1、铂类药物的研究新进展铂类药物的研究新进展 中山大学肿瘤医院内科中山大学肿瘤医院内科 姜姜 文文 奇奇 黄黄 河河内容提要内容提要1）铂类抗癌药物的发展）铂类抗癌药物的发展 2）铂化合物的分类及其作用机制）铂化合物的分类及其作用机制 3）铂化合物的毒性及防护）铂化合物的毒性及防护4）耐药机制及应对策略）耐药机制及应对策略序序 言言 20世纪世纪60年代，美国科学家年代，美国科学家 Rosenberg 在在研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次研究电场对细菌生长的影响的实验中，首次观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从观察到铂化合物能抑制细胞生长的现象，从而揭开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的而揭
2、开了此类独特构型的抗肿瘤药物发展的序幕。序幕。1 1）19711971年年年年顺氯氨铂顺氯氨铂顺氯氨铂顺氯氨铂（CisplatinCisplatin，DDPDDP）进入临床进入临床进入临床进入临床 试验，试验，试验，试验，19781978年正式上市；年正式上市；年正式上市；年正式上市；2 2）19861986年年年年卡铂卡铂卡铂卡铂（CarboplatinCarboplatin，CBPCBP）于英国上市于英国上市于英国上市于英国上市3 3）19951995年年年年奈达铂奈达铂奈达铂奈达铂（NedaplatinNedaplatin，254-S254-S）在日本在日本在日本在日本 上市；上市；上市
3、上市；4 4）19961996年年年年奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂（草酸铂，（草酸铂，（草酸铂，（草酸铂，OxaliplatinOxaliplatin）在在在在 德国上市；德国上市；德国上市；德国上市；历时历时历时历时4040余年，先后筛选了数千种类似的化合物，余年，先后筛选了数千种类似的化合物，余年，先后筛选了数千种类似的化合物，余年，先后筛选了数千种类似的化合物，超过超过超过超过2828种进行临床试验，其中不足种进行临床试验，其中不足种进行临床试验，其中不足种进行临床试验，其中不足1010种上市种上市种上市种上市铂类抗癌药物的发展铂类抗癌药物的发展 铂化合物的主要作用机制（铂化合物的
4、主要作用机制（1 1）Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3Pt(II)Pt(II)NHNH3 3NHNH3 3+2H+2H2 2OO CisplatinCisplatinReactive complexReactive complex+2Cl+2Cl-PtPtGGGGClClClClH H2 2OO+H H2 2OO+DNADNAStrandStrand 目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基目前研究认为：铂类抗癌主要在于其类似双功能基烷化剂，烷化剂，烷化剂，烷化剂，DNADNA是其作
5、用的关键靶点。以是其作用的关键靶点。以是其作用的关键靶点。以是其作用的关键靶点。以DDPDDP为例，其为例，其为例，其为例，其进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主进入体内在低氯环境中氯解离，以水合阳离子形式主要与要与要与要与DNADNA等生物大分子结合形成共价键，等生物大分子结合形成共价键，等生物大分子结合形成共价键，等生物大分子结合形成共价键，DNADNA上主上主上主上主要的结合位点是要的结合位点是要的结合位点是要的结合位点是GG、A A的的的的N7N7。（见图示）见图示）铂化合物的主要作用
6、机制（铂化合物的主要作用机制（1 1）DNADNA双链双链双链双链PtPtPtPtD DN NA A复复复复制制制制受受受受抑抑抑抑制制制制由于由于由于由于DDPDDP与两个结合位点，故理论上可以形成与两个结合位点，故理论上可以形成与两个结合位点，故理论上可以形成与两个结合位点，故理论上可以形成1 1）链内交联）链内交联）链内交联）链内交联2 2）链间交联；）链间交联；）链间交联；）链间交联；3 3）DNA-DNA-蛋白质分子间交联，使蛋白质分子间交联，使蛋白质分子间交联，使蛋白质分子间交联，使DNADNA链局部链局部链局部链局部纽结或解旋，阻止纽结或解旋，阻止纽结或解旋，阻止纽结或解旋，阻止
