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1、SGLT2抑制剂的 作用机制及临床应用,目 录,CONTENTS,糖 尿 病 概 述,各类口服降糖药简介,SGLT2抑制剂的作用机制,SGLT2抑制剂的临床应用,01,糖尿病概述,正常糖代谢过程,食物,（糖原）,甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代谢物质,H2O,CO2,ATP,分解代谢,合成代谢,消化、吸收,（糖异生）,（糖酵解）,血糖,胰岛素对糖代谢的作用： 促进葡萄糖的氧化 促进葡萄糖进入细胞内； 促进葡萄糖磷酸化； 促进糖原合成； 抑制糖异生,多种病因导致胰岛素分泌和/或作用缺陷，以慢性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。,糖尿病定义,2型糖尿病病理机制,遗传易
2、感性, 肥胖, 生活方式,T2DM,胰岛素抵抗 降低胰岛素效应,-细胞功能衰竭机制,-细胞功能衰竭,胰岛素抵抗,02,各类口服 降糖药简介,糖尿病治疗药物学上的里程碑,8,口服降糖药的分类,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,9,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,11,DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4酶，从而升高内源性GLP-1水平,SGLT2抑制剂：作用靶点？,“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段,50,03,SGLT2抑制剂的作用机制,肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用,肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈， 当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出,肾糖阈：
3、是指随着血糖逐渐升高，尿中开始出现葡萄糖，此时的血糖浓度即为肾糖阈（约10.0mmol/L）。,SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最重要的葡萄糖转运体,*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻,肾脏葡萄糖转运：SGLT2负责90%肾脏葡萄糖的重吸收,SGLT2,葡萄糖,近端小管,其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(10%),葡萄糖过滤,减少至没有葡萄糖排出,90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收,*p0.05,2型糖尿病患者肾小管细胞 SGLT2表达和摄糖能力增加,研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs） ，对其进行原代培养。
4、高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能,2型糖尿病患者：肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高,肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p0.001）,T2DM患者肾糖阈和TmG均升高,饮食,肝脏,葡萄糖输入,高血糖,血管,葡萄糖吸收减少,外周组织,肾脏：即使出现高血糖，仍持续重吸收葡萄糖和再循环,胰腺,以下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少： 胰岛素抵抗 进展性地细胞功能障碍 胰岛素分泌减
5、少,葡萄糖入与出不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循环,2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡,目标HbA1c水平,葡萄糖输入,葡萄糖吸收和清除,2型糖尿病患者肾脏调节 无法适应血糖的变化,2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加 超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿,肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素依赖的降糖途径,体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天,肾脏葡萄糖重吸收 可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点,*除了增加胰岛素分泌，这是作用的主要机制，GLP-1R 激动剂和DPP-4 抑制剂还起到减少胰高血糖素分泌的作用。 DPP-4，二肽基肽酶-4； GLP-1R， 胰高血糖素样肽-1 受体
6、；SUs，磺脲类药物。,非胰岛素依赖性降糖机制不会因胰岛素抵抗和细胞功能而减弱,12,安达唐抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖,达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈,13,安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈,安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L 在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度； 因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐治疗后，血浆葡萄糖
7、浓度在5.5至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。,改堵为疏- 促进过剩的葡萄糖排出,1. Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:87585; 2. FORXIGA. Summary of product characteristics, 2014.,如：“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”,改堵为疏,未用药患者，糖分全部被人体重吸收 血糖无法控制,使用安达唐的患者，排除多余糖分， 血糖得到控制,安达唐减少肾脏对葡萄糖的过量重吸收，将多余糖分排出体外,04,SGLT2抑制剂的临床应用,适应症
8、,二甲双胍不能耐受的T2DM患者。 当饮食和运动不能使血糖得到满意控制的成人T2DM患者。 对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的 型糖尿病患者， 可与其他药物联合治疗。,不良反应,SGLT2抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效； 罕见的不良反应有酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者，未被批 准用于1）。 可能的不良反应还包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。,产品优势与注意事项,SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%1.0%；减轻体重1.53.5 kg，降低收缩压35 mmHg。与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。 SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。 由于SGLT2抑制剂的药理作用依赖一定水平的eGFR，故对患者eGFR的要求 60或45l(min1.732)。,SGLT2抑制剂的种类及治疗剂量,50,