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1、硝酸酯在心血管疾病中的规范应用,硝酸酯的作用机制,硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论内皮细胞功能是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应 硝酸酯的血管舒张效应呈剂量依赖性，随着剂量递增，依次扩张静脉血管、大中动脉和阻力小动脉,硝酸酯的作用机制,降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，使血液贮存于外周静脉血管床，从而减少回心血量，降低心脏前负荷和室壁张力；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降，从而降低心肌氧耗量 扩张狭窄的冠状动脉和侧枝循环血管，使冠脉血流重新分布，增加缺血区域尤其是心内膜下的血流供应。在临床常用剂量范围内，不引起微动脉扩张，可避免“冠脉窃血”现象的发生,硝酸酯的作用机制,
2、降低降低肺静脉压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出量和心输出量，改善心功能 抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠脉内皮功能和主动脉顺应性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中发挥协同效应,临床常用的硝酸酯类,短效的硝酸甘油（Nitroglycerin，NTG 长效的硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate，ISDN） 5-单硝酸异山梨酯（Isosorbide 5-mononitrate，ISMN） 短效制剂主要用于终止缺血发作，而长效制剂则主要用于预防缺血发生,硝酸甘油,易从口腔粘膜、胃肠道和皮肤吸收，有舌下含 片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片
3、等多种剂型 舌下含服该药吸收迅速完全，生物利用度可达 80%，约2-3分钟起效，5分钟达最大效应，作 用持续20-30分钟，半衰期仅数分钟。 若口服给药，肝脏的首关清除效应强烈，生物 利用度不足10% 硝酸甘油在肝脏迅速代谢为几乎无活性的两个 中间产物1,2-二硝酸甘油和1,3-二硝酸甘油经 肾脏排出，血液透析清除率低。,硝酸甘油,硝酸甘油含片性质不稳定，有效期约3个 月，需避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶 中，每三个月更换一瓶新药。 如舌下粘膜明显干燥需用水或盐水湿润， 否则含化无效。 含服时应尽可能取坐位，以免加重低血压 反应。 对心绞痛发作频繁者，可在大便或用力劳 动前5-10分钟预防性含服
4、。,硝酸甘油,硝酸甘油注射液须用5%的葡萄糖注射液或 生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接 静脉注射，且不能与其它药物混合。 由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝 酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%-50%， 因而应选用玻璃瓶或其它非吸附型的特殊 输液器，否则需明显增大药物剂量。 静脉给药时须同时避光。,硝酸甘油,静脉滴注硝酸甘油起效迅速，清除代谢快，剂 量易于控制和调整，加之直接进入血液，避免 了肝脏首关清除效应等优点，因此在急性心肌 缺血发作，急性心力衰竭和肺水肿等治疗中占 据重要地位 但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂 量、间断给药。长期使用后需停药时，应逐渐 减量，以免发生反跳性心
5、绞痛等。因药物过量 而导致低血压时，应抬高双下肢，增加静脉回 流，必要时可补充血容量和/或加用-肾上腺 素受体激动药等,硝酸异山梨酯,常用剂型包括口服平片、缓释片，舌下含片以及静脉制剂等。 口服吸收完全，肝脏的首关清除效应明显，生物利用度约为20%-25%，平片15-40分钟起效，作用持续2-6小时；缓释片约60分钟起效，作用可持续12小时。舌下含服生物利用度约60%，2-5分钟起效，15分钟达最大效应，作用持续1-2小时。,硝酸异山梨酯,硝酸异山梨酯母药分子的半衰期约1小时，活性弱，主要的药理学作用源于肝脏的活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，半衰期4-5小时，而另一个代谢产物2-单硝酸异山梨酯
6、几乎无临床意义。 代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。 其静脉注射、舌下含服和口服的半衰期分别为20分钟、1小时和4小时。,5-单硝酸异山梨酯,晚近研制的新一代硝酸酯药物，临床的合理剂型应只有口服平片和缓释片 在胃肠道吸收完全，无肝脏首关清除效应，生物利用度近乎100%。母药无需经肝脏代谢，直接发挥药理学作用，平片约30-60分钟起效，作用持续3-6小时，缓释片约60-90分钟起效，作用可持续约12小时，半衰期为4-5小时。,5-单硝酸异山梨酯,在肝脏经脱硝基为无活性产物，主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肝病患者无药物蓄积现象，肾功能受损对本药清除亦无影响，可由血液透析清除。,由于5-单硝酸
