1、动脉粥样硬化和他汀治疗动脉粥样硬化和他汀治疗四川大学华西医院四川大学华西医院 童南伟童南伟 他他汀治疗动脉粥样硬化的获益汀治疗动脉粥样硬化的获益他他汀疗效与剂量汀疗效与剂量他他汀治疗现状汀治疗现状美国冠心病死亡率显著下降美国冠心病死亡率显著下降100,000人男性女性010020030040050060019802000N Engl J Med 2007;356:2388-98.51%49%治疗与危险因素控制治疗与危险因素控制对冠心病死亡率降低的贡献对冠心病死亡率降低的贡献Risk factorReduction 44%11%10%2nd prevention post AMI or PCI(
2、including statins)Initial Tx for AMI and UA 9%7%4.9%3.7%Tx of HFTx of HTStatin primary preventionCABG for chronic anginaPCI for chronic angina(1.3%)治疗领域中治疗领域中PCI=2.4%/46.6%=5.2%Statin=8.5%/46.6%=18.2%Smoking 11.7%SBP 20.1%T.Chol 24.2%Physical A.5.1%BMI -7.6%DM -9.8%危险因素危险因素+治疗治疗降胆固醇降胆固醇=24.2%他汀他汀=8.
3、5%调脂调脂=32.7%糖尿病综合管理对预防大血管事件意义重大糖尿病综合管理对预防大血管事件意义重大JAMA 2002 287(19):2570-2581潘长玉，PACE 2009A A-A1C-A1CB B-BP-BPC C-Cholesterol(LDL)-Cholesterol(LDL)其他危险因素包括吸烟、肥胖、体力活动不足等。其他危险因素包括吸烟、肥胖、体力活动不足等。（2006）胰岛）胰岛素治疗率素治疗率50%（2006）高血）高血压治疗率压治疗率52%（2006）他汀治疗率）他汀治疗率17%综观糖尿病干预的大型临床试验：综观糖尿病干预的大型临床试验：综合管理综合管理T2DM，大幅
4、降低全因死亡，大幅降低全因死亡 UKPDS ADVANCE ACCORD阿司匹林：2%56%76%他汀药物：0%47%88%降压治疗：13%89%91%吸烟率：31%8%10%综合管理T2DM患者，大幅降低全因死亡指南强调：指南强调：T2DM患者应积极实施综合管理策略患者应积极实施综合管理策略心血管疾病是2型糖尿病的主要致残和致死原因。大量的循证医学证据显示包括生活方式干预、降血糖、降血压、调脂和抗血小板等综合治疗（标准治疗）是显著减少糖尿病大、小血管并发症和死亡发生风险的最有效措施。中国2型糖尿病防治指南（2010）他汀治疗是动脉粥样硬化防治的基石他汀治疗是动脉粥样硬化防治的基石Topol
5、EJ.N Engl J Med 2004;350:1562-1564动脉粥样硬化动脉粥样硬化是一个系统性疾病。是一个系统性疾病。LDL-C是斑是斑块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。块形成的始动因子，不稳定斑块的破裂导致事件。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。半数冠心病患者，以突发事件致死、致残。“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物的疗效已超越所有其他类药物”。ERIC TOPOL他汀治疗显著降低他汀治疗显著降低LDL-CSILHO
6、UETTE研究中，辛伐他汀对于2型糖尿病患者LDL-C的降幅达41%HPS研究中，辛伐他汀对于冠心病高危患者LDL-C降幅达48%LDL-C下降48%辛伐他汀40mgLDL-C下降41%辛伐他汀80mgLDL-C下降47%Lancet 2002;360:7-22;Curr Med Res Opin.2004;20(7):108794.他汀治疗显著降低他汀治疗显著降低LDL-C辛伐他汀可以使大部分冠心并患者达标*达到ATP III LDL100mg/dL 的目标达标率：87%非亚洲患者达标平均剂量：28.6mg/天亚洲患者达标平均剂量：25.7mg/天达标率：86%Curr Med Res Op
7、in.2000;16(3):208219.他汀治疗显著降低冠心病患者他汀治疗显著降低冠心病患者心脑血管事件发生率心脑血管事件发生率4S研究：使用辛伐他汀治疗5.4年事件发生率（事件发生率（%）全因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡非致命性心梗非致命性心梗卒中卒中主要血管事件主要血管事件血运重建血运重建0-5-10-15-20-25-30-35-40-45-50-30-43-37-28-26-37Lancet 1994;344:1383-9.他汀治疗显著降低冠心病高危患者他汀治疗显著降低冠心病高危患者心脑血管事件发生率心脑血管事件发生率HPS研究：使用辛伐他汀治疗5年事件发生率（事件发生率（%）全
