概述合成抗菌药.ppt

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1、,Review,1、常见病原体种类 2、G+菌与G-菌的细胞壁结构,Tab.,Fig.,化疗药物 Chemotherapeutic Drugs,第30章 概述 Introduction 第35章 人工合成抗菌药物 Artificial synthetic antibacterial drugs The department of pharmacology: 辛志伟,To be master： 基本概念；喹诺酮类和磺胺类药物的药理作用、临床应用和不良反应。 To be familial with：抗菌药物的抗菌作用机制；病原体的耐药性。 To be known：甲氧苄啶和硝基呋喃类药物的药理作用

2、、临床应用和不良反应。 Professional terms：antibiotics；antibacterial spectrum；minimum inihibitory concentration, MIC；minimum bactericidal concentration, MBC； post-antibiotic effect，PAE,目的和要求,第30章 抗菌药物概述 Introduction for antimicrobial drugs,一、基本概念 1、化疗药物（chemotherapeutic drugs）：指抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药的合称。 2、化疗（化学治疗，ch

3、emotherapy）：用化疗药物治疗感染性疾病或肿瘤性疾病的方法。 3、抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药的抗菌作用范围。,Fig.,Introduction 2,4、抗菌活性（antibacterial activity）：指抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。常用最低抑菌浓度（minimum inihibitory concentration, MIC）和最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）来表示。 5、抗药性（耐药性，resistance）：专指病原体或肿瘤细胞对化疗药的不敏感性。 6、化疗指数（chem

4、otherapeutic index, CI）：化疗药的治疗指数（化疗药物的：LD50/ED50）。,Introduction 3,7、抗生素后效应（post-antibiotic effect, PAE）：将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物一定时间后，再去除培养基中的抗菌药物，结果在一定时间内细菌的生长繁殖不能恢复正常的现象。 8、首次接触效应（first expose effect）：抗菌药物初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触或连续接触则并不明显地增强或再次出现这种明显效应。,Introduction 4,二、抗菌药物作用机理 （一）抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类、万古霉素类、杆菌

5、肽、环丝氨酸、磷霉素 （二）影响胞浆膜通透性：多粘菌素类、多烯类(两性霉素B、制霉菌素) （三）抑制菌体蛋白质的合成：氨基糖甙类、四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素类 （四）抑制核酸代谢：利福霉素类、灰黄霉素、放线菌素、喹诺酮类,Fig.,Introduction 5,（五）抑制叶酸代谢：磺胺类、甲氧苄氨嘧啶、乙胺嘧啶、对氨基水杨酸、甲氨喋呤 （六）其它：1、抑制分枝菌酸合成：异烟肼 2、干扰糖代谢：硝基呋喃类 三、病原体的耐药性（resistance） （一）来源： 1、先天（天然）：固有耐药基因 2、后天（获得性）：基因突变或获得耐药基因,Introduction 6,（二）耐药基因

6、的传递 1、垂直传递：母菌 子菌 染色体介导 转座子 2、水平传递： 质粒介导(R因子) 转导：嗜菌体介导 配接：性鞭毛介导 转化：菌体接触,Introduction 7,（三）耐药机理 1、产生灭活酶：水解酶：-内酰胺酶、酯酶；钝化酶：乙酰、磷酰、腺苷等转移酶类 2、改变靶位（靶酶）结构及数量：PBPs 3、降低菌体内药物浓度：改变外膜或胞膜的通透性（通道蛋白）；增强主动外排系统（外排泵）功能 4、改变代谢途径：磺胺类 5、减少自溶酶的产生：金葡菌,Introduction 8,四、机体-病原体-化疗药之间的关系 五、抗菌药物应用的基本原则 （一）选药：需考虑病原体、药物、机体三方面因素。

