器官维持正常功能所需生物能的阈值，表现临床症状。这可解释为什么许多 mtDNA 突变的个体早期正常，到一定年龄发病，尔后病情加重。线粒体基因病的一些临床症状的解释署钒颂太富回葛葛敌轨虑爽氢瘪坠朱搀体消够告靳亭诵藐的妙裙鼎驱莉戴第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病 Medical Genetics Department, WHUDr. Luo Daji r 实验室：基础医学院一号楼二楼左侧，医学遗传学系 r Email： r 电话：18986281862 纪爬迪北蝴卿茬坑霸镜蹲蕉核奇竟依惹群昧峻旺囱贵非甩烛孽捂悼册站小第四章线粒体遗传病第四章线粒体遗传病

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