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1、小容量注射剂风险评估报告编号：风险管理小组：成员姓名部门风险管理小组组长风险管理小组成员1风险管理小组成员2风险管理小组成员3风险管理小组成员4风险管理协调员一、 目的1、 为了确认清洁的效果，降低和控制由于清洁验证带来的潜在质量风险，保证最终产品质量。2、 为清洁效果的确认提供风险分析参考依据。二、 适用范围适用于清洁验证的分析评估。三、 风险各因素评分标准如下：1、 风险因素标准的评定1.1. 风险评估方法：遵循FMEA技术（失效模式效果分析）。1.2. 失败模式效果分析(FMEA)由三个因素组成：风险的严重性(S)、风险发生的可能性(P)、风险的可测性(D)。1.2.1. 严重性（S）：
2、主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为四个等级：严重性(S)风险系数风险可能导致的结果关键4直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动。高3直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中2尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。低1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整
3、性或可跟踪性仍产生较小影响1.2.2. 可能性（P）：测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）风险系数风险可能导致的结果极高4极易发生高3偶尔发生中2很少发生低1发生可能性极低1.2.3. 可测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可测性（D）风险系数风险可能导致的结果极低4不存在能够检测到错误的机制低3通过周期性控制可检测到错误中2通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高1自动控制装置到位，检测错误(例：警报)或错误明显(例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺)2、 风险级别评判标准2.1. 风险优先系数(RPN)计算公式RPN=SPD=严
4、重性(S)可能性(P)可测性(D)2.2. 风险评价标准风险优先系数RPN风险水平描述RPN16或严重程度=4高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。8RPN16中等风险水平此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及(或)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。RPN7低风险水平此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。知识参考+附表：风险分析：(人流与物流)编号步骤子
5、步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动1人流进入车间未经批准的人员 进入车间未进行正确 更衣厂房使用不当产品污染来自于外部环境的活粒子 及非活性粒子污染厂 房3进入控制设计不当 不符合 SOP 缺乏培训2人工控制记录设计上只有经过更衣室 才能进入车间SOP 到位培训到位212中检查车间的进入控制及人流检查车间的进入控制及人流SOP（卫生及更衣）以及培训情况2物流进入车间非预期物料进 入车间物料未经清洁进入车间物料进入车间的程序不当物料包装的污染导 致厂房与产品污染4进入控制设计不当 不符合 SOP 缺乏培训3物料进入控制SOP 到位224高检查物料进入车间的控制检查 SOP（
6、卫生及更衣）以 及培训到位， 1.人流、物流进入车间都存在污染的高风险，通过对操作人员的培训和控制（比如采用监控的方式），风险已经降至可接受水平。工艺设备循环设施编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动3纯化水用于安瓿的预清洗纯化水质量不当有颗粒和化学残留3设施污染1周期性取样 在线监测（电导率、酸碱度）39中仪表校准检查纯化水的质量4注射用水安瓿的最后清洗注射用水质量不 当存在颗粒化学污染微生物污染4设施污染1周期性取样 在线监测（电导率、温 度）28中仪表校准 检查注射用水质量5用于配料和配料罐、过滤器、灌装机的清洗6压缩空气用于过滤器完整性测试、配料罐压空药液压