8、因死亡全因死亡冠心病死亡冠心病死亡非致命性心梗非致命性心梗卒中卒中主要血管事件主要血管事件血运重建血运重建0-5-10-15-20-25-30-35-40-13-18-38-25-26-24Lancet 2002;360:7-22.他汀治疗降低他汀治疗降低ACS患者患者主要心血管事件发生率主要心血管事件发生率A-Z研究：JAMA 2004;292:1307-1316.他汀治疗显著降低老年患者他汀治疗显著降低老年患者心血管事件发生率心血管事件发生率他汀治疗逆转斑块他汀治疗逆转斑块辛伐他辛伐他汀汀12 个月个月基线基线饮食饮食3 个月个月504030冠脉斑块冠脉斑块+中膜体积中膜体积(mm3)斑块
9、斑块+中膜中膜体积缩小体积缩小6.3%P=0.002Circulation 2004 110:265-270.IVUS研究：辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积他汀治疗逆转斑块他汀治疗逆转斑块Lancet 1994;344:633-8.MAAS研究：辛伐他汀抑制动脉粥样硬化的进程他汀治疗逆转斑块他汀治疗逆转斑块治治疗疗前后前后IMT变变化百分比（化百分比（%）IMT综综合合IMT颈动颈动脉脉IMT股股动动脉脉0-2-4-6-8-10-12-14-16-7.5-5.4-14.9P0.001P0.001P2.07 mmol/L,应将LDL-C降至2.07 mmol/L或使LDL-C下降幅度40%级推荐
10、A级证据对于有颅内外动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者，推荐尽早启动强化他汀治疗推荐尽早启动强化他汀治疗，建议目标LDL-C40%级推荐，C级证据指南推荐他汀治疗降低风险指南推荐他汀治疗降低风险美国ASA2010缺血性卒中/TIA一级预防指南血脂治疗推荐血脂治疗推荐证据级别证据级别Treatment with an HMG-CoA reductase inhibitor(statin)medication in addition to therapeutic lifestyle changes with LDL-cholesterol goals as ref
11、lected in the NCEP guidelines is recommended for primary prevention of ischemic stroke in patients with coronary heart disease or certain high-risk conditions such as diabetesI级推荐，级推荐，A级证据级证据Fibric acid derivatives may be considered for patients with hypertriglyceridemia,but their efficacy in the pr
12、evention of ischemic stroke is not establishedIIb级推荐，C级证据Niacin may be considered for patients with low HDL cholesterol or elevated lipoprotein(a),but its efficacy in prevention of ischemic stroke in patients with these conditions is not establishedIIb级推荐，C级证据Treatment with other lipid-lowering ther
13、apies,such as fibric acid derivatives,bile acid sequestrants,niacin,and ezetimibe,may be considered in patients who do not achieve target LDL cholesterol with statins or cannot tolerate statins,but the effectiveness of these therapies in decreasing risk of stroke is not establishedIIb级推荐，C级证据Stroke.
