1、手足综合征的机理和处理手足综合征的机理和处理交大二附院肿瘤科 刁岩定义定义手足综合症（Hand-foot syndrome，HFS)，也称为掌跖感觉丧失性红斑综合征(Palmoplantar erythrodysesthesia syndrome，PPES），是化疗药物引起的一种皮肤毒性。手掌-足底为主的四肢末端红斑和感觉异常。包括：麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡、破溃等或严重的疼痛等。1984年哈佛医学院Lokich和Moore观察到，在长期反复接受5-氟尿嘧啶(5-FU)或脂质体多柔比星化疗的患者中，有25发生了特异性的皮肤综合征。
2、定义定义手足皮肤反应：HFSR(hand-foot skin reaction)。HFSR 最初由 Zuehlke 在 1974 年提出，用于描述化疗药诱发的手足不良事件，同义术语还包括手足综合征、掌跖感觉丧失性红斑、肢端红斑、化疗中毒性红斑和 Burgdorf 反应。引起引起HFSR的药物的药物细胞毒性化疗药：如 5-氟尿嘧啶、卡培他滨、多柔比星、多西他赛和阿糖胞苷，尤其是聚乙二醇脂质体多柔比星和卡培他滨。多激酶抑制剂（MKI）：索拉非尼(sorafanib)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼、和西地拉尼。药物药物剂量剂量HFS严重严重HFS（3级）级）索拉非尼索拉非尼2 400 m
3、g/d34%G2/3:30%，G3:9%舒尼替尼舒尼替尼50 mg/d36%23%多西他赛多西他赛100 mg/m2 every 3w637%04%多柔比星多柔比星30 mg/m2 every 14 d2226%PLD4050 mg/m2 every 34 w4050%Grade 2/3:20%PLD20 mg/m2 every 23 w3448%25%卡培他滨卡培他滨2 1 250 mg/d5060%1017%5-FU-613%0.5%多西他赛多西他赛+卡培他滨卡培他滨-5663%2426%多西他赛多西他赛+5-FU-89%24%JDDG;2010 8:652661 引起引起HFSR的药物的
4、药物区别区别尽管传统化疗药物与 MKI 诱发的掌跖反应在体征、症状和发病机制方面基本相同，为了区别起见，通常采用HFS描述与细胞毒性药物所致的症状，而采用 HFSR 描述靶向治疗药物产生的反应。HFS平均发生在用药后的时间范围为11360天。部位常见于手足掌面。晚期可出现色素沉着，皮肤干燥。HFSR通常发生于治疗初期，一般在用药后2周时最为严重，此后会逐渐减轻，疼痛感一般在治疗至第6-7周时会有明显的减轻甚至消失，随着治疗时间的延长，HFSR发生率也随之降低。部位常见于手足所有皮肤，小关节周围皮肤明显，可有指甲改变和甲沟炎。HFS的的NCI分级：分级：美国国家癌症研究所标准美国国家癌症研究所标
5、准1级：以下列任一现象为特征:手和/或足的麻木/感觉迟钝/感觉异常、无痛性肿胀或红斑和/或不影响正常活动的不适。2级：手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常活动的不适。3级：手和/或足湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/或使患者不能工作或进行日常活动的严重不适。痛感强烈，皮肤功能丧失，比较少见。NCI标准标准*：1级级HFS症状症状 1级级:麻木、感觉迟钝麻木、感觉迟钝/感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀感觉异常、针刺感、手或足出现无痛性肿胀或红斑或不适（但并不影响正常活动）。或红斑或不适（但并不影响正常活动）。NCI标准标准*：2级级HFS症状症状2级：出现手或级：出现手或/和足
6、出现伴有疼痛的红斑和肿胀或和足出现伴有疼痛的红斑和肿胀或/和不适，且和不适，且影响到日常生活。影响到日常生活。NCI标准标准*：3级级HFS症状症状3级手足综合症为出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和级手足综合症为出现皮肤脱落、溃疡、水泡或手和/或足出现严或足出现严重的疼痛和重的疼痛和/或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。或严重不适导致患者无法工作或无法进行日常活动。HFS临床试验分级临床试验分级分级分级临床表床表现功能影响功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性无痛性红斑和斑和肿胀感感觉不适，不适，不会影响正常活不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性手掌足跟疼痛性红斑和斑和