7、缩空气质量不 当存在颗粒微生物污染4设施污染 使用点过滤器损坏1周期性取样按规程对过滤器进行完整性测试312高检查压缩空气质量执行及记录过滤器完整性测试的规程到位7纯蒸汽用 于 配料 罐、灌装机、的消毒压力温度不够目标消毒不成功3操作不当1规程规定操作39中-2.工艺设备循环系统的纯化水、注射用水、压缩空气和纯蒸汽存在中风险和高风险，通过采用校验仪表、完善操作规程、对过滤器进行完整性检查，风险已经降至可接受水平，但生产过程中须加强水质监控，如：微生物和细菌内毒素监测。洗瓶机、隧道烘箱编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动8安瓿清洗清洗周期安瓿未完全浸 入超声波水中
8、安瓿位置错误 未根据所建立清 洗程序进行清洗 参数的调 整安瓿不洁净/存在 颗粒/微 生物负 载/内 毒素交叉污染3不当的设备操作/设计不当的工艺参数2使用控制系统调整设备 控制一 些参数 (注射用 水温度及压力、设备速度)212中根据要求检查设备的关键组件确认设施连接及关键仪表的校准确认清洁程序的正确操作工艺参数的恰当调节确认清洁程序及清除颗粒的效率安瓿烘干烘干周期灭菌温度、时间和降温温度达不到要求灭菌不彻底降温达不到要求影响产品质量4不当的设备操作/设计不当的工艺参数3使用控制系统调整设备 控制参数 (温度及设备速度)336高根据要求检查设备的关键组件确认设施关键仪表的校准确认设备的正确操
9、作工艺参数的恰当调节3.洗瓶机清洗安瓿过程存在中风险，通过调整设备控制参数 (注射用 水温度及压力、设备速度)来降低风险。隧道烘箱在烘干灭菌安瓿过程中存在高风险，通过加强检查和周期性监测来降低风险至可接受水平，正常生产中做为质量监控的重点，如：水温、水压、不溶性微粒、细菌内毒素检查、烘干温度、时间等。配料罐与过滤系统 清洁工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动9设备清洁配料罐、过 滤系统清洁方法未能清洁整个内表面不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染4清洁规 程的设 计不 当员工使用方法的不当3清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测记录并在工艺
10、结束时审核工艺参数224高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位确认清洁方法能够清洁整个内表面验证清洁方法配料系统 生产工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始 RPN风险水平验证活动10称量投料原料活性炭原料称量、投料操作不规范或未遵 循顺序 粉尘、颗粒污染环境4排风系统操作不当未按SOP操作2配料区的 排风系统及压差监控、记录。SOP详细规定称量操作324高验证 HVAC（IQ、OQ）确认维护到位配方不当3工艺参数不当 加料操作控制不当 上料顺序不正确2在批记录中记录步骤及 关键参数16中确认控制系统的正确运行 验证生产工艺11药液配制-不当的操作参数（时
11、间、搅拌速度、温度、pH 值等）成品不 符合质 量参 数3参数不当 控制系统不当 仪表测量不当2控制系统 在批记录中记录步骤及 关键参数16中仪表校准确认设备基本操作（上料、加 热、冷却等）工艺参数的适 当控制与记录 验证生产工艺12溶液过滤过滤器过滤器完整性不当过滤参数不当 （压力等）产品不溶性微粒或微生物不合格4过滤器 不到位 或位 置不正确过滤器 阻塞或 不适 合的过滤器完整性缺乏参数不当2确认设备附近是否安装过滤器过滤步骤前进行过滤器完整性测试记录并审核批记录中的工艺参数18高确认过滤器使用规程到位 过滤器完整性测试 验证生产工艺13存放时间配料罐缺乏所建立的保 留条件（时间等）颗粒或