14、2011;42:00-00指南推荐他汀治疗降低风险指南推荐他汀治疗降低风险美国ASA2010缺血性卒中/TIA二级预防指南血脂治疗推荐血脂治疗推荐证据级别证据级别Statin therapy with intensive lipid-lowering effects is recommended to reduce risk of stroke and cardiovascular events among patients with ischemic stroke or TIA who have evidence of atherosclerosis,an LDL-C level 100mg
15、/dL,and who are without known CHD.Class I;Level BFor patients with atherosclerotic ischemic stroke or TIA and without known CHD,it is reasonable to target a reduction of at least 50%in LDL-C or a target LDL-C level of 40岁100mg/dl或多个RF使考虑AACE 2011糖尿病指南LDL-C 100mg/dl生活方式干预6-8周，LDL-C 100mg/dl有多个RF者，生活方
16、式干预6-8周，LDL-C100mg/dlESC/EAS 2011 血脂异常防治指南LDL-C70mg/dl立即启动LDL-C70mg/dl立即启动中国2010糖尿病指南无禁忌症立即启动LDL-C 2.5mmol/L 或TC4.5mmol/L时启动存在其他RF时启动LDL-C的治疗目标：的治疗目标：越来越低越来越低DM+CVDDM无CVD40岁40岁ADA 2012糖尿病指南70mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）AACE 2011糖尿病指南70mg/dl（1.8mmol/L）2个RF者70mg/dl（1.8mmol/L）风险低危者100mg/dl（2.6mm
17、ol/L）ESC/EAS 2011 血脂异常防治指南70mg/dl（1.8mmol/L）1个RF或靶器官损害者70mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）中国2010糖尿病指南80mg/dl（2.0mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）2012 ESC CVD预防指南预防指南对糖尿病患者的降脂治疗推荐对糖尿病患者的降脂治疗推荐推荐他汀用于糖尿病患者降低心血管风险IA强无动粥性疾病的糖尿病患者目标LDL-C2.5mmol/L，极高危CVD风险的糖尿病患者，使用高剂量他汀，目标LDL-C1.8mmol/LIIbB强European Heart Journ
18、al(2012)33,16351701他他汀治疗动脉粥样硬化的获益汀治疗动脉粥样硬化的获益他他汀疗效与剂量汀疗效与剂量他他汀治疗现状汀治疗现状他汀的疗效与剂量相关他汀的疗效与剂量相关研究研究治疗药物治疗药物结果结果SSSS辛伐他汀20-40 mg vs 安慰剂阳性结果HPS辛伐他汀40 mg vs 安慰剂阳性结果4D阿托伐他汀20mg vs 安慰剂阴性结果阴性结果ASPEN阿托伐他汀10mg vs 安慰剂阴性结果阴性结果PROVE-IT阿托伐他汀80mg vs 普伐他汀40mg阳性结果TNT阿托伐他汀80mg vs 阿托伐他汀10mg阳性结果N Engl J Med 2005;353:238-
19、48;Diabetes Care 2006;29:14781485;N Engl J Med 2004;350:1495-504;N Engl J Med 2005;352:1425-35.他汀的疗效与剂量相关他汀的疗效与剂量相关TNT研究：同种他汀的不同剂量研究组初始平均基线mg/dl实验结束mg/dl阿托伐他汀 10mg9897阿托伐他汀 80mg10177N Engl J Med 2005;352:1425-35.他汀的疗效与剂量相关他汀的疗效与剂量相关N Engl J Med 2005;352:1425-35.同种他汀同种他汀LDL-C降的越低越好降的越低越好不同种的他汀不同剂量，获益
20、如何？不同种的他汀不同剂量，获益如何？IDEAL研究设计：预计预计 随访随访 5.5年年8888 人人随机分组随机分组开放式双盲终点评估开放式双盲终点评估阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/天天辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/天天(滴定到滴定到 40 mg/天天,到到24周周时时)病人群病人群 190个中心 有心梗史 符合他汀治疗的条件首要复合终点首要复合终点主要冠脉事件次要复合次要复合终点终点主要 CV事件任何 CHD事件任何 CV 事件JAMA 294:2437-45,2005不同种的他汀不同剂量，获益如何？不同种的他汀不同剂量，获益如何？IDEAL研究：舒降之40mg与阿托伐他汀80mg心血
