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1、干细胞中长链非编码RNA的研究综述(2)3. 2 LncRNAs 与诱导多能干细胞 （ Induced pluripotent stemcells,iPSCs） 已经分化成熟的体细胞（ 如纤维母细胞、卵母细胞等） 可以在 OCT4、SOX2、KLF4 （ OSK） 、c-myc 等转录因子的诱导下，通过重编码形成与 ESCs 及其类似的一类多能干细胞，称为 iPSCs22-23.这类干细胞具有多向分化的能力，可以分化成 几 乎 所 有 的 细 胞 类 型。近 年 来 关 于 iPSCs 与LncRNAs 的研究也受到人们的广泛关注。在绝大多数 iPSCs 中，LncRNA-Gtl2 的表达常被
2、抑制，Gtl2 基因呈母系表达，且能抑制父系基因 Dlk1 的表达，后者与 Gtl2 处于同一个基因簇（ Dlk1-Dio3） 并参与胎儿生长的调控24.此外，定位于 Dlk1-Dio3 基因簇中的 26 条 miRNAs 在非四倍体互补态和四倍体互补态的 iPSCs 中也呈差异表达。iPSCs 中 Dlk1-Dio3 基因簇的沉默可直接导致这些 iPSCs 的发育受到阻滞。Loewer 等25对 iPSCs 中 LncRNAs 的表达与 ESCs 进行了比较，发现 28 条 lncRNAs 对生成 iPSCs 有选择性优势。随后他们又从中筛选出 3 条可以与多能性转录因子（ Nanog,Oc
3、t4,Sox2） 结合的 LncRNAs （ lncRNA-SFMBT2,lncRNAVLDLR 和lncRNA-ROR） .lncRNA-ROR 在 iPSCs 中显着高表达，并受到多能性转录因子（ OCT4,SOX2 和 NANOG） 的直接调控。进一步的研究显示，ROR 被下调以后，可以明显抑制 iPSCs 的成球能力，而反之则能促进 iPSCs 的成球能力25.ROR 还可以抑制 p53 的活性，这提示 ROR 之所以能够促进 iPSCs 的自我更新和分化，原因之一可能是它抑制了 iPSCs 的凋亡。Wang 等26对 ROR 的功能进行了更深入的研究，同样发现 ROR 在调节干细胞多
4、能性方面起重要调控作用。由于LncRNAs 可以作为分子海绵;对 miRNA 起竞争性抑制作用从而阻断这些 miRNAs 下游靶基因的功能，研究者随后就ROR 是否可以作为 miRNA海绵;从而对 Oct4 和 Nanog 进行调控进行了验证。实验证明 ROR 可以降低体内环境中miR145 的表达水平，从而阻断 miR145 对 Oct4,Sox2 和 Nanog的依赖性抑制作用，促进了干细胞的分化26.3. 3 lncRNAs 与成体干细胞 由于成体干细胞可以从人体各个不同的组织中分离获得，并具有分化成多种成熟细胞系的能力，所以被人们广泛应用于临床研究，相比于 ESCs 而言，这避免了许多
5、伦理和法律的约束。Zuo 等27在间充质干细胞的成骨分化的研究中发现有116 条 LncRNAs 在 分 化 过 程 中 呈 差 异 性 表 达。 另 外，Kretz 等28在研究中发现，LncRNA-ANCR 在上皮细胞分化过程中表达量有所下降，它能够调节一系列基因的表达从而抑制上皮细胞的分化。Ramos 等29研究表明，LncRNA-Six3os和 Dix1as 在神经干细胞中对胶质神经元种系特异性具有调节作用。此外，Yildirim 等30证实了 LncRNA-Xist 在维持造血干细胞活性中占有不可或缺的地位。Sun 等31对体外培养的前脂肪细胞、棕色和白色脂肪细胞以及单个的成熟脂肪细
6、胞进行 RNA 测序，结果显示有20 条 LncRNA 在脂肪形成的过程中呈上调趋势。随后利用RNA 干扰技术进行进一步的研究发现，这些 LncRNAs 的表达沉默可以导致几乎所有的成熟脂肪细胞向前体脂肪细胞转变。此外，Pang 等32研究表明，PU. 1 基因的反义 LncRNA 可以与 PU. 1 基因的 mRNA 结合形成 mRNA/LncRNA 二聚体抑制 PU. 1 的翻译，促进前脂肪细胞的分化成熟。3. 4 LncRNAs 与肿瘤干细胞 （ cancer stem cells,CSCs）CSCs 的概念最早是在 19 世纪 60 年代由 Cohnheim 提出的，研究者认为肿瘤的发