7、DNADNA聚合酶推进，致使聚合酶推进，致使聚合酶推进，致使聚合酶推进，致使DNADNA复制、转录失复制、转录失复制、转录失复制、转录失败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联败，造成肿瘤细胞死亡。其中链内交联占大部分，链间交联的形成不到的形成不到的形成不到的形成不到5 5。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。可见铂化合物一类周期非特异性抗癌药物。PtPtPtPt铂化合物的主要作用机制（2）1 1）体外
8、实验还可观察到体外实验还可观察到体外实验还可观察到体外实验还可观察到DDPDDP处理后的细胞表现出处理后的细胞表现出处理后的细胞表现出处理后的细胞表现出凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂凋亡的病理生理过程，动物实验结果提示铂-DNA-DNA损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作损伤亦可能通过细胞内信号传导途径产生细胞毒作用。用。用。用。2 2）有研究显示）有研究显示）有研究显示）有研究显示C-C-junjun基因可能参与铂
9、基因可能参与铂基因可能参与铂基因可能参与铂-DNA-DNA 络合物络合物络合物络合物诱导的诱导的诱导的诱导的DNADNA损伤。损伤。损伤。损伤。铂类抗癌药物的发展铂类抗癌药物的发展 当当当当DDPDDP被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始被发现有抗肿瘤作用后，科学家就开始不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其不懈努力地在以铂为中心的结构上极尽变化，其根本目的在于：根本目的在于：根本目的在于：根本目的在于：1 1）降低铂类化合物的毒性）降低铂类
10、化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性）降低铂类化合物的毒性 2 2）克服）克服）克服）克服DDPDDP在治疗过程中常出现的耐药在治疗过程中常出现的耐药在治疗过程中常出现的耐药在治疗过程中常出现的耐药 3 3）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱）扩展铂类化合物的抗瘤谱 发展衍生出四类铂化合物发展衍生出四类铂化合物l l顺铂类药物：顺铂类药物：顺铂类药物：顺铂类药物：如如如如DDPDDP、SKI2503RSKI2503R、NedaplatinNedaplatin；l l卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（卡铂类药物，含环丁二羧酸基团（卡铂类
11、药物，含环丁二羧酸基团（CBDCACBDCA）：）：）：）：如如如如CBPCBP、DWA2114RDWA2114R、EnloplatinEnloplatin、NK121NK121、ZeniplatinZeniplatin；l l含环己二胺（含环己二胺（含环己二胺（含环己二胺（DACHDACH）类：类：类：类：如如如如L-OHPL-OHP、L-NDDPL-NDDP；l l四价铂化合物：四价铂化合物：四价铂化合物：四价铂化合物：如如如如IproplatinIproplatin、OrmaplatinOrmaplatin、JM216JM216一、顺氯氨铂一、顺氯氨铂 结构特点：简单的平面四方形结构特点
12、简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形结构特点：简单的平面四方形 无无无无机化合物，反式无抗瘤活性。机化合物，反式无抗瘤活性。机化合物，反式无抗瘤活性。机化合物，反式无抗瘤活性。经尿排出，经尿排出，经尿排出，经尿排出，24hrs24hrs排出排出排出排出18183434，给药后，给药后，给药后，给药后5 5天仅排出天仅排出天仅排出天仅排出27275454，胆道也有少部分排出。，胆道也有少部分排出。，胆道也有少部分排出。，胆道也有少部分排出。DDPDDP注射后以结合形式注射后以结合形式注射后以结合形式注射后以结合形式存于血浆，存于血浆，存于血浆，存于血浆，24hrs24hrs结合率超过结合
13、率超过结合率超过结合率超过9090，是不可逆性结合，是不可逆性结合，是不可逆性结合，是不可逆性结合，结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰结合铂无抗瘤活性，有抗瘤活性的非结合铂在体内半衰期短。期短。期短。期短。药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：药代动力学特点：DDPDDP在人体内在人体内在人体内在人体内药动学主要符合二室模型，主要药动学主要符合二室模型，主要药动学主要符合二室模型，主要药动学主要符合二室模型，主要 DDP上市至今已超过上市至今已超过30年，但仍是目前应用最年，