7、肿胀感感觉不适，不适，影响日常生活影响日常生活3级湿性脱屑、湿性脱屑、溃疡、水疱、水疱和重度疼痛，和重度疼痛，严重不适，重不适，不能工作或日常生活不能工作或日常生活SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.HFSR临床表现临床表现HFSR 通常发生于开始 MKI 治疗后 16 周内，前驱症状为掌跖感觉迟钝，有刺痛、烧灼或疼痛感，对接触物体的耐受性降低。前驱期后可表现为 3 个临床阶段：炎症期，角化期，消退期。这些临床表现与手足综合征的对称性感觉异常、脱屑性红斑和水肿不同，后者通常不会超出手足掌面。炎症期：一例炎症期：一例 52
8、岁岁转移性结直肠癌女性转移性结直肠癌女性患者在口服瑞戈非尼患者在口服瑞戈非尼 9天后出现了双侧疼天后出现了双侧疼痛性红斑片伴大疱痛性红斑片伴大疱炎症期：表现为掌跖境界清楚的对称性红斑和紧张性大疱一例一例 60岁转移性肾细岁转移性肾细胞癌男性患者在口服舒胞癌男性患者在口服舒尼替尼尼替尼 3周后出现了特周后出现了特征性的疼痛性淡黄色斑征性的疼痛性淡黄色斑块，部分黄色斑块周围块，部分黄色斑块周围绕以红晕绕以红晕疼痛性斑块，斑块具有特征性的淡红色，周围绕以红斑。角化期：表现为黄色角化性角化期：表现为黄色角化性斑块。（斑块。（A）一例）一例 65岁转移岁转移性结直肠癌男性患者在口服性结直肠癌男性患者在口
9、服瑞戈非尼瑞戈非尼 1周后出现足底和周后出现足底和足跟发疹；（足跟发疹；（B-C）一例）一例 71岁肝细胞癌男性患者在接受岁肝细胞癌男性患者在接受索拉非尼治疗索拉非尼治疗 2周内发疹周内发疹特征为沿承重部位如手掌鱼际、足跟、足底跖骨头区分布的局灶性角化过度。易受摩擦部位如指尖、指间隙和足部两侧也常受累。一例一例 43岁难治性类风湿性关节岁难治性类风湿性关节炎女性患者在超说明书使用马赛炎女性患者在超说明书使用马赛替尼后手足皮肤反应的时间经过。替尼后手足皮肤反应的时间经过。（A）炎症期：用药）炎症期：用药 47天后发天后发生的境界清楚的重度疼痛性红斑生的境界清楚的重度疼痛性红斑和紧张性大疱；（和紧
10、张性大疱；（B）停药）停药 2天天后：泛发性红斑和脱屑；（后：泛发性红斑和脱屑；（C）角化期：停药角化期：停药 4天后皮疹好转，天后皮疹好转，红斑消退，出现局灶性黄色角化红斑消退，出现局灶性黄色角化性斑块；（性斑块；（D）停药）停药 7天后进入天后进入消退期消退期最后阶段为消退期，皮损在停药或减量后 12 周内迅速消失。上图显示了 HFSR 的时间经过。一例一例 58岁岁 IV期直肠期直肠癌女性患者完成癌女性患者完成 2个个周期的卡培他滨化疗后周期的卡培他滨化疗后数天发生的手足综合征，数天发生的手足综合征，表现为手足弥漫性对称表现为手足弥漫性对称性感觉异常伴脱屑性感觉异常伴脱屑这些临床表现与手
11、足综合征的对称性感觉异常、脱屑性红斑和水肿不同，后者通常不会超出掌跖表面。神经毒性与手足综合征对比神经毒性与手足综合征对比手足综合征在手足综合征在CTCAE（常见不良事件评价标准）中称为掌跖感（常见不良事件评价标准）中称为掌跖感觉丧失性红斑综合征觉丧失性红斑综合征(Palmoplantarerythrodysesthesiasyndrome，PPES）如无红斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤发红，仅有如无红斑、脱皮、手掌和脚掌皮肤发红，仅有I度感觉症状，可度感觉症状，可归为周围神经毒性或手足综合征。归为周围神经毒性或手足综合征。出现红斑肿胀一般称为手足综合征。出现红斑肿胀一般称为手足综合征。HFS及及H
12、FSR发病机制发病机制卡培他滨卡培他滨脂质体阿霉素脂质体阿霉素索拉菲尼和舒尼替尼索拉菲尼和舒尼替尼卡培他滨卡培他滨由于手掌皮肤的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表达，二氢嘧啶脱氢酶（DPD酶）低表达，这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFS发生率的增加；手掌高表达Ki-67，对化疗药更敏感。卡培他滨可能经由外分泌腺系统（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关；基于HFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环加氧酶（COX-2）过表达有关。DPD酶多态性与手足综合征酶多态性与手足
