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1、免疫学视角下的白癜风发病机制研究关键词：白癜风; 细胞免疫;白癜风是一种常见的由表皮黑素细胞破坏导致的色素脱失性疾病1。以往研究表明, 遗传易感、自身免疫、氧化应激等多种因素协同作用导致其发病2-5。由于其发病机制复杂, 缺乏针对该疾病关键环节进行特异干预和阻断, 治疗极为困难。近年来, 越来越多的研究聚焦于自身免疫所介导的黑素细胞破坏, 取得了一系列进展。本文就白癜风的细胞免疫发病机制研究进展进行综述。1 黑素细胞特异性T细胞白癜风的组织病理结果示:皮损及皮损周表皮基底层黑素细胞减少或消失, 其下方真皮浅层可见淋巴细胞浸润。进一步确定浸润的淋巴细胞以CD8+T细胞为主, 少量为CD4+T细胞
2、, 且患者CD4+/CD8+T细胞比率较正常皮肤明显降低, 表明该浸润是以Th1细胞为主的浸润模式6。体内外研究证实白癜风黑素细胞损伤是由皮损浸润的黑素细胞特异性CD8+T细胞介导毒性杀伤作用所致7,8。趋化因子是调控人体免疫细胞、组织、器官特异性迁移的关键信号源, 可与其受体结合, 共同趋化和激活靶细胞, 参与细胞迁移;具有调节造血、参与固有及适应性免疫应答、促进肿瘤转移等作用。Th1细胞表面表达CCR5、CXCR3等趋化因子受体, 介导Th1型免疫细胞组织定向迁移。2010年美国弗吉尼亚大学医学院白癜风研究团队在过继转移黑素细胞特异性CD8+T细胞诱导的白癜风小鼠模型, 发现敲除CX-CR
3、3显着改善白癜风表型, 证实白癜风黑素细胞特异性CD8+T皮肤迁移依赖趋化因子受体CXCR38。2012年, 美国麻省大学医学院Harris团队通过构建表皮具有黑素细胞的小鼠模型, 并在此基础上过继转移黑素细胞特异性CD8+T细胞, 得到了表型与人类白癜风几乎一致的小鼠, 发现抗体阻断IFN-γ显着抑制白癜风表型及CD8+T细胞皮肤迁移9。然而, 由于IFN-γ具有清除病原体维持机体稳态这一重要功能, 并不适合作为白癜风靶向治疗靶点。值得注意的是, IFN-γ是CXCR3的配体即趋化因子CXCL9、10、11表达的重要诱导因子, 提示IFN-γ下
4、游的趋化信号可能成为白癜风靶向治疗潜在靶点。该研究团队再次利用其白癜风小鼠模型证实了靶向IFN-γ-CXCL10-CXCR3;趋化信号轴显着阻断CD8+T细胞皮肤迁移, 抑制白癜风发展并复色10。辛伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的抑制剂, 可通过甲羟戊酸途径抑制胆固醇的生物合成, 是FDA批准治疗高胆固醇血症药物。2004年有个案报道予以高剂量辛伐他汀 (80 mg) 治疗高胆固醇血症患者, 患者白癜风皮损显着复色11。研究证实, 辛伐他汀通过抑制IFNr-STAT1通路调控下游基因表达, 具有重要的抗炎作用。基于此, 该研究团队推测, 辛伐他汀可能通过抑制IFN
5、-γ-STAT1-CXCL10-CXCR3趋化信号治疗白癜风。通过在体研究证实, 辛伐他汀可直接抑制黑素细胞特异性CD8+T细胞增殖、皮肤迁移及效应因子IFN-γ分泌, 具有显着的白癜风治疗作用12。以上研究进展强烈提示靶向抑制黑素细胞特异性CD8+T细胞皮肤迁移信号, 是白癜风治疗的新策略。2 调节性T细胞调节性T细胞 (Tregs) 作为维持免疫稳态的关键调控者, 其数目和 (或) 功能异常均可打乱机体免疫平衡, 导致多种自身免疫性疾病的发生, 如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斑秃等。Treg细胞功能丧失与白癜风的发病相关, 这一概念最早来源于黑素瘤免疫治疗研究中
6、, 研究者发现在小鼠黑素瘤模型中去除Treg细胞, 不仅可引发黑素瘤细胞特异性细胞毒性T细胞的活化, 进而杀伤黑素瘤细胞, 而且产生白癜风样的副作用;13, 初步认识到Treg细胞可能参与白癜风的发生。随后较多临床研究发现, 在白癜风发病早期或进展期白癜风患者外周血中Treg细胞比率显着低于正常对照, 皮损周边Treg细胞比率也明显降低14。但也有部分研究表明白癜风患者外周血及皮损周Treg细胞比率未见明显改变, 甚至比例增高15,16。这可能由于不同的研究小组纳入的患者临床分期和疾病进展情况存在差异, 因此结论也不尽相同。遗传学研究发现, Foxp3、IL-10、TGF-β、CTL
7、A-4等调控Treg细胞的关键基因的多态性显着增加白癜风发病风险17-20, 提示Treg细胞功能异常参与白癜风发病。有学者通过Treg细胞与效应细胞共培养方式, 发现白癜风患者Treg细胞抑制功能相关的分子如Foxp3、TGF-β1、IL-10等的表达均降低, 导致Treg抑制功能减弱, 可能是导致白癜风发生及进展的原因21。越来越多的证据表明Treg细胞参与白癜风发病, 因此有不少学者开始尝试靶向调控Treg细胞数目和 (或) 功能是来治疗白癜风。Chatterjee等15发现, 过继转移Treg细胞可使白癜风小鼠模型脱色的毛发复色, 提示Treg细胞在阻止白癜风发展中具重要作用