14、但仍是目前应用最广泛的药物之一：广泛的药物之一：1)1)现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选现已公认含铂类方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一2)2)DDPDDP是头颈癌单药有效率最高的药物之一，是头颈癌单药有效率最高的药物之一，是头颈癌单药有效率最高的药物之一，是头颈癌单药有效率最高的药物之一，5-5-Fu+DDPFu+DDP是头颈癌化疗的标准方案（是头颈癌化疗的标准方案（是头
15、颈癌化疗的标准方案（是头颈癌化疗的标准方案（TaxolTaxol、GemcitabineGemcitabine亦是非常有前途的头颈癌化疗药）亦是非常有前途的头颈癌化疗药）亦是非常有前途的头颈癌化疗药）亦是非常有前途的头颈癌化疗药）3 3）铂类（）铂类（）铂类（）铂类（DDPDDP、CBPCBP）是治疗睾丸癌（尤其是治疗睾丸癌（尤其是治疗睾丸癌（尤其是治疗睾丸癌（尤其 是非精是非精是非精是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治原细胞性）、卵巢癌的主要治原细胞性）、卵巢癌的主要治原细胞性）、卵巢癌的主要治 疗药物疗药物疗药物疗药物4 4）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌
16、骨肉）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉）与其它化疗药联合是侵袭性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案瘤、食管癌、胃癌等标准化疗方案5 5）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案）含铂方案是非霍奇金淋巴瘤的备选二线方案 DDP二、卡铂二、卡铂（Carboplatin、CBP）2020世纪世纪世纪世纪8080年代由美国施贵宝、英国癌年代由美国施贵宝、英国癌年代由美国施贵宝、英国癌年代由美国施贵宝、英国癌症研究所以及症研究所以及症研究所以及症研究所
17、以及TohrsonMatthTohrsonMatth-eyey公司公司公司公司合作开发。其结构上以环丁二羧酸基合作开发。其结构上以环丁二羧酸基合作开发。其结构上以环丁二羧酸基合作开发。其结构上以环丁二羧酸基团（团（团（团（CBDCACBDCA）取代取代取代取代DDPDDP分子上的两个分子上的两个分子上的两个分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性氯离子，增加了化合物的水溶性氯离子，增加了化合物的水溶性氯离子，增加了化合物的水溶性。药代动力学特点：体内过程符合三室模型，药代动力学特点：体内过程符合三室模型，药代动力学特点：体内过程符合三室模型，药代动力学特点：体内过程符合三室模型，T1/2=0.
18、2 T1/2=0.2 0.4hr,0.4hr,T1/2=1.3T1/2=1.31.7hrs,T1/2=221.7hrs,T1/2=2240hrs40hrs，药物的总体清除率与剂药物的总体清除率与剂药物的总体清除率与剂药物的总体清除率与剂量无关量无关量无关量无关。与与DDP比较，比较，CBP有以下特点有以下特点：1 1）肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为肾、耳、神经毒性明显降低，剂量限制性毒性为骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；骨髓抑制，毒性呈剂量依赖性；
19、2 2）CBPCBP几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内几乎全部经由肾小球滤过，因此药物在体内的存留与药物浓度时间曲线下面积（的存留与药物浓度时间曲线下面积（的存留与药物浓度时间曲线下面积（的存留与药物浓度时间曲线下面积（AUCAUC）密切密切密切密切相关。目前国际上多是根据相关。目前国际上多是根据相关。目前国际上多是根据相关。目前国际上多是根据AUCAUC计算计算计算计算CBPCBP用量。用量。用量。用量。3 3）CBPCBP、DDPDDP存在明显的交叉耐药性。存在明显的交叉耐药性。存在明显的交叉耐药性。存在明显的