12、 微生物 污染 溶液4配料罐 呼 吸 器 维护不当1呼吸器的周期性维护312高仪表校准 确认呼吸器使用规程到位呼吸器完整性测试溶液降解（缺乏批均一性3溶液保 留时间 长于 所规定的时间保留条件错误1根据规程记录关键时间控制并记录保留参数13低仪表校准建立并验证每种溶液的最长保留时间4.配料罐及管道、过滤器清洁消毒方面存在高风险，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测来降低风险水平。注射剂的配料是关键操作步骤存在高风险，通过采取一系列控制措施来降低风险至可接受水平，但在正常生产过程中应做为质量监控的重点。灌装机 清洁消毒编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平
13、验证活动14设备清洁灌装机、管道系统清洁方法未包括清洁所有药液接触的部位不当的清洁规程未遵循清洁顺序设备污染，交叉污染4清洁规 程的设 计不 当员工使用方法的不当3清洁工艺完成后进行目检批准清洁方法周期性清洁监测、记录224高制定清洁规程，规定清洁步骤和时间确认清洁方法经过批准并且培训到位确认清洁方法能够清洁整个内表面验证清洁方法生产工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动15灌封装量装量不足或装量过多产品超出规格4参数不当 药液泵性能不当 在线控制不当2工艺中控制并调整灌装量灌装点探测液位的传感器检测18高控制系统控制定量及灌装操作验证生产工艺封口封口不严或外观
14、不合格颗粒或 微生物 污染 溶液外观质量不合格4设计缺陷设备调整不当未按规程操作2调整设备，控制设备运行速度规程规定操作18高验证生产工艺人员操作在A级区操作颗粒或 微生物 污染 溶液4设备运行不正常，破瓶、卡瓶，人手进入A级区操作1调整设备SOP到位培训到位312高设备验证A级区验证5.灌装机清洁消毒和灌装工艺存在高风险，发生的可能性高，通过采用批准的清洁方法和清洁完成后的检查、周期性清洁监测及生产中的检查来降低风险水平。灭菌柜 编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动16适用性控制系统不准各参数的控制不准确温度传感器布置不合理部分产品灭菌不彻底4控制温度传感器显示
15、不准确未能监测到冷点的温度、FO值3校验仪表系统维护合理布置探头336高验证灭菌柜半年校验一次关键参数传感器，每年进行一次灭菌设备再确认17性能装载量与配料罐、生产线能力不匹配超量装载影响灭菌效果2未按文件规定装载1按灭菌柜验证最大装载量配制药品SOP规定装载方式和装载量24低验证灭菌柜18升降温介质什降温介质对产品造成污染微生物污染3纯化水污染2按文件规定更换纯化水定期清洁灭菌柜318中-19安全柜体压力显示、泄压系统开关门安全系统安全事故3压力超过规定限度开门安全装置失灵2校验仪表系统维护SOP规定详细注意事项16低验证灭菌柜灭菌工艺编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水
16、平验证活动20灭菌显示记录系统1.温度传感器准确度漂移，记录数据与真实值不符合2.意外事件导致灭菌中断和数据丢失记录的数据不能反映真实情况，灭菌不彻底4传感器失灵线路干扰2校验仪表系统维护18低验证灭菌工艺未灭菌和已灭菌区分产品混淆未灭菌产品流出4硬件措施缺失未按规定执行4制定详细的管理规程和操作规程336高-6.灭菌柜和灭菌工艺方面灭菌控制系统和已灭菌、未灭菌混淆存在高风险，通过采用校验仪表、验证和生产过程中的检查监控来降低风险至可接受水平。在正常生产中做为检查监控的重点。外包线编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动21灯检产品漏检不合格品流入市场影响患者健康4灯
17、检员视力不合格，培训不到位1选择视力合格，责任心强的灯检员，加强岗前培训和生产过程中的抽查14高-22印字-信息 （ 批号、有效期）不清晰或错误缺乏生产批次的可跟踪性4设备性能不当2批次生 产前进 行目检 以确认批号及有效期在线控制216高验证生产工艺23包装-使用其他 产 品 的 说 明书产品或 说明书缺失产品标识不当 缺乏病患所需信息 产品缺失4使用错误说明书的人为失误2包装操 作开始 时进行 目检包装工 艺中进 行在线 控制18中-产品混批影响患者健康4清场不彻底2严格清场SOP加强检查324高-7.外包线存在高风险，主要是发生的可能性高，通过采用检查和核对来降低了风险，使风险可控。纯化