7、异山梨酯口服无肝脏首关清除效应，静脉滴注的起效、达峰和达稳态的时间亦明显延迟于同等剂量的口服片，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此5-单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摈弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。,硝酸酯在心血管疾病中应用推荐,急性冠状动脉综合征,硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛中的使用方法相似 对无禁忌证者应立即舌下含服硝酸甘油0.3-0.6mg，每5分钟重复1次，总量不超过1.5mg，同时评估静脉用药的必要性 在最初24-48小时内，进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，起
8、始剂量5-10g/min，每3-5分钟以5-10g/min递增剂量，剂量上限一般不超过200g/min。,急性冠状动脉综合征,剂量调整主要依据缺血症状和体征的改善以及是否达到血压效应。 缺血症状或体征一旦减轻，则无须增加剂量，否则逐渐递增剂量至血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至110mmHg以下，基础为高血压者，平均动脉压的下降幅度不应超过25%。 连续静脉滴注24小时，即可产生耐药，临床若需长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。,急性冠状动脉综合征,在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的-受体阻滞剂和/或ACEI。 当出现血压
9、下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为-受体阻滞剂或ACEI的使用提供空间。 硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异性心绞痛，亦可使约半数的X综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。,慢性稳定性心绞痛,慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作；而在长期抗缺血治疗时，应选用受体阻滞剂、硝酸酯或钙通道阻滞剂。 受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短。,硝酸酯降低血压和心脏后负荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收缩力增强、心率增快，消弱其降低心肌耗氧量的作用，而受体阻滞剂可抵消这一不良作用；受体阻滞剂通过抑制心肌收缩力、减慢心室率等，可显著降低心肌做功和耗氧量，但心率减慢，伴随
10、舒张期延长，回心血量增加，使左室舒张末期容积和室壁张力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯扩张静脉血管，使回心血量减少，可克服受体阻滞剂的这一副作用。因此，两者合用较单独使用其中的任何一种可发挥更大的抗缺血效应。,无症状性心肌缺血,无症状性心肌缺血（silent myocardial ischemia，SMI），亦称隐匿性心肌缺血，是指患者存在明确的缺血客观依据而无相应的临床症状。 广泛存在于各类冠心病中，如研究表明，接近80-100%的心肌梗死、不稳定性心绞痛患者存在无症状性心肌缺血，因此，有典型心绞痛症状的心肌缺血仅是临床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均为隐匿性的，尤以老年、糖
11、尿病、女性和合并心力衰竭时多见。,大量研究证明，频繁发作的一过性缺血（大部分为隐匿性）是急性冠脉综合征近期和远期不良预后的一个显著独立预测因素，可使死亡、再梗和再次血管重建术的危险增加35倍。,因而，在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断和治疗策略时，应重点考虑患者是否存在缺血的客观依据而非临床症状以及背景治疗情况，如即使患者已实施了溶栓或经皮冠状动脉成形术（PCI）等血管重建术，但只要缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用 受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物进行长期的抗缺血治疗。,预防和控制缺血发作是各类冠心病治疗的重要目标，硝酸酯是其中的重要组成部分，与改善生活方式，积极控制危险
12、因素，合并使用抗血小板药、他汀类、受体阻滞剂和ACEI或ARB等药物，以及在高危患者中实施血管重建手术等综合措施联合应用，可明确改善冠心病患者的生活质量和预后。,在PCI手术中的应用,在实施冠脉造影或PCI手术过程中，冠脉内注射硝酸甘油可迅速缓解术中的冠脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。 此方法还可用于鉴别冠脉狭窄的性质,急性心力衰竭,静点硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降低心脏前负荷而迅速减轻肺瘀血，是治疗急性心衰最为广泛的血管扩张药物之一。 尤其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全者。 常以10-20g/min作为起始剂量，最高可增至200g/min。 亦可静滴硝酸异山梨酯，起始