20、交叉耐药性。4 4）CBPCBP具有与具有与具有与具有与DDPDDP相同的抗瘤谱，两者疗效相近相同的抗瘤谱，两者疗效相近相同的抗瘤谱，两者疗效相近相同的抗瘤谱，两者疗效相近。CBP已在临床广泛应用已在临床广泛应用l l对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来对于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌（上皮来源）等可作为首选方案的组成部分源）等可作为首选方案的组成部分源）等可作为首选方案的组成部分源）等可作为首选方案的组成部分l l有研究推荐有研究推荐有研究推荐有研究推荐CBPCBP用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、
21、生用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生用于食管癌、头颈癌、宫颈癌、生殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等殖细胞瘤、侵袭性膀胱癌等l l临床推荐剂量为临床推荐剂量为临床推荐剂量为临床推荐剂量为300300400mg/400mg/或或或或AUC=5AUC=58 8 三、三、奥沙利铂（草酸铂，奥沙利铂（草酸铂，Oxaliplatin）由由由由BMSBMS与与与与SerokSerok公司开发的第三代铂公司开发的第三代铂公司开发的第三代铂公司开发的第三代铂类化合物。由于所含有的类化合物。由于所含有的类化合物。由于所含有的类化合物。由于所含有的D
22、ACHDACH基团基团基团基团空间位阻作用较强，虽作用机制与顺空间位阻作用较强，虽作用机制与顺空间位阻作用较强，虽作用机制与顺空间位阻作用较强，虽作用机制与顺铂类似，但表现出与铂类似，但表现出与铂类似，但表现出与铂类似，但表现出与DDPDDP不同的抗瘤不同的抗瘤不同的抗瘤不同的抗瘤活性，即与活性，即与活性，即与活性，即与DDPDDP无交叉耐药性无交叉耐药性无交叉耐药性无交叉耐药性。药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期药动学符合二室模型，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24hrs24h
23、rs，5050与红细胞结合，与红细胞结合，与红细胞结合，与红细胞结合，5050呈游离态，静注后呈游离态，静注后呈游离态，静注后呈游离态，静注后2hrs2hrs血浆血浆血浆血浆药浓度达峰值，药浓度达峰值，药浓度达峰值，药浓度达峰值，2222天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。主要经过尿排泄，粪便排出率很低。活性特点活性特点：1）体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的体外细胞试
24、验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的体外细胞试验显示奥沙利铂对中等程度耐顺铂的 某些细胞株有较好的活性某些细胞株有较好的活性某些细胞株有较好的活性某些细胞株有较好的活性,但对顺铂敏感的或高度但对顺铂敏感的或高度但对顺铂敏感的或高度但对顺铂敏感的或高度 耐药耐药耐药耐药(10(102020倍倍倍倍)的细胞株的细胞株的细胞株的细胞株,其活性与顺铂没有明显其活性与顺铂没有明显其活性与顺铂没有明显其活性与顺铂没有明显 的差异。的差异。的差异。的差异。2 2）奥沙利铂的分子结构有）奥沙利铂的分子结构有）奥沙利铂的分子结构有）奥沙利铂的分子结构有3 3个光学异构体，这
25、个光学异构体，这个光学异构体，这个光学异构体，这3 3种异种异种异种异 构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌构体对多种癌细胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性活性与手性选择性有关。其中以奥沙利铂的活性 最大。最大。最大。最大。3 3）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、）剂量限制性毒性为周围神经毒性，而对肾功能、）剂量限制性毒性为周围神经
