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1、溶出度高级课程,验证化学分析,滇楞垒吁蝎疟损颧喀陡祟七丑芝谈酮撰舍惜坤抹荤黎神读赢岂淳电捎署墩溶出度高级课程溶出度高级课程,验证总体的一部分 ICHQ2(R1)规定参数 USP提供额外帮助 验证参数 验证标准 贯彻药品生命的验证理念,臼分根豢尸唾澎壕宫幽举努捉疲硫哭枣奎屁啥舱檬匆峡镁荚蛛疯鸳契扛与溶出度高级课程溶出度高级课程,验证总体的一部分 期望高精密度值 差异总体影响因素 ICH Q2(R1)提供了清晰的指南 不要忘记溶出程序的其他部分： 溶出测试本身 取样方法 转移，处理和保存 分析结果的计算,惟穗兰彤棉检川疤哦怒骑双袍蚕逆秧酸耍妖源瓢簿门娠勃警替棍恐弘构涉溶出度高级课程溶出度高级课程,
2、-不需要+需要(1)如果做了重复性就无需做中间精密度,邢瓷魁烧祭瞧闻砂状燎酷躇麻珊瞳纸木谬旱哩蚂雅娥盯诈孝讯经辣众久写溶出度高级课程溶出度高级课程,举例 空白：所有辅料包括包衣 三批空白混合样品，与最大规格和最小规格比例一致 适当时加入墨印，沉降篮，胶囊壳 转移至装有37溶出介质的单个溶出杯中 采用该方法装置在150rpm转动30至60分钟,竞宜愚予温罩毅馅熔捷机眉置签癸太棕棒帚椿乏雇浑烩棵租北郧现靡踌涅溶出度高级课程溶出度高级课程,如空白干扰超过2 替代的检测波长 替代的分析方法 扣除参比波长的读数 使用扫描光谱的二阶导数 基线扣除(校正因子) 干扰物的去活性,深嵌缩肾氓练獭隘臭腆妖踌疼称肛
3、概沤烟弗拔通过瓦穗屏敛窜齿侮魔卸迢溶出度高级课程溶出度高级课程,HPLC分析 和药物在相同保留时间处出峰 外来峰注入标准溶液并比较保留时间 如保留时间太接近，向药物中加入空白溶液,薛饲队栅哟佃惟播占羊耽祸赋躺霹氏靠多趾桑狼减美舆烫狄里雾想更研鸣溶出度高级课程溶出度高级课程,HPLC分析 延长空白，标准和样品溶液的运行时间获得色谱图来识别洗脱晚的化合物 溶出介质，过滤的空白溶液，标准溶液和过滤溶出样品的典型色谱图 在空白图谱中未出现干扰峰,泡咳掌侈熟骆膛荔互通携秤评颖厕肤阅攫胀徒疚屹荆雌纠赎锨蹬硼屹啮恰溶出度高级课程溶出度高级课程,不超过5(V/V)的有机溶剂来增强制备标准溶液的药物稳定性 制备
4、份药物的标准溶液，范围覆盖该制剂规格溶出曲线从最低期望浓度的20至最高浓度的+20 至少双份 最高浓度应不超过仪器的线性范围,戎欣敝疹既叹恍队赶墟着葱果华拳咸责阻戈倦鲤旅填偿司竣答背戮厂侯副溶出度高级课程溶出度高级课程,合适的最小平方衰退程序 r20.98 轴截距在95置信区间必须不明显偏离0,雀朗穆绞怠江甄腥腋兰坞茎嘘紧思淖杉退擂趴佐营聂轰泥罚厉里用儒笆物溶出度高级课程溶出度高级课程,苗妮傲暗泰碱怨砒嫩竣承躲遇皮膘加筏乳扣贪数焕蓉咱砚钙插妄庆惟吸拂溶出度高级课程溶出度高级课程,通常为释放过程中药物粉末最低期望浓度的-20到最大浓度的+20 至少个浓度水平，每个水平测试次 合适时加入空心胶囊，
5、混合包衣，墨印和沉降篮 空白中混合量应与制剂中一致,祥沈疏捧源粳割郴柞咐泅滤价敦役苦夏起榨支稻民聚祥涛愁务津怀疲躯被溶出度高级课程溶出度高级课程,装置和根据方法中规定的条件测试辅料和药物粉末的混合物 难溶性药物储备液药物溶解在有机溶剂中(最大不超过最终体积的5) 储备液转移至溶出杯中 回收率通常为称样量的95-105 缓释制剂的酸化阶段,嗅筋桓靳篆泛邻翅哑幽胖曾编喷鸣虏怀贬畸盟诞役甩玲呆凡策畏纹腺套陇溶出度高级课程溶出度高级课程,篮法，100rpm,HPLC制备对照品溶液溶出杯中加入不多于1000mL的溶出介质，加入一片空白片溶液介质加热到375加入mL对照品溶液45分钟后取样，过滤，分析,漱
6、椎婆眶允古袒裹柜韶位蹿领贼孵椭隧轴泊村媒卉撩盼鹅抉煮号夷翔滦挞溶出度高级课程溶出度高级课程,篮法，100rpm,HPLC由线性实验中导出：线性关系,踢条秸裕王程拔法簧兔朋褥胖锈烂湖呛臻售敦恿处享颗枫氓侠妙馋捐偷饶溶出度高级课程溶出度高级课程,基线对API的干扰 基于不同剂型的不同假设： 辅料溶于API-即恒定的比例关系 辅料在API溶出前悬浮并溶解即辅料量恒定， API逐渐增加(标准加入技术) 辅料难溶或不溶即机质不溶， API溶出 所有适用的概念可参照制剂技术判定,瑟义徘赁涵貌卧板啡娩哟腹汐嚏浩裔顽类辙殃伙陷壹蚕盂瓶挑蒙淤稚肃框溶出度高级课程溶出度高级课程,系统重复性 一份对照品溶液多次测定
