治疗充血性心力衰竭的药物.ppt

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1、治疗充血性心力衰竭的药物,概 述,充血性心力衰竭（Chronic or congestive heart failure,CHF）又称慢性心功能不全，是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心肌收缩力减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态。临床表现为呼吸急促、疲乏、水肿等。,心衰的病理生理,一.心衰时的功能与结构变化： 1. 功能变化：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍，心室肌顺应性降低。 2. 结构变化：促使心肌细胞凋亡；心肌细胞外基质沉积，心肌组织纤维化；心肌肥

2、厚与重构。,二. 神经内分泌变化（早期代偿，晚期失代偿） 1. 交感神经激活：是最敏感的调节与代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。 2. RAAS的激活： 作用来得慢但持久，使血管紧张素（Ang）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的Ang也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（c-fos、c-myc等），引起心肌重构肥厚。,心衰的病理生理,三、心肌肾上腺受体信号转导的变化 严重心衰时 1受体密度降低，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时1受体与兴奋性G s蛋白脱偶联，Gs量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。,心衰的病理生理,注：正性肌力药

3、减后负荷药 减前负荷药 抗RAAS药 利尿药 改善心血管病理变化药 受体阻断药 改善舒张功能药,心衰的治疗,传统的治疗是仅限于缓解症状，改善血流动力学，增加心输出量，降低左心室舒张末压。 现代的治疗是能防止并逆转左心室肥厚，延长生存期，提高生活质量，降低病死率和改善预后。 基因工程及细胞生物技术的进展揭示，CHF的发病也与基因及原癌基因的表达异常有关，因此用基因治疗CHF改善心功能，抑制心肌纤维化，可逆转心脏重构。,1. 正性肌力药物 1）强心苷类 caidiac glycosides: 地高辛， 2）非苷类正性肌力药物： 磷酸二酯酶抑制剂：米力农, 维司力农； -受体激动药：多巴酚丁胺 2

4、. 减负荷药物 1） 血管紧张素系统抑制剂：卡托普利，氯沙坦 2） -受体阻断药: 美托洛尔 3）利尿药 4）其它扩张血管药：钙拮抗剂，硝酸酯类（NO供体药） 3.逆转心肌重构肥厚药: ACEI:卡托普利等,药物分类,强心苷类,苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖组成的。常用含有强心苷的植物有洋地黄、康毗毒毛旋花、羊角拗、黄花夹竹桃、冰凉花以及铃兰等。 强心苷有一级、二级之分。植物中原有的为一级心苷，如毛花苷丙（又称西地兰）；提取过程中经水解而得到的是二级心苷，如地高辛、洋地黄毒苷、铃兰毒苷等。,【构效关系】,甾核,内酯环,【药理作用】,1. 对心脏的作用 （1）加强心肌收缩力（正性肌力）

5、 （2）减慢心率（负性频率） （3）对传导组织的影响 （4）对心电图的影响 2. 对神经和内分泌系统的作用 3. 利尿作用 4. 对血管的作用,正性肌力作用,对心脏具有高度的选择性，能显著加强衰竭心脏的收缩力，增加心输出量，从而解除心衰症状。 加快心肌纤维缩短速度，使收缩敏捷，舒张期相对延长 加强衰竭心肌收缩力，不增加或减少心肌耗氧量 增加心输出量，降低舒张期压力与容积,心肌收缩过程由三方面的因素决定： 收缩蛋白及调节蛋白； 物质代谢与能量供应； 兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+量,作用机制,作用机制,强心苷与心肌细胞膜上的强心苷受体Na+-K+-ATP酶(NKA)结合并抑制其活性，钠泵失灵，

6、细胞内Na+增多，K+减少。接着通过Na+/Ca2+双向交换机制(NCE)使细胞内Na+减少， Ca2+增加；胞内Ca2+量增加，又通过“以钙释钙”,促进内钙释放增加，心肌细胞内可利用的Ca2+增加，心肌的收缩加强。,负性频率作用,治疗量的强心苷对正常心率影响小，但对心功能不全伴有心率加快者可显著减慢心率，延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，可使心脏得到更充分的休息和冠脉供血。机制： 应用强心苷后心输出量增加，反射性的兴奋迷走神经，从而抑制窦房结引起心率减慢； 强心苷增加心肌对迷走神经的敏感性； 强心苷过量所致的心动过缓和传导阻滞可用阿托品对抗。,对传导组织和心肌电生理的影响,强心苷