26、毒性，而对肾功能、骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现骨髓功能影响较小。有学者发现L-OHPL-OHP毒性反应毒性反应毒性反应毒性反应 呈时辰效应呈时辰效应呈时辰效应呈时辰效应 。奥沙利铂临床应用（奥沙利铂临床应用（1）：）：1 1）L-OHPL-OHP与与与与5-Fu/CF5-Fu/CF的联合方案已成为结、直肠癌的联合方案已成为结、直肠癌的联合方案已成为结、直肠癌的联合方案已成为结、直肠癌的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方的辅助、姑息化疗的一线方案之一，对比原标准方的辅助、姑息化疗的一线方案
27、之一，对比原标准方案案案案MayoMayo方案疗效提高，副反应降低方案疗效提高，副反应降低方案疗效提高，副反应降低方案疗效提高，副反应降低2 2）目前欧美正在进行含）目前欧美正在进行含）目前欧美正在进行含）目前欧美正在进行含L-OHPL-OHP的结、直肠癌术前辅的结、直肠癌术前辅的结、直肠癌术前辅的结、直肠癌术前辅助化疗方案的临床试验助化疗方案的临床试验助化疗方案的临床试验助化疗方案的临床试验3 3）L-OHPL-OHP与与与与5-Fu/CF5-Fu/CF的联合方案亦成为目前胃癌化的联合方案亦成为目前胃癌化的联合方案亦成为目前胃癌化的联合方案亦成为目前胃癌化疗最有效的方案之一疗最有效的方案之一
28、疗最有效的方案之一疗最有效的方案之一奥沙利铂临床应用（奥沙利铂临床应用（2）：3 3）欧洲以法国欧洲以法国欧洲以法国欧洲以法国LeviLevi教授为首的研究协作组正在进行时辰教授为首的研究协作组正在进行时辰教授为首的研究协作组正在进行时辰教授为首的研究协作组正在进行时辰化疗方案的临床研究，其中包括化疗方案的临床研究，其中包括化疗方案的临床研究，其中包括化疗方案的临床研究，其中包括L-OHPL-OHP等药物，根据等药物，根据等药物，根据等药物，根据其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，其已完成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，其已完
29、成的临床试验发现病人可耐受更高的化疗剂量，达到更好的疗效达到更好的疗效达到更好的疗效达到更好的疗效4 4）欧洲正进行欧洲正进行欧洲正进行欧洲正进行L-OHPL-OHP治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的治疗铂类耐药的进展期卵巢癌的 临床试验，结果尚待总结临床试验，结果尚待总结临床试验，结果尚待总结临床试验，结果尚待总结5 5）部分部分部分部分IIIIII期试验（尚未完成）提示期试验（尚未完成）提示期试验（尚未完成）提示期试验（尚未完成）提示L-OHPL-OHP对非霍奇金对非霍奇金对非霍奇金对非霍奇金淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效淋巴
30、瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效淋巴瘤、转移性乳腺癌、小细胞肺癌亦有一定疗效四、奈达铂四、奈达铂（Nedaplatin、254-S)由日本盐野义制药公司开发，由日本盐野义制药公司开发，1986年进行年进行I期临床试验，期临床试验，1987年进行年进行II期试验，期试验，1995年上市年上市该药已由南京东捷药业有限该药已由南京东捷药业有限公司在中国首家上市，商品公司在中国首家上市，商品名名 捷佰舒捷佰舒 药代动力学和药代动力学和期临床情况期临床情况l l药代动力学符合二室模型，药代动力学符合二室模型，药代动力学符合二室模型，药代动力学符合二室模
31、型，T1/2=0.1T1/2=0.11.0hr1.0hr，T1/2=2T1/2=213 hrs13 hrs，血浆中主要以游离形式存在，经尿血浆中主要以游离形式存在，经尿血浆中主要以游离形式存在，经尿血浆中主要以游离形式存在，经尿排出为主，排出为主，排出为主，排出为主，24hrs24hrs尿排出尿排出尿排出尿排出40406969l l狗实验表明狗实验表明狗实验表明狗实验表明DDPDDPDDPDDP肝外分布比肝外分布比肝外分布比肝外分布比NDPNDPNDPNDP低；经肝动脉给药时，低；经肝动脉给药时，低；经肝动脉给药时，低；经肝动脉给药时，NDPNDPNDPNDP有相对低的肝排出率有相对低的肝排出