7、生、发展是由于肿瘤中存在一类为数不多但具有干细胞特征的细胞33.近年来随着技术水平的提高（ 如流式细胞分析和细胞分选技术等的广泛应用） ,以及各种动物模型的建立，CSCs 的概念已经被越来越多的学者所认可并加以研究。CSCs 具有干细胞的多种特征，包括自我更新和多向分化的潜能。它们可以促进肿瘤细胞的增殖、分裂，诱导肿瘤细胞的分化34.最近的研究表明，在 ESCs 的分化中起到关键作用的信号通路（ 如 OCT4,SOX2,KLF4 和 PcG 等） 在 CSCs 中同样处于激活状态35-38.同时有报道，OCT4、SOX2 等信号通路受到LncRNAs 的调控26,并且 LncRNAs 与肿瘤的
8、相关研究近年来受到广泛关注。这些信息提示 LncRNAs 与 CSCs 分化也极有可能存在重要的调控关系。研究表明，多梳基因如 PcG 在调节 ESCs 的自我更新和分化过程中起关键作用，而多梳基因信号通路又与多种肿瘤有密不可分的联系38.有研究者推断，LncRNA 有可能通过与多梳基因复合物相互作用，抑制 CSCs 分化的进行38.先前已有多项研究证明有部分 ncRNAs 尤其是 miRNAs在 CSCs 的调节中发挥重要作用。如 Han 等39在 2010 年报道了 miR-29a 可以调控早期的造血过程，并诱导急性髓细胞白血病的发生，其中重要的机制之一就是 miR-29a 可以通过影响多
9、个肿瘤抑制基因和细胞周期蛋白的活性，导致骨髓祖细胞往白血病干细胞方向转变。Bitarte 等40则发现 miR-451可以调控 CSCs 的多种干细胞能力，包括自我更新，肿瘤形成以及耐药性。在细胞成球培养中，下调 miR-451 可以增加巨噬细胞移动因子和多能性转录因子 SOX2 的表达，使细胞获得自我更新和肿瘤形成的能力。巨噬细胞移动因子和 SOX2同时又参与 Wnt 信号通路的激活，而 Wnt 信号通路对于结肠癌干细胞活性的维持是至关重要的41.这又进一步说明miR-451 可以通过调控 Wnt 信号通路来影响干细胞活性。近期有学者提出 LncRNAs 在调节 CSCs 分化的过程中，其中
10、可能的一个机制是作为分子海绵;,对 miRNAs 产生长效的抑制作用，从而对 CSCs 的干细胞活性产生间接调控的作用。如Kallen 等42最近的研究发现 LncRNA-H19 就可以作为 Let-7家族的 miRNAs 的分子海绵;从而影响 Let-7 的多种生物学功能。而此前 Yu 等43已经证实 Let-7 是乳腺癌干细胞中重要的调控因子，分别通过影响 RAS 和高迁移率族蛋白 A2来调控干细胞的自我更新和分化的能力。科学家们期待有更多的研究能够针对 LncRNA 作为分子海绵;影响 CSCs 活性方面提供更多更有力的证据。4 结 语。近年来，LncRNAs 对干细胞的调控作用引起人们
11、广泛关注17.LncRNAs 对干细胞的自我更新及分化能力确有明显的调控作用。然而，现有研究绝大部分局限于分子水平，尚缺乏可靠的体内试验为这些结论提供更加强有力的支持。今后的研究除了要对 LncRNAs 在干细胞中的作用机制做更深入的探讨，动物体内实验也同样重要，这将为人们提供更强有利的证据以揭示 LncRNAs 在人类多种疾病中发挥的功能，使LncRNAs 有望成为人们诊断疾病的重要分子标志物，并为疾病的治疗提供新的手段。参考文献。1 Lander ES,Linton LM,Birren B,et al. Initial sequencing and anal-ysis of the hum
12、an genomeJ. Nature,2001 ,409 （ 6822 ） : 860 -921.2 Alexander RP,Fang G,Rozowsky J,et al. Annotating non-codingregions of the genomeJ. Nat Rev Genet,2010,11（ 8） : 559-571.3 Liu C,Bai B,Skogerbo G,et al. NONCODE: an integrated knowl-edge database of non-coding RNAsJ. Nucleic Acids Res,2005,33（ Databas
13、e issue） : D112-115.4 Parker GC. Stem cells and development in the Far EastJ. StemCells Dev,2008,17（ 4） : 609-611.5 Ponting CP,Belgard TG. Transcribed dark matter: meaning ormyth? J. Hum Mol Genet,2010,19（ R2） : R162-168.6 Ponting CP,Oliver PL,Reik W. Evolution and functions of longnoncoding RNAsJ. Cell,2009,136（ 4） : 629-641.