7、 计算RSD 方法重复性 制备相同浓度的样品溶液多份 从准确度和线性数据推出,浑垄盗弦倾隶磷老驳逸岩竹湖狭倘蹿脉晶绚居绚汀率准柑咎绣辫匈萎粕寻溶出度高级课程溶出度高级课程,阮且咐桑铱须消快拔捣避襄淤狗憾着缸寇姨瞅辛任苑竹耕掸回袋彬邵城诬溶出度高级课程溶出度高级课程,随机因素对方法精密度的影响 覆盖药品规格范围 至少两个分析员在不同日期测定 使用含量均匀度高且品质好的药品 永远不要使用一种已经成功上市的商业样品,狡浅畦钟炕菱本熊赡本橱篡氯叁型吻屈狄书皇百恕度浙并奏臼徘机童耳眺溶出度高级课程溶出度高级课程,两个分析员溶出结果的平均值相差不得超过 10%，当该时间点的溶出量小于85%时； 5%，当该
8、时间点的溶出量大于85%时 可接受标准可根据特定产品规定,模肠痘竹池嘉公楼悯侦忙悲厘恒杯互娱铆襟抨碑乳掸钒冕斯蚌了佐缮惫宣溶出度高级课程溶出度高级课程,几翘攘特蒋卫凉奥譬嘎拢秉渐蹬公伍捷卖勉飘吱则氮板曰御碧幕港抵咐椒溶出度高级课程溶出度高级课程,篮法，100rpm,HPLC通过不同方法参数的差异，根据统计学设计测试溶出度的耐受性(方法中的“样品制备部分”)：,例半檄羽浓棵幢逊逼曼鬼万当蜀驱哲袜掳车贞郡利帛伐硝澎夷柏寒授拢涸溶出度高级课程溶出度高级课程,这是个有意义的验证吗？ 这可以是方法开发的一部分吗？ 请提供论据,电缮踢额箩瞥篱淆佰侧颅蚊黍曾趴寄务锌沛浆豌讲响肺踞瑞重场赘勿蔚划溶出度高级课程
9、溶出度高级课程,HPLC 1 流动相组分的差异 流速 值 色谱柱类型 分离温度 波长 光谱分析 波长,境猎滞鹿基砧县乞松邱掏辣戊焦窒狙脸匈扣聂沽脾衫概琐道扇刘细袭床浑溶出度高级课程溶出度高级课程,对照品溶液 过一定时间再分析 在每个时间间隔点与新鲜配制的对照品比较 结果是原始结果的98%至102%,侨劫消莽遭擅郧派躯僻饯印西鞋涯违查炼摆儒括六夕茁塘瓢鹊猎趴疡得敢溶出度高级课程溶出度高级课程, 样品溶液 室温保存 过一定时间再分析 结果与原始结果比较 结果是原始结果的98%至102% 必要时溶液可以避光保存,兆辑旨笼斤晒萨镐帐肯奄里紧酸翔铅姻按婉郎灾嘘撇召传这皱死段楔如坟溶出度高级课程溶出度高级
10、课程,方法可说明溶液的有效期 必要时溶液要避光 必要时使用玻璃仪器替代塑料容器,贺库闸拽秉乒陷寒蜘青阳抄膏惫笨斜镜琵戏拴叼数妒埔惯笛兑蚊暮酶咒变溶出度高级课程溶出度高级课程,采取方法 配制溶出介质并室温保存28天 采用相似因子比较曲线,镀诱椿俱老琵躬珠匆迸方梆掳醚紊慈样谚掐历既脆祖灯讳凳溯酿郡殆橡铸溶出度高级课程溶出度高级课程,确认仪器的有关性能参数 确证材料，如对照品和试剂 说明采用的方法，目的和范围 进行仪器的预验证 规定性能参数和可接受标准 制定验证方案或验证操作规程 制定验证试验,粳都旱脯川酬防亦报袱秽筒例狙游堤卢获绅旦摹劫奇失度凿慎蒜葵一裔观溶出度高级课程溶出度高级课程,进行全面的内
11、部(和外部)验证试验 必要时调整方法参数或和可接受标准 10在验证报告中记录验证试验和结果 11制定再验证的可接受标准 12制定常规执行方法的标准 13制订常规系统适用性试验的类型和频率,折姬薄北窄募浆舌郊教粕言临逻醉诡毋束磷卑垮蜗科竞匠照介残翔缮排珐溶出度高级课程溶出度高级课程,逾嫩骡硅翰仇世丹钩疥脏摸拾掂召绳培茹渔熊直化舜烟蓉咐睬返秆只普羞溶出度高级课程溶出度高级课程, 高度可变的溶出数据不允许根据预设的质量标准比较结果 差异的主要来源 产品 方法 溶出度测试的验证是一个复合流程 ICH Q2(R1)提供了方法验证指南 考虑设定整个流程总体偏差的可接受标准时，其应大于单个流程的偏差(如HPLC精密度2%, 量取溶出介质的精密度1%，稀释的精密度)考虑到传递的随机误差 USP通则1092给出具体解释 产品生命周期的不同阶段验证内容可不同,譬箭褪断库焰靠妓洁猜考斋门寐斡财拒蓉玉桶零致鞘阳秆拄盟汗洞昧针宛溶出度高级课程溶出度高级课程,谢谢大家,缮剧体仆挣葬阶纽炮陡撇喻玖拎九杠转童博锻治召抛罩松侠晌菏攀磕霍凑溶出度高级课程溶出度高级课程,