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1、纳米粒子的制备及其在癌症治疗上中的应用摘要：纳米粒子是一种功能纳米材料，在生物医学领域尤其是癌症治疗中有广泛的应用前景。本文综述了今年来纳米粒子的化学制备方法如共沉淀发、微乳液法、水热法、溶胶-凝胶法和多元醇还原法的研究现状和最新的研究成果。此外，还介绍了纳米粒子在癌症治疗当中的应用，对今后的研究方向进行了展望。关键词：纳米粒子；合成；癌症治疗1引言 纳米粒子（nanoparticles,NP）作为一种智能型的纳米材料1-5,主要指材料尺寸线度在纳米级，通常在1-100nm之间的超细微粉，以为超薄膜或二维超细纤维或它们组成的固态或液态磁性材料。纳米粒子作为一种新型材料，有着独特的物理化学性质，
2、如量子尺寸效应、小尺寸效应、表面与界面效应和宏观量子隧道效应等6-7.当颗粒小于10nm，表现出超顺磁性9-10.超顺磁性纳米粒子在细胞分离纯化、蛋白质固定和运输、免疫测定和靶向药物研究等生物应用领域具有重要的应用前景。 恶性肿瘤已经成为当今危害人类生命和健康的一类重要疾病是当今世界的一大挑战。传统的化疗药物由于其毒副作用大、体内半衰期短、靶向性和选择性差以及化疗药的耐药性等一系列问题，使得化疗效果降低。近二十年来，由于纳米技术的快速发展以及在生物医学领域中的广泛应用并且载药纳米的传输技术也日益改变了药物治疗的传统方式大大提高药物疗效并减少了毒副作用。此外，纳米粒子具有较大的比表面积、较大的孔
3、容、较好的生物相容性和易于表面功能化修饰的特点而被广泛用于抗肿瘤药物。所以人们将超微粒子靶向负载于纳米粒子聚合物结合体制造了一系列药物载体系统。本文就近年来纳米粒子的制备方法、及其抗肿瘤纳米粒子的研究进行概述。1 纳米粒子的制备方法 1.1 共沉淀法共沉淀法是指在两种或多种离子的可溶性盐溶液中加入沉淀剂（如OH-、C2O42-等），使原料液中的阳离子形成各种形式的沉淀物从溶液中析出，在经过过滤、洗涤、干燥等得到所需氧化物的方法。目前最普遍使用的方法原理为： Fe2+ +2Fe3+ +8OH-=Fe3O4(沉淀)+4H2O具体制备方法为：将含有Fe2+和Fe3+的铁盐以1：2的摩尔比混合，在一定
4、温度条件下加入定量的NH4OH或 NaOH溶液，高速搅拌进行沉淀反应，然后将产物沉淀进行洗涤、过滤、烘干，即可得到四氧化三铁纳米粒子。1.2 微乳液法 微乳液法是近年来用来制备纳米粒子的重要方法。微乳液是由油、水、表面活性剂组成的透明、各项同性、低粘度的热力学稳定体系，其中不溶于水的非极性物质作为分散介质，反应物水溶液作为分散相，表面活性剂为乳化剂，形成油包水或水包油的微乳液。 Kinoshita等11用微乳液制备了三铁/金核壳结构纳米粒子，以及反应物为水相，辛烷为油相，十六烷基三甲基溴化铵和丁酮为表面活性剂，形成水包油的反相胶束体系，先用硼氢化钠还原硫酸铁溶胶，然后对氯金酸还原使金沉淀在胶束
5、粒子的表面形成纳米金外壳，从而得到平均粒径为5nm的超顺磁性纳米粒子。微乳液法是一种实验装置简单，操作容易，能耗低的制备纳米四氧化三铁的方法；所得到的四氧化三铁颗粒粒径小，分布窄，单分散性、界面性和稳定性好，容易实现高纯化。但是一般微乳液法主要通过微乳液滴间的碰撞和复合进行物质交换从而产生纳米粒子，所以得到的纳米粒子仍有一定的团聚问题，难以实现工业化生产。1.3 水热法 水热法是指在特制的密闭反应容器里，水作为反应介质，通过反应容器加热，创造一个高温高压的反应环境，使得通常情况下难以溶解或不容的物质溶解并且重结晶从而得到最终的反应产物。 Fan12-14等在高压釜中放入1.39g硫酸铁、1.2