13、剂量1mg/h，最高剂量10mg/h。,慢性心力衰竭,在受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。 对于因低血压或肾功能不全无法耐受ACEI或ARB的有症状性心力衰竭患者，可选用ISDN作为替代治疗。但对于既往未使用过ACEI或ARB，或对其可良好耐受者，不应以ISDN取而代之。,慢性心力衰竭,硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。 硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的舒张性心功能不全患者的呼吸困难症状等。,高血压危象和围手术期高血压,静脉硝酸甘油是指南推荐的
14、为数不多的治疗高血压危象的静脉制剂之一。 从5g/min起始，用药过程中持续严密监测血压，逐渐递增剂量，上限一般为100g/min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者，切忌使血压急剧过度下降。 静脉硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。,硝酸酯的 耐药性 发生机制 预防方法,硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。可分为假性耐药、真性耐药（血管性耐药）以及交叉性耐药三类。,假性耐药发生于短期（1天）连续使用后，可能与交感肾素血管紧张素醛固酮系统等神经激素的反向调节和血管容量增加有关； 血管性耐
15、药最为普遍，发生于长期（3天以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变； 交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯的作用。,后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多以及生物活化/转化过程异常等有关，如巯基耗竭可导致硝酸酯在血管内的生物转化异常而引发耐药。,硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。由于担心患者夜间出现心肌缺血发作，临床医生采用早晨予患者长效的缓释5单硝酸异山梨酯傍晚再家用时间较短的消心痛等硝酸异山梨酯药物的做法反而可加剧硝酸酯的耐药性，应予以避免。,硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依
16、赖，以及短时间内易于恢复等特点，克服耐药性常采用如下偏心给药方法： 小剂量、间断静滴硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供812小时的无药期 每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除 偏心方法口服硝酸酯，保证812小时的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期，给药方法见后表。 上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。,有研究表明，受体阻滞剂、他汀类、ACEI或ARB以及肼屈嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。 在无硝酸酯覆盖的时段可加用受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发作可临时含服硝酸甘油等予以终止。,硝酸酯的
17、不良反应,头痛：是硝酸酯最常见的不良反应，呈剂量和时间依赖性，减小初始剂量，如将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药12周后头痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效缓解。头痛的消失并不意味着抗心肌缺血效应的减弱或缺失 面部潮红,硝酸酯的不良反应,心率加快 低血压：可伴随出现头晕、恶心等 口臭：舌下含服硝酸甘油可引起口臭 皮疹：少见 高铁血红蛋白症：长期大剂量使用，罕见,硝酸酯的禁忌症,对硝酸酯过敏 急性下壁合并右室心肌梗死 收缩压90mmHg的严重低血压状态 肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻 重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄 心脏压塞或缩窄性心包 限制性心肌病 已使用磷酸二酯酶抑制剂者（西地那非） 颅内压增高,慎用,循环低灌注状态 心室率110次/分 青光眼 肺心病合并动脉低氧血症 重度贫血,小结,尽管硝酸酯使用广泛，但存在用药方法不正确、剂型选择不合理、适应证掌握不严格以及对耐药性重视程度不够等问题，需规范 任何剂型的硝酸酯连续使用24小时后耐药必然发生，长期使用必须采用非耐药方法，保证提供每天10-12小时的无硝酸酯或低硝酸浓度期 硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一 短效制剂硝酸甘油主要用于控制缺血发作，长效制剂硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生 5-单硝酸异山梨酯口服吸收完全，生物利用度近乎100%，因此静脉剂型无临床价值,