18、水编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动24设计-材质不适 与材质相互作用或材质有利于微生物活动而污染3制备及配送系统的设计不当1使用规定的材质（304不锈钢）39中确认与水接触组件使用恰当材质确认水质量25-安装中存 在 盲 管生物膜滋生导致的 水污染3制备及配送系统的 设计不当1按GMP和设计要求进行安装39中确认制备中心及回路中不存在死体积确认排水系统的安装及管道坡度确认水质量26-水与非控 制 环境接触颗粒或微生物引起的水污染3制备及配送系统的设计不当1密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性39中确认每个储罐通气阀均装有绝对过滤器确认水质量33工艺参数流量流量
19、不足生物膜滋生导致的水污染3制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当2安装流量计和压力计采用变频控制系统规程规定取样方案212中确认关键仪表的校准确认控制系 统 性能确认水质量27消毒工艺消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低，微生物污染水3消毒工艺设计不当 工艺参数不当2制定消毒规程定期用纯蒸汽消毒系统系统装有 UV 灯规程规定取样方案212中确认 UV 灯的安装确认纯蒸汽温度、压力，水质量注射用水编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动28设计-材质不适 于 注 射用水材质相互作用或材质有利于微生物活 动而导致的水污染4制备及配送系统的设计不当1使用316l低碳不锈钢3
20、12高确认与水 接触 组件适当 物料 的使用 确认水质量29-安装中存 在 盲 管生物膜滋生导致的 水污染4制备及配送系统的设计不当1按GMP和设计要求进行安装312高确认制备 及回路中 不存 在死体积确认排水 系统 的安装及 管道 坡度 确认水质量30-水与非控 制 环境接触颗粒或微生物引起 的水污染4制备及配送系统的设计不当1密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性312高确认每个 储罐 的通气阀 均装 有绝对过滤器确认水质量31工艺参数流量流量不足生物膜滋生导致的 水污染4制备及配送系统的设计不当 工艺参数不当2安装流量计和压力计采用变频 控制系统规程规定取样方案216高确认关键仪表的校准确
21、认控制 系统 性能确认水质量32温度水温不当生物膜滋生导致的水污染4制备及配送系统的 设计不当工艺参数不当2温度计到位 控制系统监测温度规程规定取样方案216高确认关键仪表的校准（IQ）确认控制 系统 性能及警 报激 活（OQ） 确认水质量（OQ）33消毒工艺-消毒工艺不当消毒温度不当消毒效率低；微生物污染水3消毒工艺设计不当工艺参数不当2消毒规程规程规定取样方案212中确认水质量（OQ）34贮存方法-贮存时间过长循环温度达不到要求微生物引起的水污染3设计的控制系统不当未按规定贮存2制定循环贮存规程按规定循环、监测、记录318高验证工艺纯蒸汽编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风
22、险水平验证活动35设计-材质不适 于 纯 蒸汽材质相互作用或材 质有利于微生物活 动而导致的纯蒸汽 污染4制备及配送系统的设计不当1使用316l低碳不锈钢312高确认与纯 蒸汽 接触组件 使用 材质36-安装中存 在 盲 管生物膜滋生导致的 纯蒸汽污染4制备及配送系统的设计不当1按GMP和设计方案进行安装312高确认纯蒸 汽站 及回路中 不存 在死体积确认排气 系统 的安装及 管道 坡度 确认纯蒸汽温度、压力37工艺参数压力、温 度、流量等纯蒸汽压力 / 温 度/ 流量不适生物膜滋生导致的 纯蒸汽污染 纯蒸汽的物理属性（干燥度、过热蒸汽、不可冷凝气体）不当4制备及配送系统的设计不当 工艺参数不
23、当2安装压力表 控制系统规程规定取样方案216高确认关键仪表的校准确认控制 系统 性能确认纯蒸汽温度、压力压缩空气编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险水平验证活动38设计-材质不适 于 压 缩空气产品污染4制备及配送系统的 设计不当1管路系统使用304不锈钢管关键使 用点前 安装阻 截颗粒 及微生 物的过滤器312高确认与压缩空气接触组件使用材质确认过滤器维护方案到位确认压缩空气质量39-非无油压缩机油含量超出规格。 产品污染4制备系统的设计不当1规程规定取样方案过滤器过滤油污14高确认压缩机的使用及过滤器的安装确认过滤器及压缩机维护方案到位确认压缩空气质量（OQ）40工艺参