6、4g硫代硫酸钠和硫代硫酸钠和14ml去离子水，缓慢滴加10ml 1.0M 的氢氧化钠溶液，在140摄氏度下不断搅拌12小时，冷却至室温，得到的灰黑色沉淀物经过过滤洗涤后，在70摄氏度真空干燥4小时，得到50nm准球形多面体四氧化三铁纳米晶体。这种方法产率高于90%。 这种高温高压条件下，在水溶液或蒸汽等流体中合成最终产物的方法，具有成本低、原料易得、粒子纯度高、分散性好、晶型可控等优点。同时，水热法还具有两个特点：一是相对高的温度有利于产物磁性能的提高；二是在高压的密闭容器中进行反应，避免了有效成分的挥发。但正是由于反应是在高温高压下进行，所以对设备的要求也高，增加了工业化生产的难度。1.4
7、溶胶-凝胶法 溶胶-凝胶法是近年来发展起来的用于制备纳米材料的一种新工艺。它是将金属有机或无机化合物通过水解和聚合反应制成均匀溶胶，再浓缩成仍具有流动性和弹性的透明粘稠凝胶，再将其进行干燥、热处理得到纳米级氧化物。 N.J.Tang15-16等分别以氧化亚铁、柠檬酸、抗坏血酸和无水乙醇作为原料、螯合剂、抗氧化剂和溶剂，通过溶胶-凝胶法在300摄氏度热处理得到的平均直径12nm的四氧化三铁颗粒薄膜。该薄膜具有超顺磁性。 溶胶-凝胶法的优点是能够保证严格控制化学计量比，产物纯度高，工艺简单，反应周；产物粒径小，分布均匀，分散性好。1.5 多元醇还原法 多元醇还原法的合成方法很多，但要想获得分散均匀
8、、极少团聚的粒子却很不容易。因为纳米粒子比表面积大，具有特殊的表面性能，要获得稳定且分散性好的纳米粒子，必须在制备过程中对其进行表明修饰，纳米粒子的表面修饰对其制备、改性和保存都具有非常重要的作用。 对于纳米粒子，由于其较高的表面能和磁性能，在溶液中具有极强的团聚动力，从而使其在应用方面受到很大限制，特别是在生物相容性和生物可降解性。实验制备过程中通过表面共聚或者表面改性，可以降低粒子的表面能，从而得到可溶解性或分散性良好的纳米粒子。经过处理后制得的纳米粒子的表面活性基团，能进一步与药物、抗体、蛋白质、细胞及DNA等多种分子进行相互作用，在外部磁场的作用下靶向作用于器官、组织或肿瘤。2 靶向载
9、药作为目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，化疗仍然存在许多问其中之一是抗癌药物多肿瘤细胞不具有靶向性，在杀死癌细胞的同时也可能杀死大量正常细胞，多数患者因不能承受其严重的毒副作用而终止临床治疗，甚至危害生命。而磁性药物，一种由药物、磁性纳米药物载体和高分子耦合剂组成的特殊药物，在外加磁场下具有磁导向性，对肿瘤细胞有靶向作用。目前磁性药物靶向治疗中的药物载体多采用磁性纳米脂质体或磁性聚合纳米粒子组装体17-18。所包载的化疗药物也包括阿霉素、喜树碱、顺铂等。载药纳米粒子（NPs）对癌症治疗特别有效，因为它们在不同类型的癌症中能够改善药物递送和治疗指数。然而，许多化学治疗剂封装到纳米粒子上，往往会被它
10、们的不利物理化学性质阻碍，因此，我们采用了一种药物改革战略来构造,SN-38（7-乙基-10羟基喜树碱）衍生的前体药物的小型库,其中酚基团用多种疏水基团修饰。此酯化作用微调了SN-38分子的极性同时增强了形成的前体药物亲脂性，从而诱导其自组装成可降解的PEG-PLA纳米结构，我们前体药物的合理设计结合了聚合材料的优越性质，为有效的药物输送开辟了新途径。在继续寻找有效癌症治疗方法中，纳米粒子介导的靶向药物为改善治疗效果提供了方法。相比于游离药物，载药纳米粒子可以优先积累在实体瘤中，由于增强了渗透性和保留效应。因此，提高了药物疗效和最小化了药物脱靶。对于纳米药物两亲性共聚物材料的发展，例如，（PE
