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1、奥诺先（注射用右丙亚胺）的临床应用,1,2,奥诺先内容简介,3,蒽环类是一种高效广谱抗癌药物，是白血病、淋巴瘤一线化疗方案的金标准。 蒽环类药物导致的亚临床心脏毒性日益受到重视，并成为近两年来研究的热点。,心脏毒性限制蒽环类药物的应用,4,蒽环的亚临床心脏毒性不容忽视,亚临床心脏毒性,5,蒽环亚临床心脏毒性进展结局,急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5年后心肌变化（尸检）,左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化,6,晚期心脏毒性与首次蒽环应用有关,第1次使用蒽环类药物就会造成不可逆的心肌损害，主要表现为亚临床心脏损伤（如TnT、 TnI等改变），损伤不断累加，最终导致晚期心脏毒性的发生
2、。,Circulation 1997; 96:2641-2648.,7,蒽环类早期即可产生心脏毒性,蒽环类药物治疗后前几年中，超过50%患者发生后负荷增加或收缩能力下降。 大多数患者在蒽环类给药后很快发生了心脏损害,而且随着时间的延长损害越明显,呈进展性与不可逆性。,N Engl J Med 1991;324(12):808-815.,J Clin Oncol 2005;23(12):2629-2636.,8,蒽环心脏毒性回顾性研究,研究者： 苏州大学附属第一医院 血液科 吴德沛教授 研究设计： 筛查了苏大附一院2006-2010年血液、肿瘤科用蒽环类药物的近万份病例，经核定其中1949例为有
3、效病例，进行分层统计分析。,9,蒽环心脏毒性发生阳性率为5.08% （99例） 其中有3例患者因心脏类因素死亡。 蒽环应用初期就会引起心脏毒性。,研究结果：,心脏毒性：定义为2级或2级以上的心功能指标异常。（NCI CTC3.0） 包括：心律失常（房颤等）、左室收缩功能障碍（LVEF40-50%）、肺动脉高压、心脏瓣膜返流等。,10,蒽环类药物的使用存在亚临床心脏毒性危害！ 早期预防将越来越受到临床医生的重视！,小 结,11,Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-ana
4、lysis,8 个心脏保护药物的随机对照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ), vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts ) Dexrazoxane ( 10 studi
5、es; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect.,Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917,除右丙亚胺，其他心脏保护药物对 蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,12,奥诺先（右丙亚胺）简介,1995年，唯一被美国FDA批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。 1999年、2002年、2008年多次进入美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南。 2007年
6、，美国FDA特批DZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。 2010年，进入老年肿瘤NCCN指南 2010年，进入非霍奇金淋巴瘤NCCN指南 2010年，奥诺先正式进入中国国家医保目录,2012年，奥诺先进入蒽环类药物心脏毒性防治指南,13,对于化疗导致的心脏毒性， 考虑联合使用右丙亚胺！,14,如果治疗使用蒽环类药物，应密切监测心功能！可加用右丙亚胺作为心脏保护剂！,15,奥诺先体内代谢结构示意图,奥诺先,16,自由基,线粒体,蒽环类抗癌药,游离态Fe3+,Fe3+,奥诺先心脏保护机制,奥 诺 先,17,奥诺先药代动力学及药效学,药代动力学： 体外实验证明：右丙亚胺不与血浆蛋白结合，不影响阿霉素的药代
7、动力学不影响蒽环疗效 清除半衰期：2.5小时不易引起体内蓄积，对肝、肾功能无明显影响。 药效学： 动物：小鼠 药物：阿、表阿、柔红霉素心脏损伤，给予右丙亚胺 结果：降低心肌损伤、 提高存活率、提高最大致死量 预防性应用更为有效（首剂前给药比心脏出现毒性以后效果好）,18,奥诺先适应症与主要不良反应,适应症： 本品可减轻蒽环类药物引起的心脏毒性的发生率与严重程度。 （2010年欧盟版：用于预防接受蒽环类化疗的癌症患者的心脏毒性） 不良反应： 可引起注射部位疼痛 骨髓抑制：主要引起可控的中性粒细胞下降,19,奥诺先内容简介,20,右丙亚胺循证医学证据-1,Multicenter randomize
8、d phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy,右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照期研究 （首次使用蒽环即联合应用右丙亚胺）,Annals of Oncology 2006; 17: 614-622,21,首次应用蒽环类药物即联合应用DZR； 监测手段:MUGA,超声,ECG，X线,
9、CT,MRI,试验设计,乳癌患者（164例）,蒽环类+DZR （85例）,蒽环类（79例）,DZR：EPI=10:1,DZR：ADM=20:1,22,1、DZR降低心脏事件发生概率,试验结果,23,24,3、两组间非心脏毒性发生率无显著差异,25,总 结,奥诺先具有确切的心脏保护作用 奥诺先不影响蒽环的抗肿瘤疗效 奥诺先没有明显的毒副作用,26,奥诺先的用法简单易操作,与蒽环类药物配合使用，剂量比为DZR:蒽环=10-20:1 （推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1）。 本品先用25ml专用乳酸钠溶液（0.167mol/L）配置，配置好的溶液再用0.
10、9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释至200ml。 快速静脉滴注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,27,右丙亚胺治疗蒽环类药物外渗： 两个前瞻性、开放、单臂、多中心临床试验 Treatment of anthracycline extravasation with Savene (dexrazoxane): results from two prospective clinical multicentre studies,Annals of Oncology 2007; 18: 546550,循证医学证据,28,右丙亚胺有98%的有效率：54例确认蒽环外渗的受试者中仅有1例需要进行手术切除。,右丙亚胺治疗蒽环外渗疗效确切,TT01：100%患者(18/18)不需要进行外渗切除术 TT02：97.2%患者(35/36)不需要进行外渗切除术,29,外渗案例,女性,59岁 左乳腺癌术前化疗 TE方案 化疗后1周出现左侧上肢红肿逐渐破溃 2周后使用奥诺先,30,奥诺先治疗蒽环外渗用法,确认外渗发生后： 6小时内，使用奥诺先1000 mg/m2（6支） 24小时后，使用奥诺先1000 mg/m2（6支） 48小时后，使用奥诺先500 mg/m2（3支）,Future Oncol 2006,2:15-20.,（避开患侧区域大静脉）,31,谢谢各位！,32,