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1、血液辐照的临床应用,发生,1965年,两例先天性免疫缺陷患儿在输血后数周内发生消瘦、转氨酶升高等症状,并最终导致死亡的资料被报道,这就是关于TA-GVHD(输血相关性移植物抗宿主病)的最早记录。,临床表现,发热: 成人：输血后4-23天。婴儿：输血后9-79天 皮疹：多出现于发热后24-48小时内，成人：输血后4-30天， 婴儿：输血后 5-116天。 多器官功能衰竭 发病率0.11%，死亡率90%。,输血后12周,13周,输血相关性移植物抗宿主病（TA-GVHD）,是指免疫缺损或免疫抑制的患者不能清除输入血液中具有免疫活性的淋巴细胞，使其在体内植活、增殖，将患者的组织器官识别为非己物质，并作
2、为靶目标进行免疫攻击、破坏的一种致命性输血并发症。,TA-GVHD：三个因素 受体的免疫状态 供、受体之间的组织相容性（HLA抗原性） 输入血液中含有免疫活性的淋巴细胞,受损组织 (化疗、感染、肿瘤) 自体 同基因(异体) 识别 识别 组织相容抗原 活性 超长表达 T淋巴细胞 产生细胞因子 (IL-1、IL-2、TNF、r-IFN) GVHD 细胞因子介导TA-GVHD正反馈环,受体的免疫状态,目前大多数病例报道 TA -GVHD常发生于免疫系统存在有严重缺陷或严重抑制的受体，例如先天性免疫缺陷的婴儿、接受大剂量攻击性化疗的急、慢性白血病、淋巴瘤、实体瘤的患者和换血治疗的新生儿以及氟达拉滨类药
3、物引起的免疫抑制。,受体的免疫状态,供受体间的组织相容性（HLA抗原性）,直系亲属间输血特别是 、级亲属，例如双亲的血液输给子代。 级亲属间输血合并TA-GVHD的预测危险性较非亲属间输血，在美国人群中高12倍；德国人高18倍；日本人则高21倍。 2. HLA纯合子供体输给无关杂合子的受体，其具有共同的单倍体不同群体比率（发生TA-GVHD的风险率）：美国为1/177001/39000；德国为1/69001/48500；日本为1/16001/7900。,输入的具有免疫活性淋巴细胞数量 诱发人类TA-GVHD所需输入异基因的淋巴细胞的数量尚不清楚，有研究表明引起TA-GVHD的受体输入淋巴细胞数
4、量应大于107/kg，如若低于105/kg则不会引起TA-GVHD。 但有报道对免疫缺陷的儿童仅 104/kg淋巴细胞即引发TA-GVHD。 总之输入供体的淋巴细胞数量越多其病情越严重, 死亡率也就越高。,12109,1 2108,1 2108,14106,白细胞,白细胞引起的不良后果,BA-GVHD和TA-GVHD的比较 表现 BA-GVHD TA-GVHD 发生时间(天) 3570 230 皮疹 + + 症状 严重 轻微中度 ALT 全血细胞下降 罕见 多见 骨髓增生不良 +/- + 发病率 70% 0.1%1% 疗效 80%90% 无效 死亡率 10%15% 80%100%,TA-GVH
5、D的诊断 TA-GVHD不易诊断，大多报道的病例多为死亡后确诊，由于其缺乏特异性症状和体征，极易误诊为其它疾病，多数患者死亡迅速，故临床医生很难判断患者所出现的一系列临床症状与输血有关。有关诊断思路可以考虑如下: 输血后12周出现皮疹、发热、全血细胞减少，有时出现肝功异常和消化道症状，又不能用原发病完全解释，应考虑本病的可能性； 皮肤活检是最容易做的早期组织学诊断，可出现表皮细胞核异常，皮肤基底层变性、液化，嗜酸性细胞成卫星状坏死，真皮与表皮交界部位单核、淋巴细胞浸润； 供、受体细胞基因或DNA分析，但他们不能作为TA-GVHD的重要指征，因为嵌合体状态仅在输血后12周暂时存在； 多态等位基因
6、分析、检测HLA多态标志物时采取外周血、皮肤、指甲碎片，用PCR扩增直接染色、微卫星、合成寡核苷酸探针检测。在受体内测出供体淋巴细胞植活的证据，可以作出TAGVHD的可靠诊断。,TA-GVHD治疗效果极差，可以采用高剂量类固醇治疗，但其效果并未被证实。其它试验性治疗硫磺嘌呤、甲氨喋呤和抗胸腺细胞球蛋白等，但没有一种药物有显著疗效。其它处理涉及到对全血细胞下降的一些支持性疗法，如抗生素、抗霉菌药物和一些血液制品。尽管采取积极治疗措施，但不能降低其死亡率，由此可见本病的预防极为重要。,TA-GVHD的预防,应尽量避免亲属之间的输血 避免输新鲜的血液 滤除白细胞,高危人群必须输射线辐照的血液,TA-