11、G-PLA）和（PEG-PLGA）已经广泛探讨，现在由美国食品和药物管理局（FDA）用于临床中，例如，几个PLA-和PLGA-基纳米粒子携带药物的有效载荷。例如（多西他塞）正在进行临床实验。不幸的是，现在许多化学治疗剂跟递送物质不相容造成有限的包封率和次优释放动力学。虽然大多数都致力于开发新型多功能交互材料，很少有人关注到微调治疗剂的化学结构，重新制定他们进入理想的聚合纳米粒子。一个开创性粒子已经证实了铂（IV）-前体药物根据所述结构的定制。可以封装在一个靶向纳米颗粒体系。SN-38（7-乙基-10羟基喜树碱）是DNA拓扑异构酶（1）的抑制剂。但其临床应用受到极低的水溶解度和剂量限制性副作用的
12、阻碍。伊立替康盐酸盐(CPT-11)，SN-38的水溶解性前体药物，已在临床上批准用于治疗各种实体瘤，之后，CPT-11被羧酸酯酶转换为活性代谢物SN-38 ，直接利用SN-38 会绕过低效的酶的激活，从而提高了癌症的治疗指数。然而，物理封装的分子进入相亲性聚合纳米粒子是一个挑战，由于药物的不利的物理化学性质。这主要归因于本质上的平面结构以及中等活性分子。因此需要很好的方法来掺入一个有利的聚合物递送平台。我们注意到，SN-38上的酚部分（10-OH）可以解释其与聚合纳米粒子差的相容性。鉴于这种可能性，我们推测这可以改善药物的稳定性，从而其在该颗粒上通过适当的药物工程保留。3 结论综上所述，作为
13、一种安全、高效、经济的生物医用材料，磁性纳米粒子的制备方法简便、类型多样，在癌症的治疗当中有广阔的应用前景。但目前仍然存在许多吻戏需要解决：（1）磁性纳米粒子在人体内的分散性和可控性；（2）磁性纳米粒子的生物相容性；（3）磁性纳米粒子在体内的生理代谢和降解性19。 磁性纳米粒子的制备和表面改性正在不断的进行改进和发展，选择合适的改性剂，制备出尺寸均匀可控、分散性和生物相容性良好的磁性纳米粒子仍是今后研究的重点。同时针对不同类型的肿瘤，在磁性纳米粒子上通过物理或化学作用接上各种抗癌药物、基因类药物、活性蛋白、抗体或小分子肽链，开发出不同类型的磁性纳米载药体系。如果磁性纳米粒子的上述问题能够解决，
14、其在肿瘤的治疗领域必将具有更加广阔的应用前景和发展。参考文献1 Henisch H, Dennis J, Hanoka J. Crystal growth in gels J. J Phys Chem Solids, 1965, 26:493 2 Halberstadt E, Henisch H. Recent experiments on crystal growth in gelsJ. J Cryst Growth, 1968(3-4) :363 3 Robert M, Lefaucheux F. Crystal growth in gels: Principle and applicat
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23、三到，谓心到，眼到，口到朱熹立身以立学为先，立学以读书为本欧阳修读万卷书，行万里路刘彝黑发不知勤学早，白首方悔读书迟颜真卿书卷多情似故人，晨昏忧乐每相亲于谦书犹药也，善读之可以医愚刘向莫等闲，白了少年头，空悲切岳飞发奋识遍天下字，立志读尽人间书苏轼鸟欲高飞先振翅，人求上进先读书李苦禅立志宜思真品格，读书须尽苦功夫阮元非淡泊无以明志，非宁静无以致远诸葛亮熟读唐诗三百首，不会作诗也会吟孙洙唐诗三百首序书到用时方恨少，事非经过不知难陆游问渠那得清如许，为有源头活水来朱熹旧书不厌百回读，熟读精思子自知苏轼书痴者文必工，艺痴者技必良蒲松龄 声明访问者可将本资料提供的内容用于个人学习、研究或欣赏，以及其他非商业性或非盈利性用途，但同时应遵守著作权法及其他相关法律的规定，不得侵犯本文档及相关权利人的合法权利。谢谢合作！