13、综合征手掌手掌DPD酶活性低酶活性低Ferrero等对比观察12名健康志愿者的皮肤活检，以手掌皮肤为观察区、手背皮肤为对照区，DPD酶在对照组中的表达要明显高于观察组。TP酶在观察组和对照组的基底层均有显著表达。在皮肤的TP酶高表达使卡培他滨局部活化，而在掌区的低DPD酶水平可以解释为何在掌部优先、特异地发生HFS。脂质体阿霉素脂质体阿霉素亲皮肤性、亲肿瘤性。鼠模型发现在其爪部的药物浓度较皮肤部位高。应用荧光定位监测发现用药3小时后在皮肤浓度高的部位：前臂屈侧、手掌、脚底、腋窝和前额。主要在汗腺深部（亲水性）。在角质层底部向下渗透后形成自由基攻击表皮细胞形成HFS。索拉非尼和舒尼替尼索拉非尼和
14、舒尼替尼表皮角化细胞可以合成PDGF-和PDGF-,这些因子可活化真皮毛细血管、纤维母细胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺还表达c-kit和PDGFR。索拉非尼和舒尼替尼正好抑制这些靶点，导致血管修复机制失常。病理特点（病理特点（1）基底角质细胞空泡变性、皮肤血管周围淋巴细胞浸润、角质细胞凋亡和皮肤水肿。炎性改变、血管扩张、水肿和白细胞浸润。电镜下可见小神经纤维病变。病理特点（病理特点（2）大量或单层角化细胞坏死。表皮下、表皮内坏死，角质层水泡形成，并伴角化过度或角化不全的棘皮症。少数病例可有腺体的囊性变，甚至有些腺体发生鳞状细胞化生。可见淋巴细胞浸润和毛细血管扩张。发病规律（发病规律（1）
15、综合多项国外大样本/期研究，卡培他滨相关性手足综合征的发生率多在48%62%，最高亦有74%的报道，而34级的发生率在10%24%。HFS通常是自限性的，是否具有累积性尚不明确。HFS在治疗的14个周期(中位2个周期)中出现，而且药物减量可以影响HFS的自然病程。3级HFS的中位持续时间是13天，在中断治疗后HFS是可逆的，而且减量对于23级的患者可以有效地预防复发。发病规律（发病规律（2）脂质体阿霉素发生HFS率50%，20%为3-4度。在应用化疗后2-12天出现。与剂量及滴注时间相关。发病规律（发病规律（3）索拉非尼：发生率33.8%，重度8.9%舒尼替尼：发生率18.9%，重度5.5%一
16、般在服用药物2-4周出现。HFS危险因素危险因素希罗达脂质体阿霉素 其他：Heo等发现联合多西紫杉醇是HFS发生独立危险因素，早于HFS出现的化疗相关性口腔炎与HFS的发生相关。希罗达相关希罗达相关HFS发生的危险因素发生的危险因素起始剂量累积剂量 在起始治疗6周内不断增加的剂量强度 长治疗周期 高龄 体力状况好（即ECOG为 0分者）女性HoffmannLaRoche,dataonfile.脂质体阿霉素脂质体阿霉素相关相关HFS发生的危险因素发生的危险因素脂质体阿霉素应用周期黏膜炎中性粒细胞减少外周神经病变很多抗肿瘤药物都可发生很多抗肿瘤药物都可发生HFS，但但3级级HFS发生率低发生率低3
17、级级HFS发生率（发生率（%）1.Jane L,et al.Clin Cancer Res 2008;14(1):8-13.2.Kuhn JG,et al.Ann Pharmacother 2001;35:217227.3.Blum J,Jone S,Buzdar A,et al.J Clin Oncol 1999;17:485_93.4.Al-Batran SE,et al.Oncology 2006;70:1416.5.OShaughnessy J,et al.J Clin Oncol.2002 Jun 15;20(12):2812-23.作者作者领域领域PLD剂量剂量样本量样本量所有级别
18、所有级别PPE发生率发生率 3级级PPE发生率发生率4级级PPE 发生率发生率Eric Pujade-Lauraine卵巢癌30mg/m2/4周46738.6%00Robert Z.Orlowski多发性骨髓瘤30mg/m2/3周32416%5%0Yasuhiro Oki淋巴瘤40mg/m2/3周80N4%0Gabriella Ferrandina卵巢癌40mg/m2/4周72N4%1%M.E.R.OBrien乳腺癌50mg/m2/4周25448%17%0J Clin Oncol 28:3323-3329.2010 by ASCO;J Clin Oncol 3892-3901，2007;J C
19、lin Oncol 2008;26:890-896;Annals of Oncology 15:440449,2004;Clinical Lymphoma Myeloma&Leukemia,2015,15(3):152-8 脂质体阿霉素发生手足综合征的比例脂质体阿霉素发生手足综合征的比例希罗达希罗达HFS发生率发生率与初始剂量相关与初始剂量相关希希罗达达剂量量（mg/m2,bid)联合合药物物适适应证HFS比例比例（患者百分比（患者百分比%）1250-乳腺癌乳腺癌43%-62%1250多西他多西他赛乳腺癌乳腺癌63%1250-结直直肠癌癌45%-60%1000奥沙利奥沙利铂结直直肠癌癌23-3