21、管获益无差异 主要冠脉事件主要冠脉事件发发生率（生率（%)阿托伐他汀(n=4439)辛伐他汀(n=4449)0369129.310.4JAMA 2005;294:2437-2445.P=0.07不同种的他汀不同剂量，获益如何？不同种的他汀不同剂量，获益如何？IDEAL研究：舒降之40mg与阿托伐他汀80mg硬终点事件获益均无差异终点终点辛伐他汀辛伐他汀人数人数(%)阿托伐他汀阿托伐他汀人数人数(%)风险比风险比(95%CI)P值值全因死亡率374(8.4)366(8.2)0.98(0.85-1.13)0.81心血管死亡218(4.9)223(5.0)1.03(0.85-1.24)0.78JAM
22、A 2005;294:2437-2445.临床实践中，如何选择？临床实践中，如何选择？舒降之舒降之 20-40mgVS 阿托伐他汀阿托伐他汀 20mg1倍倍标准剂量标准剂量4倍倍标准剂量标准剂量研究剂量研究剂量处方剂量处方剂量他他汀治疗动脉粥样硬化的获益汀治疗动脉粥样硬化的获益他他汀疗效与剂量汀疗效与剂量他他汀治疗现状汀治疗现状他汀长期治疗获益更多他汀长期治疗获益更多4S研究：心血管死亡风险下降率逐年提高心血管死亡数0204060805-6年3-4年1-2年 606456314040辛伐他汀(n=2221)安慰剂(n=2223)29%下降率38%下降率55%下降率Lancet 1994;344
23、1383-9.他汀长期治疗获益更多他汀长期治疗获益更多4S延伸研究，观察7.4年患者的获益事件发生率（事件发生率（%）4S研究研究(5.4年年)4S延伸研究延伸研究(7.4年年)0-5-10-15-20-25-30-35-13-30Am J Cardiol 2000;86:257262他汀长期治疗获益更多他汀长期治疗获益更多4S研究：10年随访 Lancet 2004;364:7717.长期使用他汀显著降低冠心病患者长期使用他汀显著降低冠心病患者全因死亡率全因死亡率Arch Intern Med 2009;169:260-268.2010血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识血脂异常老年人
24、使用他汀类药物中国专家共识明确明确指出：使用他汀使血脂达标后应坚持长期用药，如无特殊原因指出：使用他汀使血脂达标后应坚持长期用药，如无特殊原因不应停药。突然停药后短期内的血脂升高，可使心血管事件明不应停药。突然停药后短期内的血脂升高，可使心血管事件明显增加。显增加。他汀使用的依从性显著低于其他药物他汀使用的依从性显著低于其他药物PURE研究显示：Lancet 2011;378:1231-1243.中国冠心病患者他汀使用率低中国冠心病患者他汀使用率低PURE研究显示：北美和欧洲南美中东马来西亚中国010203040506056.71937.315.92.0Lancet 2011;378:1231
25、1243.各国糖尿病患者他汀治疗情况比较各国糖尿病患者他汀治疗情况比较中国大陆中国大陆2006德国德国2003加拿大加拿大2004糖尿病患者他汀治疗比例糖尿病患者他汀治疗比例意大利意大利2005美国美国2006丹麦丹麦2006中国香港中国香港200525.50%35.80%27.50%37%62%23%17%0204060801.The Open Cardiovascular Medicine Journal,2009,3,152-159 2.Cardiovascular Diabetology 2009,8:263.Diabetes Care 31:5762,2008 4.Chronic
26、Diseases in Canada Vol 30,No 3,June 20105.Cardiovascular Diabetology 2009,8:25 6.Rose ZW Ting,et al.Cardiovascular Diabetology 2010,9:777.潘长玉，PACE 2009为什么他汀的依从性差？为什么他汀的依从性差？担心安全性担心安全性医生指导不足医生指导不足经济因素经济因素患者不重视患者不重视辛伐他汀辛伐他汀唯一甲类、一线治疗他汀唯一甲类、一线治疗他汀他汀类药物他汀类药物支付范围支付范围备注备注辛伐他汀甲类阿托伐他汀乙类限二线用药氟伐他汀乙类限二线用药洛伐他汀乙类
27、限二线用药普伐他汀乙类限二线用药瑞舒伐他汀乙类限二线用药国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2009年版）.唯一入选唯一入选国家基本药物目录国家基本药物目录的的调脂及抗动脉粥样硬化药调脂及抗动脉粥样硬化药第一部分第一部分 化学药品和生物制品化学药品和生物制品七、心血管系用药七、心血管系用药（六）调脂及抗动脉粥样硬化药序号品种名称英文名称剂型102辛伐他汀Simvastatin口服常释剂型国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分）（2009版）.性价比更高性价比更高商品名商品名化学名化学名等效剂量费用等效剂量费用（人民币）（人民币）舒降之辛伐他汀6.1a可 定瑞舒伐他汀9.9b立普妥阿托伐他汀10.9ca.辛伐他汀40mg/日的费用b.瑞舒伐他汀10mg/日的费用c.阿托伐他汀20mg/日的费用备注：以上剂量降低LDL-C幅度为40%-45%，他汀剂量加倍LDL-C下降幅度仅增加约6%http:/ 结结他汀治疗是动脉粥样硬化防治的基石他汀治疗获益与剂量相关，应选择临床剂量与实验剂量相一致的他汀他汀治疗获益明确，长期治疗获益更大经济因素影响他汀治疗的依从性，应选择性价比高的他汀
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