8、。研究发现白癜风患者皮损处募集Treg细胞至皮损局部的趋化因子CCL22的表达明显降低, Eby等22在白癜风小鼠模型中给予CCL22基因治疗可增加Treg细胞向皮肤迁移, 抑制CD8+T细胞介导的的黑素细胞杀伤效应。此外, Chatterjee等15发现雷帕霉素通过诱导h3TA2白癜风小鼠Treg细胞扩增, 促进小鼠毛发及白斑复色, 黑素细胞再生。以上研究均证实靶向调控Treg细胞数目, 诱导Treg细胞皮肤迁移并促进其增值分化, 可有效减少CD8+T细胞介导的黑素细胞杀伤效应, 起到治疗白癜风的作用。3 Th17细胞辅助性T细胞17 (T helper cell 17, Th17) 是一种
9、新发现的能够分泌白介素17 (IL-17) 的T细胞亚群, 在自身免疫性疾病和机体防御反应中具有重要的意义。IL-17是T细胞诱导的炎症反应的早期启动因子, 可以通过促进释放前炎性细胞因子来放大炎症反应。靶向细胞因子IL-17治疗可有效阻断RA、MS等的疾病进展。免疫组化发现, 相较于正常人皮肤, 白癜风患者皮损Th17细胞数量增多23;白癜风患者外周循环中Th17细胞数目增多, 且血清中IL-17水平升高与白癜风的发病时间、程度及活动性密切相关24;研究发现白癜风小鼠模型中Th17细胞比例增高, 抗原特异性TCR刺激后可引起IL-17A分泌增多25;此外, UVB照射可明显减少IL-17的分
10、泌26, 提示靶向Th17细胞及其相关细胞因子可有效改善白癜风皮损。4 DC细胞DC细胞是机体功能最强的专职抗原递呈细胞, 能高效地摄取、加工处理和递呈抗原, 有效激活初始型T细胞, 处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。白癜风患者皮损周及外周循环中CD11b+CD11c+DC细胞均明显增高, 可增强抗原提呈激活适应性免疫, 参与白癜风发病27。诱导型热休克蛋白70 (HSP70i) 是生物体细胞在压力诱导下合成的一组具有高度保守性的蛋白质, 可激活DC的活化, 增强抗原提呈。Mosenson等28研究发现HSP70i可显着诱导白癜风小鼠色素脱失;而突变型HSP70i可通过阻断DC细胞的活
11、化与迁移起到治疗白癜风的作用;并进一步发现相较于正常人黑素细胞, 白癜风来源的黑素细胞在应激状态释放出更多的HSP70i, 而白癜风患者皮损处同样发现存在大量的HSP70i, 且主要定位于黑素小体29, 这表明应激状态下黑素细胞产生大量的HSP70i, 通过活化DC增强抗原提呈, 进而诱导过度免疫活化。上述研究均支持DC细胞在白癜风发病中发挥重要作用, 同时提示靶向HSP70i阻断DC的抗原提呈可有效抑制白癜风的进展。5 结论目前, 白癜风的发病机制尚未完全阐明。现有研究证实, 氧化应激条件下, 黑素细胞产生大量HSP70i, 增强DC抗原提呈作用, 一方面通过产生自身抗体破坏黑素细胞, 另一
12、方面过度活化淋巴细胞, 产生黑素细胞特异性CD8+T细胞介导黑素细胞损伤, 并紊乱Treg/Th17细胞的免疫状态, 最终导致皮肤白斑形成。因此, 针对白癜风的关键免疫发病环节进行特异干预和阻断, 具有极大的治疗前景。参考文献1Ezzedine K, Lim HW, Suzuki T, et al.Revised classification/nomenclature of vitiligo and related issues:the Vitiligo Global Issues Consensus ConferenceJ.Pigment Cell Melanoma Res, 2012, 2
13、5 (3) :1-13.2Glassman SJ.Vitiligo, reactive oxygen species and T-cellsJ.Clin Sci (Lond) , 2011, 120 (3) :99-120.3Laddha NC, Dwivedi M, Mansuri MS, et al.Role of oxidative stress and autoimmunity in onset and progression of vitiligoJ.Exp Dermatol, 2014, 23 (5) :352-353.4Jian Z, Li K, Song P, et al.Im
14、paired activation of the Nrf2-ARE signaling pathway undermines H2O2-induced oxidative stress response:a possible mechanism for melanocyte degeneration invitiligoJ.J Invest Dermatol, 2014, 134 (8) :2221-2230.5Liu L, Li C, Gao J, et al.Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase and risk of vitiligo in the Chinese populationJ.J Invest Dermatol, 2009, 129 (11) :2646-2652.6Sanchez-Sosa S, Aguirre-Lombardo M, Jimenez-Brito G, et al.Immunophenotypic characterization of lymphoid cell infiltrates in vitiligoJ.Clin Exp Immunol, 2013, 173 (2) :179-183.