32、率有相对低的肝排出率有相对低的肝排出率,故故故故NDPNDPNDPNDP比比比比DDPDDPDDPDDP更适于动脉灌注更适于动脉灌注更适于动脉灌注更适于动脉灌注l lI I期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小期临床试验观察到剂量限制性毒性为骨髓抑制，血小板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。板下降较明显，胃肠反应及耳毒性较顺铂轻。IIII期临期临期临期临床推荐剂量为床推荐剂量为床推荐剂量为床推荐剂量为80-100
33、mg/80-100mg/，每每每每4 4周重复周重复周重复周重复 临床研究现况（临床研究现况（1）：日本日本日本日本IIII期临床研究结果（单药治疗）期临床研究结果（单药治疗）期临床研究结果（单药治疗）期临床研究结果（单药治疗）：1)1)对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有对睾丸肿瘤、食管癌、头颈癌、小细胞肺癌、子宫颈癌有效率效率效率效率40402)2)对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率对卵巢癌、侵袭性膀胱癌有效率202037%37
34、3)3)对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳对前列腺癌、乳腺癌疗效欠佳4)4)对胃癌、结直肠癌无活性对胃癌、结直肠癌无活性对胃癌、结直肠癌无活性对胃癌、结直肠癌无活性5)5)肾毒性低于肾毒性低于肾毒性低于肾毒性低于DDPDDP，骨髓毒性强于骨髓毒性强于骨髓毒性强于骨髓毒性强于DDPDDP临床研究现况（临床研究现况（2）：国内国内国内国内期临床研究结果期临床研究结果期临床研究结果期临床研究结果：（由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省
35、肿、由中山大学肿瘤中心牵头、广西省肿、福建省肿、湖南省肿、江苏省肿、河南省肿、北京市肿等江苏省肿、河南省肿、北京市肿等江苏省肿、河南省肿、北京市肿等江苏省肿、河南省肿、北京市肿等7 7家医院家医院家医院家医院）l l奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗奈达铂对晚期的非小细胞肺癌、鼻咽癌及食管癌有肯定的疗效，对食道癌的疗效优于顺铂组效，对食道癌的疗效优于顺铂组效，对食道癌的疗效优于顺铂组效，对食道癌的疗效优于顺铂组 l l对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂对于
36、顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂对于顺铂或卡铂耐药的非小细胞肺癌及鼻咽癌病人，奈达铂仍有一定的有效率（分别为仍有一定的有效率（分别为仍有一定的有效率（分别为仍有一定的有效率（分别为12.5%12.5%、30.8%30.8%），这说明奈达），这说明奈达），这说明奈达），这说明奈达铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性铂与顺铂、卡铂无完全交叉耐药性 奈达铂的不良反应奈达铂的不良反应l l主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂主要为骨髓抑制
37、血小板下降发生率高于顺铂主要为骨髓抑制，血小板下降发生率高于顺铂l l但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需但胃肠道的恶心、呕吐明显较顺铂轻，多不需要进行预防性止吐治疗要进行预防性止吐治疗要进行预防性止吐治疗要进行预防性止吐治疗l l奈达铂有轻度的肝功能损害，但基本上是可逆奈达铂有轻度的肝功能损害，但基本上是可逆奈达铂有轻度的肝功能损害，但基本上是可逆奈达铂有轻度的肝功能损害，但基本上是可逆的损害的损害的损害的损害临床研究现况（临床研究现况（3）：l l日本进行的日本进行的日本进行的日本进行的IIIIII期临床
38、试验以期临床试验以期临床试验以期临床试验以Nedaplatin Nedaplatin 对比对比对比对比DDP DDP 分别联合分别联合分别联合分别联合 CPT-11CPT-11、VDSVDS、TaxolTaxol、GemcitabineGemcitabine（分别在不同中心进行）治疗非分别在不同中心进行）治疗非分别在不同中心进行）治疗非分别在不同中心进行）治疗非小细胞肺癌，显示小细胞肺癌，显示小细胞肺癌，显示小细胞肺癌，显示 NedaplatinNedaplatin联合方案具有联合方案具有联合方案具有联合方案具有不低于不低于不低于不低于DDPDDP联合方案的疗效联合方案的疗效联合方案的疗效联合