7、（二）预防用药：仅限于实践证明确实有效的少数情况。一般预防12种特定病原体感染往往有效。 1、氨基糖苷类+甲硝唑：防结肠或直肠术后感染（G-杆菌或厌氧菌） 2、青霉素：防闭塞性脉管炎术后气性坏疽（产气荚膜杆菌）；外伤后破伤风（破伤风杆菌）或气性坏疽（产气荚膜杆菌）；风湿（B组溶血性链球菌）复发,Fig.,Tab.,Introduction 9,3、 SD或氟喹诺酮类：防流脑（脑膜炎奈瑟菌） 4、异烟肼：防结核（结核杆菌） 5、乙胺嘧啶+周效磺胺：防疟疾（疟原虫） （三）联合用药 1、指征： （1）病因未明的严重细菌感染：抗G+菌药+抗G-菌药、抗需氧菌药+抗厌氧菌药； （2）单药不能有效控制的

8、严重感染或混合感染：结核、脑膜炎、细菌性心内膜炎、败血症、胃肠穿孔引起的腹膜炎；,Introduction 10,（3）易产生耐药性的细菌引起的感染：结核 （4）为降低药物毒性：两性霉素B+氟胞嘧啶 2、抗菌药物的分类与联合应用的效果 （1）分类（根据抗菌效果分） （2）联合应用的效果 （四）特殊状况的用药 1、肝功不良时的用药：忌主经肝代谢或有肝毒性的药物。如红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑、咪康唑等。,Tab.,Tab.,Introduction 11,2、肾功不良时的用药：忌主以原形经肾排泄或有肾毒性的药物。如两性霉素B、万古霉素

9、、环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷类。 3、新生儿用药：忌氯霉素（灰婴综合征）、呋喃类、磺胺类（溶血与黄疸）等。 （五）防止不合理应用 1、病毒感染、不明原因的发热：一般不用 2、除专供局部应用者外，一般不局部应用。 3、剂量、疗程应恰当 4、不宜常规使用广谱或新上市抗菌药。,第35章 人工合成抗菌药Artificial synthetic antibacterial drugs,1、喹诺酮类；2、磺胺类； 3、甲氧苄胺嘧啶；4、硝基呋喃类,第1节 喹诺酮类（Quinolones）,一、发展简史 二、各代药特点 三、第三代喹诺酮类药物 【体内过程】 吸收：口服吸收良好，但富含Fe3+、Ca2+、M

10、g2+ 的食物可降低其生物利用度。 分布：血浆蛋白结合率低（40%）；Vd值大（100L）；某些组织（肺、肾、前列腺、尿 、胆汁、粪便、巨噬细胞、中性粒细胞）浓度高于血浆。,Tab.,Tab.,Quinolones 2,消除：部分肝代谢、部分原形经肾排出。 【抗菌作用】 1、抗菌谱 （广） ： G+、G-、铜绿假单胞菌、结核菌、军团菌、厌氧菌、支原体、衣原体 2、抗菌力：强（为杀菌剂），MBC24倍MIC 3、抗菌作用机理： 抑制DNA回旋酶（G-菌）和拓扑异构酶（G+菌）抑制DNA的复制、 转录、损伤修复。,Quinolones 3,人体的拓扑异构酶在功能上与细菌DNA回旋酶相似，但喹诺酮类

11、对之影响很小，故毒性较低。 4、耐药性：病原体可耐药，同类间交叉耐药。常见的耐药菌包括金葡菌、肠球菌、大肠杆菌、铜绿假单孢菌。 耐药机理： （1）改变靶位（DNA回旋酶）结构：gyrA基因突变,Quinolones 4,（2）降低菌体内药物浓度：膜孔蛋白OmpF基因失活降低外膜对药物的通透性； nor A蛋白基因过度表达药物泵出增加。 【临床应用】 可广泛用于敏感菌引起的非颅内感染。 【不良反应】 1、消化道反应：恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、腹泻等，与剂量有关。,Quinolones 5,2、中枢兴奋症状：焦虑、烦躁、失眠、步态不稳、惊厥、神经过敏等，与本类药物阻断 GABA与受体结合有关。