20、6%1000顺铂胃癌胃癌22%希罗达产品说明书希罗达产品说明书Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.一项研究发现一项研究发现发生发生HFS的患者的无进展生存期较长的患者的无进展生存期较长希罗达单药治疗转移性乳腺癌的临床研究希罗达单药治疗转移性乳腺癌的临床研究MKurt,etal.ActaOncologica2006;45:625-626.另一项研究发现另一项研究发现发生发生HFS的患者无病生存率和总生存率较高的患者无病生存率和总生存率较高希罗达单药辅助治疗结肠癌的大型临床研究希罗达单药辅助治疗结肠癌的大型临床研究C.Twelves,e
21、tal.2008GastrointestinalCancersSymposiumAbstractNo274.希罗达希罗达13个注册临床研究的个注册临床研究的META分析分析研究代码研究代码期期别患者人群患者人群治治疗方案方案SO14697MBC,初治初治MBC希罗达希罗达SO14799一一线治治疗希罗达希罗达 vs CMFSO15179MBC,接受接受过蒽蒽环类药物物希罗达希罗达 vs 紫杉醇紫杉醇NO15542MBC，接受，接受过紫杉醇紫杉醇类 希罗达希罗达SO14999MBC,接受接受过蒽蒽环类药物物希罗达希罗达/多西他赛多西他赛 vs多西他赛多西他赛SO14797MCRC，一，一线希罗达
22、希罗达SO14695MCRC，一，一线希罗达希罗达 vs 5-FU/LVSO14796MCRC，一，一线希罗达希罗达 vs 5-FU/LVM66001期结肠癌期结肠癌希罗达希罗达 vs 5-FU/LVM66016MCRC，一，一线希罗达希罗达NO16966MCRC，一，一线XELOX贝伐单抗贝伐单抗 vs FOLFOX4贝伐贝伐 单抗单抗NO16967MCRC，二，二线XELOX vs FOLFOX4ML17032AGC,一一线希罗达希罗达/顺铂顺铂 vs 5-FU/顺铂顺铂Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.MBC：转移性乳腺癌；
23、转移性乳腺癌；MCRC：转移性结直肠癌；：转移性结直肠癌；AGC：进展期胃癌：进展期胃癌纳入逾纳入逾3800例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）希罗达希罗达META分析：分析：发生手足综合症者有较好的预后发生手足综合症者有较好的预后Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.希罗达希罗达META分析：分析：发生手足综合征病人的总体预后好。希罗达的累积剂量和治疗周期等因素，并不影响手足综合症与总体生存间的相关关系。对于手足综合症症状的处理，仍需按说明书的指导，以减少因不良反应而导致
24、撤药的风险。在症状缓解后，可重新/继续使用希罗达，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从希罗达治疗中获益。Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.预防HFS措施出现HFS后的注意事项及药物干预HFS严重时减量甚至停药预防手段：1)口服维生素2)化疗前2天使用地塞米松8mg i.v.3)应用细胞保护剂减量原则：具体参考药物剂量调整方案局部护理：1)户外活动建议涂抹防晒霜2)保持皮肤清洁、湿润3)手部和脚部使用降温包，或者将手脚浸泡在较冷的水中药物干预：1)糖皮质激素2)塞来昔布3)使用尿素软膏等对患者进行安全教育：手足综合症处理手足综
25、合症处理SOP健康宣教&心理疏导注意事项：(遵守4个避免，1个尽量):1)避免反复性摩擦性运动、受热2)避免手脚皮肤处于干燥状态3)避免使用黏胶绷带4)避免切割较硬的食物5)尽量不要让皮肤受压健康宣教、心理疏导和一些患者可以自己完成的简单处理措施等Expert Opinion on Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9 Support Care Cancer(2014)22:15851593 Ann Oncol:2012,23(5):1348-53 一般治疗一般治疗支持性的预防措施支持性的预防
26、措施避免穿过紧的鞋子。避免反复揉搓手足。局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂。Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.支持性的缓解措施支持性的缓解措施将手足浸入冷水中。避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤。对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护。加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理。LassereY,etal.EurJOncolNurs.2004;8:S31-S40.类型类型用法用法剂量剂量疗效疗效糖皮质激素口服地塞米松8mg,bid,d14 4