7、对传导组织的影响有直接对心肌细胞和间接通过迷走神经等作用之分，也随剂量高低、不同心脏部位及病变情况而有不同。,降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外流，增加最大舒张电位，使自律性降低； 提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制；,对传导组织和心肌电生理的影响,减慢房室结传导性（负性传导）：与增强迷走神经活性有关； 缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促K+外流所介导。,对传导组织和心肌电生理的影响,表 强心苷对心肌电生理特性的影响,对心电

8、图的影响,治疗量：强心苷对心肌电生理的影响反映在心电图上表现为T波幅度变小，甚至倒置，S-T段降低呈鱼钩状，P-R间期延长，Q-T间期缩短和P-P间期延长； 中毒量：可引起各种心律失常。,2.对神经和内分泌系统的作用,(1) 强心苷治疗量可直接增强迷走神经的活性，可作用于多个部位，抑制交感神经活性。中毒量则增强交感神经中枢及外周的作用，可兴奋延髓极后区催吐化学感受区而引起呕吐，还可以引起快速型心率失常。 （2）强心苷能降低CHF患者血浆肾素活性，进而减少血管紧张素及醛固酮含量，对心功能不全时过度激活的RAAS产生抑制作用。,3.利尿作用,强心苷对心功能不全的患者有明显的利尿作用： 增加肾血流量

9、； 抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再 吸收,4.对血管作用,强心苷能直接收缩血管平滑肌，使外周阻力上升，这一作用与交感神经系统及心排血量的变化无关。但CHF患者用药后，因交感神经活性降低的作用超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降、心排血量及组织灌流增加、动脉压不变或略升。,【体内过程】,吸收 分布 生物转化 排泄,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大，因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以免发生中毒。,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。

10、此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝功能障碍者可使洋地黄毒苷的血药浓度升高。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、保泰松等可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。所以与肝药酶诱导剂合用时应酌情增加洋地黄毒苷的剂量。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢得最少。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。,【制剂特点】,地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药

11、物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。,【临床应用】,1.充血性心力衰竭（CHF） 强心苷对多种原因所致的心功能不全都有一定疗效，伴房颤者是最佳选择。 对高血压病、轻度心瓣膜病、轻度先天心脏病、冠脉粥样硬化型心脏病所致者为最佳适应症。 对甲状腺机能亢进、贫血等为相对适应症。 对严重心瓣膜病、心包纤维化者为禁忌症。,【临床应用】,2. 治疗某些心律失常 （1）心房颤动：通过抑制房室结传导性，阻止心房过多冲动进入心室，产生保护心室作用。 （2）心房扑动：通过缩短心房肌不应期，将心房扑动转变为房颤，然后抑制房室结传导产生治疗作用。 （3）阵发性室上性心动过速：增强迷走神经

12、功能，降低心房兴奋性而终止阵发性室上性心动过速发作。,强心苷治疗安全范围小，一般治疗量已接近60%的中毒剂量，约20%的用药者可发生不同程度的毒性反应。而且个体差异大，中毒症状与心功能不全的症状不易鉴别，故临床用药时应使剂量个体化，要求医护人员密切注意病人反应，及时发现中毒症状并采取适当措施。 1. 强心苷的毒性反应 2. 强心苷中毒的预防 3. 强心苷中毒的治疗,【毒性反应及其防治】,1. 强心苷的毒性反应,胃肠道反应 厌食、恶心、呕吐、腹泻 中枢神经系统反应 眩晕、头痛、失眠、疲倦，视觉障碍。 心脏反应 快速型心律失常：室早（早且多见）、二联律、 室颤、室速（严重） 房室传导阻滞：可有完全

13、阻滞 窦性心动过缓,2. 强心苷中毒的预防,影响心肌对强心苷敏感性的因素： 病理状态 离子的影响 血液的PH值 缺氧的影响 年龄的影响 合并用药的影响,3. 强心苷中毒的治疗,氯化钾是治疗由强心苷所引起的快速性心率失常的有效药物。 苯妥英钠通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症快速心率失常有明显的疗效。 利多卡因可用于治疗强心苷引起的严重的室性心动过速和心室纤颤。 强心苷引起的缓慢型心率失常，可用M受体阻断药阿托品治疗。 对危及生命的极严重中毒者宜用地高辛抗体Fab片段作静脉注射抢救。每80mg能拮抗1mg地高辛。,ACEI及AT1拮抗药,ACEI不仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死