12、3、过敏反应：药疹、瘙痒、红斑、光敏性皮炎 等，用药期间应避阳光直射。 4、对幼年动物软骨和关节的损伤：关节痛、关 节肿胀等，孕妇及青春期（18岁）前儿童忌用。 【药物相互作用】 1、含钙、镁、铝等金属离子的抗酸药可降低本 类药物的生物利用度。,Quinolones 6,2、依诺沙星、环丙少星能抑制茶碱代谢，升高 其血药浓度并延长其半衰期。 3、与非甾体抗炎药合用，可增加中枢毒性反应。 【常用药物】 诺氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）等。,Tab.,第2节 磺胺类 Sulfonamid

13、es，SNs,是最早用于临床的人工合成抗菌药。 【结构与分类】 结构：对氨基苯磺酰胺 分类： 【体内过程】 全身用药类 吸收：口服吸收快而完全，注射其钠盐吸收更快。,Fig.,Tab.,分布：广，均可与血浆蛋白结合，其中SD最低（仅25%），故在脑脊液中浓度较高，可达有效浓度。 消除：主经肝乙酰化代谢。磺胺类药及其乙酰化物在尿中溶解度不同，其中SD、SMZ溶解度较低，易在酸性尿中析出结晶而损害肾脏。碱化尿液可增加其溶解度。各药经肾排泄时，因脂溶性不同，重吸收率也不同，故半衰期也不同。排泄慢者适于预防用药；排泄快者适于尿路感染。,Sulfonamides 2,【抗菌作用】 1、抗菌谱：广 （1）

14、多数细菌（G+、G-）：金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌等对之敏感。此外，SMZ对伤寒杆菌；SML、SD-Ag对绿脓杆菌也有效。 （2）其它病原体：沙眼衣原体、放线菌、疟原虫等。 2、抗菌作用机制： 抑制二氢蝶酸合成酶抑制叶酸代谢,Sulfonamides 3,Fig.,Sulfonamides 4,3、抗菌作用特点： （1）慢效抑菌：不能对抗已合成的四氢叶酸；PABA对二氢喋酸合成酶的亲和力SNs 500015000倍。 （2）脓液、坏死组织、普鲁卡因可降低其疗效（含有大量PABA或可分解产生PABA）。 4、耐药性：易产生

15、，同类药间完全交叉。 耐药机理：改变代谢途径（直接利用外源性叶酸；产生更多二氢蝶酸合成酶；产生更多PABA）。,Sulfonamides 5,【临床应用】 各种敏感病原体引起的各种感染（首剂加倍、维持一定时间、合用TMP）。 1、全身感染：可吸收类。流脑首选SD；尿路感染宜用短、中效类；其它多用SMZco。 2、肠道感染一般用肠道用药类：有毒血症者加用全身用药类。 3、局部感染：眼部SA；创面SD-Ag、SML。 【不良反应】 1、肾损害：SDSMZ其它。,防治：多饮水；加服等量碳酸氢钠；定期查尿常规；老年、肝肾功不良、脱水休克者慎用。 2、过敏：可致皮疹、药热，偶见多形性红斑、结节性多发性动

16、脉炎、剥脱性皮炎。同类药间有交叉过敏。 防治：询问过敏史；全身用药类不宜局部用药；一旦过敏，停药、抗过敏。 3、血液造血系统损害：可致白细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血，对G-6-PD缺乏者可致溶血。,Sulfonamides 5,Sulfonamides 6,防治：勤查血象；注意观察（咽痛、发热、苍白、出血）；一旦出现，立即停药。 4、其它：诱发或加重黄疸（临产妇、新生儿、早产儿禁用）；消化道反应；神经系症状。 【常用药物】 磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）、磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺多辛（sulfadoxine,SDM）等,Tab.,【主要特