7、GVHD的高危人群,美国血库联合会标准委员会确定了必须 接受辐照血的标准（1996年制定） 1）对胎儿进行子宫内输血 2）选择性的免疫功能不全或免疫损害的受血者 3）献血者与受血者有血缘关系 4）受血者曾接受过骨髓移植或外周血干细胞移植 5）HLA选择性血小板或已知HLA纯合子血小板的受血者,日本输血学会、红十字会的 血液辐照准则（1999）,1）心血管外科手术； 2）癌切除外科手术； 3）先天性免疫缺陷； 4）造血干细胞移植； 5）胎儿； 6）新生儿； 7）因接受脏器移植免疫系统功能低下； 8）老人； 9）大出血、严重外伤。,辐照血液的范围,高危人群,推荐粒细胞制品在制备后立即辐照并输注，不
8、得保存。,粒对细胞制品危险性最高，因其中含有大量新鲜淋巴细胞；HLA相合的机采血小板，对非高危人群输注也应辐照。,粒细胞输血前必需辐照,FDA、AABB把辐照中心靶剂量定为25Gy，其它部位不得低15Gy。 欧洲学术委员会制定的辐照剂量25Gy40Gy。 英国剂量范围为25Gy50Gy。,血液的辐照剂量,辐照血液质量要求并无统一标准，以最大程度地灭活血液制品中的淋巴细胞（特别是T淋巴细胞），最低限度减少有效血液成分的损伤为原则。 淋巴细胞灭活水平 对红细胞质量的影响 对血小板、粒细胞质量的影响,辐照对血液质量的影响,淋巴细胞含量与TA-GVHD密切相关，但诱发TA-GVHD的淋巴细胞最低数量并
9、不清楚，因此辐照血液应含淋巴细胞的最低标准尚未确定。 近期报道用放射性核素氚胸苷(3 T-TdR)掺入法测定T淋巴细胞转化和限制性稀释分析法( limiting-dilution-analysis， LDA )，证实25Gy辐照血液后T细胞增殖活力降低几乎是零，但不能保证被完全灭活。,淋巴细胞灭活水平的评价,10、25、35、45 Gy分别为100%、49.25.49%、6.22.95%、4.72.71%、3.42.36%,15例淋巴细胞增殖率 对照,对红细胞质量的影响,射线辐射血的目的是灭活淋巴细胞，保持其他细胞的功能和活力。 对不同保存期全血进行辐照，在继续保存至36天过程中，与对照组相比
10、，均未引起红细胞ATP、2，3-DPG含量的明显降低和血浆游离Hb的明显升高，表明不论是新鲜血或是库存血，25Gy剂量的辐照对红细胞活性、功能均无明显影响。 血液在辐照后的一周内K+升高迅速，因此对于不能耐受较高K+的新生儿、早产儿、肾功能不全患者以及大量输血的患者等，血液辐照后应立即使用。,对血小板质量的影响,国外试验研究表明，将保存了1天和5天的浓缩血小板分别用25 Gy的射线进行辐照，然后再保存至第8天时进行各项指标的检测，结果发现，射线辐照不会对保存7天的浓缩血小板的质量产生任何影响。,血液保存的评价,辐照前后红细胞数量的变化,辐照前后红细胞分布宽度的变化,辐照前后红细胞ATP的变化,
11、0天辐照组和21天辐照组比较，辐照当天各剂量组与各自对照组无显著性差别。10Gy剂量组保存到35天与对照组相比无显著性差别，其余各剂量组溶血率均显著性高于对照组。,辐照前后红细胞溶血率比较,0天辐照组和21天辐照组比较，辐照当天各剂量组与对照组无显著性差别。各剂量组735天保存期间，血浆K+均显著性高于对照组。21天辐照组保存到35天血浆K+30mmol/L，显著高于保存的0天辐照组。,辐照前后血浆K+含量比较,0天辐照组和21天辐照组比较，辐照当天各剂量组与各对照组无显著性差别，保存期间辐照组血浆Na+不同程度低于对照组。,辐照前后血浆Na+含量的比较,各项实验表明， 射线辐照成分血液可以有
12、效的预防TA-GVHD，并达到升高血红蛋白含量，增加机体携氧能力，提高血小板计数，有效预防出血的目的。 建议35Gy辐照21天保存期前的血液，推荐辐照后当天输注，新鲜血液辐照后保存期不得超过一周。对儿科、大量输血及肝肾功能障碍的患者最好输注辐照当天的新鲜血液。,结论,FDA推荐辐照后红细胞保存期不能超过28天， 输后恢复率应75%。 FDA推荐血小板保存期间5天内任何时间辐照，并可以储存到5天。 粒细胞辐照后24小时内应用,辐照血的保存,血液辐照的其他用途,可辐照用于移植的脏器，以减少排异性； 辐照小型动物，如小鼠，进行医学实验； 在肿瘤外科手术使用自体输血法时，可用辐照仪摧毁肿瘤细胞； 由于辐射诱导染色体畸变的敏感性与双侧乳癌有一定关联，因此可以把辐射诱导染色体畸变率增高视为乳腺癌的前兆； 血液辐照仪可用于恶性骨肿瘤的体外照射。,谢谢,