39、方案的疗效l l部分小样本试验：部分小样本试验：部分小样本试验：部分小样本试验：NedaplatinNedaplatin5-Fu5-Fu治疗头颈治疗头颈治疗头颈治疗头颈 癌、食管癌，癌、食管癌，癌、食管癌，癌、食管癌，NedaplatinNedaplatin分别与分别与分别与分别与VP-16VP-16、CTXCTX、CPT-11CPT-11、TaxolTaxol联合治疗妇科恶性肿瘤表现出联合治疗妇科恶性肿瘤表现出联合治疗妇科恶性肿瘤表现出联合治疗妇科恶性肿瘤表现出较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优较好疗效；对头颈部癌、食管癌，疗效似优较好疗效；对头颈部
40、癌、食管癌，疗效似优于顺铂于顺铂于顺铂于顺铂进一步临床研究的建议进一步临床研究的建议 临床研究证实该药在头颈部癌、食管癌疗效优于顺铂，临床研究证实该药在头颈部癌、食管癌疗效优于顺铂，临床研究证实该药在头颈部癌、食管癌疗效优于顺铂，临床研究证实该药在头颈部癌、食管癌疗效优于顺铂，在非小细胞肺癌、妇科瘤种的疗效与顺铂相当；但肾毒性和在非小细胞肺癌、妇科瘤种的疗效与顺铂相当；但肾毒性和在非小细胞肺癌、妇科瘤种的疗效与顺铂相当；但肾毒性和在非小细胞肺癌、妇科瘤种的疗效与顺铂相当；但肾毒性和胃肠道毒性较顺铂低，无完全交差耐药性；可能是一个有较胃肠道毒性较顺铂低，无完全交差耐药性；可能是一个有较胃肠道毒性
41、较顺铂低，无完全交差耐药性；可能是一个有较胃肠道毒性较顺铂低，无完全交差耐药性；可能是一个有较好苗头的铂类药物。但样本偏小（日本好苗头的铂类药物。但样本偏小（日本好苗头的铂类药物。但样本偏小（日本好苗头的铂类药物。但样本偏小（日本530530530530例、国内例、国内例、国内例、国内期仅期仅期仅期仅253253253253例），有兴趣的单位可做进一步临床研究，以客观评价例），有兴趣的单位可做进一步临床研究，以客观评价例），有兴趣的单位可做进一步临床研究，以客观评价例），有兴趣的单位可做进一步临床研究，以客观评价该药的疗效及安全性。该药的疗效及安全性。该药的疗效及安全性。该药的疗效及安全性。建
42、议的临床方案建议的临床方案建议的临床方案建议的临床方案：NSCLCNSCLC：可与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨联用可与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨联用可与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨联用可与紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨联用 食管癌：食管癌：食管癌：食管癌：可与可与可与可与5-FU5-FU联用联用联用联用 头颈部癌：可与头颈部癌：可与头颈部癌：可与头颈部癌：可与5-FU5-FU联用联用联用联用 妇科瘤种：可与妇科瘤种：可与妇科瘤种：可与妇科瘤种：可与VP-16VP-16、紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇、紫杉醇、CPT-11CPT-11连用连用连用连用五、络铂络铂（乐铂、乐铂、Lobaplatin）由德国由德国由
43、德国由德国AstaAsta MedicaMedica开发的第三代铂化合物。开发的第三代铂化合物。开发的第三代铂化合物。开发的第三代铂化合物。药代动力学特点：静注后在血中以原形在，药代动力学特点：静注后在血中以原形在，药代动力学特点：静注后在血中以原形在，药代动力学特点：静注后在血中以原形在，1hr1hr后约后约后约后约2525与血清蛋白，主要经肾排出。与血清蛋白，主要经肾排出。与血清蛋白，主要经肾排出。与血清蛋白，主要经肾排出。I I 期临床最大耐受剂量为期临床最大耐受剂量为期临床最大耐受剂量为期临床最大耐受剂量为60mg/60mg/。国外国外国外国外II II期期期期临床试验按推荐的临床试验
44、按推荐的临床试验按推荐的临床试验按推荐的II II期剂量期剂量期剂量期剂量50mg/50mg/，每，每，每，每3 34 4周重复给药。周重复给药。周重复给药。周重复给药。剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内剂量限制性毒性是血小板下降，其下降程度与体内LobaplatinLobaplatin含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。与含量有关，肾毒性、神经毒性轻，有中等程度的胃肠反应。