17、点】 1、抗菌谱似磺胺类，而抗菌力较强。 2、作用机理为抑制二氢叶酸还原酶。 3、单用易耐药，但与磺胺类、四环素、红霉素、庆大霉素、卡那霉素等合用，有增效作用。 4、不良反应较少：久用可致叶酸缺乏；有动物致畸作用。 【含TMP的处方制剂】,第3节 甲氧苄啶Trimethoprim，TMP,Tab.,Fig.,【主要特点】 1、抗菌谱广：除变形杆菌、绿脓杆菌外，多数细菌对之敏感。 2、抗菌机理为抑制糖代谢。 3、细菌对之不易耐药，且与其它药无交叉耐药。 4、不良反应较多：消化道反应、外周神经炎、过敏、致G-6-PD缺乏者出现急性溶血。 【常用药物】,第4节 硝基呋喃类Nitrofurans,Ta

18、b.,一、化疗药物概述 1、重要概念：化疗药物、抗生素、抗菌谱、最低抑菌浓度、最低杀菌浓度、化疗指数、抗生素后效应、抗药性（耐药性）。 2、抗菌作用机理：抑制菌壁合成；改变胞膜透性；抑制蛋白质合成；抑制核酸合成、抑制叶酸合成；其它。 3、细菌的耐药机理：产生灭活酶（水解酶或钝化酶）；改变靶位结构；降低胞内药物浓度；改变代谢途径；减少自溶酶的产生。,Summary,4、使用化疗药时应考虑的问题：药物的抗菌谱及抗菌活性；病原体的耐药性；药物的分布特点；药物的毒性与机体情况 二、人工合成抗菌药 氟喹诺酮类现在临床上应用非常广泛；磺胺类最常用的是复方新诺明；硝基呋喃类中呋喃妥因主用于尿路感染，呋喃唑酮

19、主用于消化道感染。,Summary 2,1、抗菌药物的抗菌作用机制包括哪些？ 2、病原体对化疗药物的耐药机制有哪些？ 3、合用化疗药物时应考虑哪些问题? 4、第三代喹诺酮类药物有那些主要特点? 5、使用磺胺类药物应注意那些问题?,Questions,Preparation Lessonsfor Next Class,Chapter 31 -lactam antibiotics (-内酰胺类抗生素),常见病原体种类,Back,根据病原体、药物、机体三因素的选药,Back,抗菌药物的分类,Back,抗菌药联合应用的效果,Back,作用位点和机制相似的药物联合可能产生拮抗作用！,喹诺酮类药物的发展简

20、史,Back,各代喹诺酮类药物的特点,Back,第三代喹诺酮类常用药物,Back,磺胺类药物的分类,分类,常用药,细菌叶酸代谢与药物作用环节,SNs,PAS TMP,乙胺嘧啶 氨甲喋呤 PABA 二氢喋啶 FH2合成酶 二氢叶酸 FH2还原酶 四氢叶酸 L谷氨酸 叶酸还原酶 核酸、蛋白质、氨基酸代谢 自由叶酸（喋酰单谷氨酸） 哺乳动物羧基肽酶口服避孕药、苯妥英钠 喋酰多谷氨酸（食物中）,SNs,TMP,磺胺类药物与PABA的结构,SNs,PABA,Back,抗菌药物的作用机理,Back,1,2,3,4,5,抗菌药物作用机制,机体、病原体、化疗药之间的关系,机体,药物,病原体,抑制或杀灭,抵抗力,耐药性,致病性,毒性,体内过程,Back,常用含TMP的复方制剂,Back,常用硝基呋喃类药物,Back,G+菌与G-菌的细胞壁结构,Back,化疗药物图示,化疗药物,抗微生物药,抗寄生虫药,抗肿瘤药,抗生素,合成抗菌药,抗病毒药,抗真菌药,抗菌药物,Back,