14、率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗CHF的主要药物。 常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等。,ACEI作用及机制,1. 抑制Ang转化酶的活性，降低Ang含量 （1）抑制循环及局部组织中的Ang向Ang的转化，降低Ang 含量； （2）减少缓激肽的降解，提高其在血中的含量，并促进NO、EDRF、PGI2生成而发挥作用； （3）降低血中的儿茶酚胺含量，恢复下调的1受体，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内cAMP量。,2. 改善血流动力学作用 降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒张末压及容积，改善心舒张功能；降低肾血管阻力，增加肾血流量。

15、 3. 抑制Ang所致的心肌及血管的肥厚、增生 减少心肌和血管平滑肌细胞中的Ang含量，并抑制Ang所诱导的原癌基因的异常表达，从而防止和逆转心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加运动耐力，及提高生活质量。,ACEI作用及机制,AT1拮抗药作用及机制,常用的有氯沙坦（Losartan)、缬沙坦(Valsartan)等。 1.选择性阻断血管紧张素与受体的结合，对通过二个途径产生的Ang（ACE途径或非ACE途径如糜酶产生的）都有拮抗作用。 2.Ang的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且不良反应少，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,利尿药,1.能促进Na+、水的

16、排泄，降低血管容量，降低心脏的前后负荷，消除或缓解水肿。 2.对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。,其他治疗CHF药,受体阻断药 钙拮抗药 非苷类正性肌力药 治疗CHF的血管扩张药,受体阻断药,常用的代表药：美托洛尔（Metoprolol)、卡维洛尔 (Carvedilol)等。 主要是针对慢性CHF时，交感神经的活性持续增高，则造成心肌细胞内Ca2+超负荷和儿茶酚胺的增加，使冠脉血流减少和心肌耗氧量增加，心肌自律性增高、触发活动和折返激动而诱发的心律失常；1受体下调，所导致收缩功能下降的表

17、现而发挥治疗作用的；并能够阻止症状的恶化，对CHF的改善预后有价值。,受体阻断药的作用及机制,1.抑制交感神经张力而阻断儿茶酚胺对心肌的毒性，上调受体，改善受体对儿茶酚胺的敏感。 2.通过抑制RAAS，使心脏前后负荷降低及减慢心率降低心脏耗氧量，改善心肌缺血和舒张功能，改善CHF时的血流动力学效应。 3.临床应用应从小剂量开始，逐渐增加剂量；起效时间比较慢，应与其他药物合并使用。,4.卡维洛尔还兼有受体阻断，抗生长、抗氧自由基等作用，临床较为常用。 5.美托洛尔用于治疗扩张型心肌病及缺血性CHF，可阻止症状恶化，改善心功能，降低猝死及心律失常的发生率。,受体阻断药的作用及机制,钙拮抗药：,临床

18、主要用长效钙拮抗药如氨氯地平（Amlodipine)来治疗CHF。因其作用出现较慢，维持时间较长，不伴有激活神经激素方面的作用，并能降低左室肥厚。,非苷类正性肌力药,代表药有：米力农（Milrinone) 、维司力农（Vesnarinone)等。 磷酸二酯酶（PDE）抑制药通过对PDE的抑制而明显提高心肌细胞内cAMP含量，增加心肌收缩性；并能扩张动、静脉，降低心脏负荷，具有正性肌力和扩张血管作用。,非苷类正性肌力药作用及机制,1.米力农主要用于短期静脉给药治疗急性心衰，有正性肌力，明显改善心收缩功能和舒张功能，缓解症状，提高运动耐力；抑制PDE作用与正性肌力作用呈正相关。 2.维司力农除能抑

19、制PDE外还能激活Na+通道，促进Na+内流；抑制K+通道，延长动作电位时程；也可因增加cAMP量而促进 Ca2+内流；增加心肌收缩成分对Ca2+的敏感。,治疗CHF的血管扩张药,1.硝酸酯类：主要通过扩张动静脉，降压前负荷，略降后负荷，明显改善呼吸困难等到症状。药物有硝酸甘油等。 2.肼屈嗪：通过扩张小动脉，降低后负荷，增加心排出量，常与其他药物联合应用，主要用于肾功能不良或不耐ACEI的CHF者。 3.硝普钠：通过扩张动静脉，降低心脏前后负荷，增加心排出量，作用快、强、短。主要作静脉点滴用于危急病例的抢救。,复习题：,治疗充血性心力衰竭的药物分类及代表药 强心苷的药理作用及临床应用 强心苷的不良反应及防治 ACEI及AT1受体拮抗剂治疗充血性心力衰竭的作用机制,