45、与DDPDDP不完全交叉耐药。不完全交叉耐药。不完全交叉耐药。不完全交叉耐药。临床研究现况：临床研究现况：1 1）国外）国外）国外）国外IIII期以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有期以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有期以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有期以单药治疗初治的食管癌及复发性卵巢癌有效率分别为效率分别为效率分别为效率分别为5/18(28%)5/18(28%)、5/21(245/21(24)2)2)在我国进行的在我国进行的在我国进行的在我国进行的IIII期临床试验：单药对小细胞肺癌初期临床试验：单药对小细胞肺癌初期临床试验：单药对小细胞肺癌初期临床试验：单药对小细胞肺癌初治及
46、复治的有效率分为治及复治的有效率分为治及复治的有效率分为治及复治的有效率分为42.542.5、4040，单药治疗晚，单药治疗晚，单药治疗晚，单药治疗晚期乳腺癌有效率为期乳腺癌有效率为期乳腺癌有效率为期乳腺癌有效率为33.533.5，复治乳腺癌有效率，复治乳腺癌有效率，复治乳腺癌有效率，复治乳腺癌有效率28.628.6，与文献中与文献中与文献中与文献中ADMADM疗效相近疗效相近疗效相近疗效相近 3)3)已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚已在我国上市，批准适应症是：转移性乳腺癌、晚期小细胞肺癌、慢性
47、粒细胞白血病。期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。期小细胞肺癌、慢性粒细胞白血病。六、赛特铂六、赛特铂（Satraplatin，JM26）由英国由英国由英国由英国Johnson Johnson MattheyMatthey公司与施公司与施公司与施公司与施贵宝骨髓联合开发，是第贵宝骨髓联合开发，是第贵宝骨髓联合开发，是第贵宝骨髓联合开发，是第1 1个进入个进入个进入个进入临床试验的口服铂类化合物。临床试验的口服铂类化合物。临床试验的口服铂类化合物。临床试验的口服铂类化合物。I I 期临床发现药动学存在非线形关系，期临床发现药动学存在非线形关系，期临床发现药动学存在非线
48、形关系，期临床发现药动学存在非线形关系，未达到最大耐受剂量即停止研究，未达到最大耐受剂量即停止研究，未达到最大耐受剂量即停止研究，未达到最大耐受剂量即停止研究，剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有剂量限制性毒性为骨髓抑制，没有明显肾、神经、耳毒性。明显肾、神经、耳毒性。明显肾、神经、耳毒性。明显肾、神经、耳毒性。推荐推荐推荐推荐II II期临床剂量为期临床剂量为期临床剂量为期临床剂量为120mg/120mg/d5/d5天，每天，每天，每天，每4 4周重复。周重复。周重复。周重复。临床研究现况：1）II期治疗小细胞肺癌有效率31，治疗非小 细
49、胞肺癌17例，1例PR，5例稳定。2）目前正进行针对耐激素的前列腺癌的III期临 床试验。现仍未上市。七、WA2114R 日本开发的第2代铂化合物。药代动力学特点：总铂血浆浓度呈三相衰减，超滤铂呈二相衰减，24hrs尿排出54.292.2。剂量限制性毒性为白细胞下降，最大耐受剂量1g/，无神经、肾、耳毒性，胃肠反应较轻。II期临床剂量8001000mg/，每34周给药2次，显示对卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而对非小细胞肺癌、子宫颈癌、小细胞肺癌疗效欠佳。目前正进行的III期临床试验观察卵巢癌的疗效。八、SKI2053R 由韩国Sunkyorg制药公司研发的DDP类药物。结构特点：铂原
50、子与配体形成七员环，为口服制剂，水溶性好，结构稳定。口服后吸收迅速，分布广泛（除中枢神经系统外）。主要毒性反应：骨髓抑制、肾毒性、胃肠反应。剂量限制性毒性为骨髓抑制。II期临床单药治疗晚期胃癌有效率17，现正进行肺癌、头颈癌、子宫颈癌的II期临床试验。九、L-NDDP 由美国开发，是第1个进入临床试验的亲脂性铂化合物。用脂质体包装药物，以减轻毒性，克服耐药性，最大耐受剂量：300mg/。II期临床治疗恶性胸膜瘤，有病人出现严重肺炎。未报道骨髓抑制及肾毒性。以下是经过以下是经过以下是经过以下是经过I I、IIII期甚至期甚至期甚至期甚至IIIIII期临床试验，因疗效不著期临床试验，因疗效不著期临
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