27、mg,bid,d54mg,qd,d62-4级HFS的发病率为：39%其中26%的患者采用糖皮质激素处理后未出现化疗减量或延期，13%的患者未采用糖皮质激素处理，均发生化疗减量或延期维生素口服VE300mg/d,d1790.5%患者HFS无进展;所有患者均未中止化疗口服VB6200mg,bid1-2级HFS发病率:39%3-4级HFS发病率:0COX-2抑制剂口服塞来昔布200mg/dd114HFS总发病率由74.6%降低至57.4%外用软膏涂抹尿素软膏(10%)适量，6weekHFS总发病率：22.4%，其中：1-2级HFS发病率：21.1%3级HFS发病率：1.3%4级HFS发病率：0手足综
28、合症的处理措施手足综合症的处理措施Expert Opinion on Drug Safety:2016:1-9 Journal of Clinical Oncology,:2015,33(22):2444-9 Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology,2011,23(5):1348-53 Ann Oncol:2012,23(5):1348-53 中医中药中医中药常用外洗方推荐：皮损明显者：丹皮15克，冰片3克，苦参15克，徐长卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，
29、蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海风藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15克，莪术15克，川芎10克，木通10克。皮肤瘙痒者：蛇床子15克，地肤子15克，防风15克，赤芍15克，蝉蜕10克，生地30克，白蒺藜15克，丹皮15克。四肢不温者：桂枝10克，川芎10克，路路通15克，元胡10克，红花10克，赤芍15克，当归10克。希罗达发生手足综合症时的减量方案希罗达发生手足综合症时的减量方案NCI分分级本次本次疗程程下一下一疗程程剂量量调整整（按初始（按初始剂量量%）1级100%100%2级第一次出第一次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平
30、水平时100%第二次出第二次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时75%第三次出第三次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时50%第四次出第四次出现永久停止治永久停止治疗3级第一次出第一次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时75%第二次出第二次出现停止治停止治疗，直到恢复至，直到恢复至01级水平水平时50%第三次出第三次出现永久停止治永久停止治疗SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.67的剂量调整患者的剂量调整患者可恢复到可恢复到0-1级手足综合症级手足综合症C
31、assidy,etal.AnnOncol.2002;13:566-575.需要希罗达调整剂量的需要希罗达调整剂量的2-3级的手足综合症患者级的手足综合症患者前次给予本品后周数前次给予本品后周数毒性级别毒性级别第第4周周第第5周周第第6周周1级（轻度红斑、水肿或者脱皮但不影响日常行为活动）继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周继续给药，如患者之前出现3,4级皮肤毒性反应，给药推迟一周减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔2级（红斑、脱皮或水肿但可以进行正常的活动。小水泡或者小溃疡小于2cm.）给药推迟一周给药推迟一周减量25%继续给药，并恢复四周给药间隔3级（发热、溃疡或者肿胀影响行走或正常行为，不能正常穿衣）给药推迟一周给药推迟一周停止治疗4级（扩散或局部感染并发症，或卧床不起或住院）给药推迟一周给药推迟一周停止治疗多美素说明书 脂质体阿霉素脂质体阿霉素手足综合症的手足综合症的剂量调整剂量调整谢谢 谢谢 !
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