24、数压力压力不足设备故障3工艺参数不当2安装仪表 212中确认关键仪表的校准 8.纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气系统存在较多的高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控来降低风险水平。做为生产中检查监控的重点。空调系统编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险 水平验证活动41设计空气质量所供应的 空 气质量不当颗粒引起的产品污染车间微生物污染4过滤器压差不当2仪表安装 空调系统控制系统完整性 测试A 级区安装在线粒子监 测系统18高确认 HEPA 过滤器的安装且维护方案到位确认关键仪表的校准按照工艺需求验证空调系统）验证空调系统控
25、制系统42层流空气速度 小 于设定值流向不单一产品污染4层流设计不当气流维护不当2空调控制系统完整性 测试（ 适用于 HEPA 过滤器）A 级区的在线粒子监测方 案18高确认 HEPA 过滤器的安装且维护方案到位确认关键仪表的校准验证空调系统等）43工艺参数风量风量不当：空气不流通区域换气次数减少房间之间 的压差不当产品污染4进风口和排风口位 置错误，形成空气不流通区过滤器堵塞造成压差平衡问题进/排风阀调节错误2安装仪 表测量 每个房 间内的风量、压差 空调控制系统完整性 测试18高确认 HEPA 过滤器的安装且维护方案到位确认关键仪表的校准按照工艺需求验证空调系统等）验证空调系统控制系统44
26、房间温湿度温湿度超出 所 设 定的限制舒适环境缺失1工艺参数不当2安装仪 表测量 每个房 间的温湿度空调控制系统12低验证空调系统的温湿度验证空调控制系统45消毒消毒不彻底微生物污染2消毒周期不恰当消毒方法不当2制定恰当的消毒规程按规定的周期、方法进行消毒28中验证消毒方法9.空调系统存在高风险点，主要是发生的可能性高，通过设计确认和安装确认来降低风险发生的可能性，通过检查监控和在线监测来降低风险水平。物料系统编号步骤子步骤风险影响S原因P控制措施D起始RPN风险 水平验证活动46物料供应供应商资质不符合规定原材料和包装材料质量不符合规定存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品3未进行供应
27、商评估或评估流于形式3进行严格的供应商评估重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混淆和交叉污染风险的控制19中对供应商及其供应的物料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案发运过程不符合要求原材料和包装材料发运过程中破损原材料和包装材料受到污染3对发运方式未做要求2签订采购合同时将发运方式和包装作为一项重要内容写入合同212中严格执行到货验收和检验检验物料不符合标准或工艺要求不符合要求的物料用于生产，影响产品质量2未按规定进行验收取样不能代表整批物料的质量2制定详细的取样SOP按规定取样检验4
28、16高严格执行到货验收和检验47物料贮存贮存环境不符合要求物料受到污染被污染的原材料和包装材料用于生产3未按要求贮存2严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等16低验证仓储条件贮存管理混批产品质量不能追溯产生劣药3未按规程管理3严格按物料管理规程码放、贮存、发放、使用检查到位218高-48物料使用领用路线、环境、清洁消毒过程不符合规定物料污染环境或环境中的微粒、微生物污染物料被污染的原材料和包装材料用于生产产品不合格4人为原因监控不到位3严格规定物流路线和外清、进入洁净区的操作224高-49称量或使用过程不符合规定微粒、微生物污染物料原材料和包装材料受到污染4未按SO
29、P进行操作3加强培训检查监控112高-本次风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、胶塞清洗、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。知识参考+