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1、白介素27在诊断结核性胸腔积液的研究进展江训盛综述，焦深山审校(江西省南昌市第三医院呼吸科，南昌 330006)关键词：结核性胸腔积液；白介素27结核性胸腔积液(tuberculouspleuraeffusion，TPE)是由有机体感染结核杆菌及其自溶和代谢产物导致超敏反应，感机体的胸膜腔所致1，以淋巴细胞(尤其是CD4+T细胞)介导为主，由多种细胞成分、因子参与的免疫应答反应。随着现代分子免疫学及生物工程学的不断发展，临床中各种生物学指标已经先后被应用于TPE的辅助诊断，其中，国内外有大量研究对腺苷脱氨酶(ADA)、干扰素-(interferon-，IFN-)在诊断TPE的诊断灵敏度及特异度
2、进行了的研究报道2，3，在对TPE的荟萃分析结果中显示，联合测定血清中ADA及IFN-对TPE的诊断有较高临床价值，为TPE的诊断提供了新的途径。近年来，细胞因子IL-27的发现，为临床诊断TPE提供了新思路，有研究表明IL-27在辅助诊断TPE的同样具有重要的临床价值4，但当前对IL-27在TPE中的作用机制还未了解清楚。本文就IL-27在诊断TPE方面相关的研究进展综述如下。1 IL-27和其受体结构早在2002年，IL-27由国外学者首次发现并命名，是同属于螺旋状的细胞因子的IL-12/IL-6家族中的一员，该家族其他成员还有IL-23及IL-35，它们均以异二聚体的形式存在。每一个异二
3、聚都含有1个单体和4-折叠螺旋束样 （four helix bundle cytokines)的亚单位及1个可溶型的受体样亚单位(p40和EBl3)构成。IL-27主要由抗原提呈细胞产生，通过与广泛表达在各种免疫细胞表面的IL-27因子受体WSX-1/gp130相结合而发挥生物学作用5。IL-12是由p35及p40亚基构成，与此相类似，IL-23则是由p19和p40构成，而IL-35是由p35和EB13组成的。IL-12家族成员在T细胞的分化和维持方面起着重要的作用6。IL-27是IL-12家族中的新成员，可提高IL-12激活辅助性T淋巴细胞的能力7。IL-27是由EB13和p28两个亚基共同
4、构成的一个异源性二聚体，其中EB13亚基与IL-12的P40亚基为同源亚基，p28则和IL-12的P35亚基同源。EB13是一种可溶性细胞因子的受体，最初在EB病毒转化的B细胞培养液上清中发现，后续研究发展，其在体内活化的抗原提呈细胞也可以高表达EB13，其被认为是一种分泌蛋白是由于缺乏膜接合位点。EB13可在脾脏、淋巴结、胎盘及慢性炎症部位均表现高表达，但是在活化免疫细胞表达则表现受限。在淋巴细胞中普遍存在EB13，间接说明IL-27在免疫应答过程中起重要作用8。如果没有EB13亚基存在，IL-27的p28亚基只可低水平分泌，只有当两个亚基同时存在时，IL-27才能够高水平表达。当机体接受微
5、生物等抗原物质刺激后，由活化的抗原提呈细胞产生IL-12和IL-27。IL-27Ra(也被称为WSX-1或者T-CCR)与gp130共同构成IL-27受体。WSX-1和gp130两者单独均不能传递IL-27的信号，只有但它们构成的复合物后，才是介导IL-27的生物学效应的必要受体形式5。2 IL-27的生物学功能IL-27能够广泛作用于多种免疫细胞表面，从而发挥特定的生物学效应。Hunter等9的研究发现，IL-27能够促进和抑制IFN-分泌的双重作用，并且对Th1型免疫反应具有双重的调节作用，可依据机体局部微环境的不同，发挥不同的调节作用，从而维持机体内环境的稳定。IL-2能够诱导初始的CD
6、4+T细胞的增殖，并且促进初始CD4+T向Thl细胞方向分化，而启动Thl型细胞免疫反应10。有研究11，12证实IL-27颗通过多种信号转导机制促进Th1型细胞免疫，在Th1细胞早期的分化阶段发挥重要作用。因此，IL-27被认为是CD4+T细胞向Th1细胞方向分化过程中关键的细胞因子。，IL-27可在IL-12协同刺激作用于初始CD4+T细胞分泌IFN-13。早在2003年，Villarino等通过体内寄生虫模型，证实IL-27可以拮抗炎症反应14，随着对IL-27的不断研究，国外学者15，16发现IL-27不仅可以通过直接或者间接的抑制免疫细胞的活化，而且能够活活信号通路，抑制炎症细胞因子
7、的产生。另外，IL-27还可以通过抑制产生IL-17的Th17细胞的分化，从而在一定程度上抑制在Th1反应后期起负反馈调控作用的细胞免疫应答反应17，18。因此，IL-27作为一种多效免疫调节因子，在免疫应答反应过程中发挥双重的调节作用，参与多种疾病的发生、发展过程，对宿主免疫平衡状态的维持具有重要意义。3 IL-27与TPE诊断的应用IL-27在TPE的发病机制中起着重要作用，能够限制Th1细胞型免疫反应的强度。有报道显示来源于巨噬细胞的IL-27能够有效抑制结核分枝杆菌的生长，调节巨噬细胞的免疫活性，巨噬细胞是有效杀伤结核分枝杆菌的主要作用细胞。IL-27能够通过增强结核杆菌分枝的特异性抗
8、原Th1细胞的活性，进而达到抑制巨噬细胞内结核分枝杆菌的生长19。在结核杆分枝菌感染过程中，IL-27能够维持防御性免疫反应与过度的免疫应答反应导致的病理性损害之间的动态平衡状态。IL-27是机体参与结核免疫应答过程，降低结核分枝杆菌杀伤力的重要的细胞因子。有研究显示，在TPE中IL-27的浓度高于其他病因所致的胸腔积液，这对于鉴别TPE具有较高效率20。随着对IL-27研究的不断深入，IL-27逐渐成为诊断TEP的新方向，具有广阔的临床应用前景。综上所述，IL-27在结核性胸膜炎发病过程中是一个重要的调节因子。4 IL27与ADA、IFN-在TPE诊断中的价值比较当前，国内外均有大量研究报道
9、ADA在TPE中的诊断中的临床意义和价值21，22。2008年我国学者Liang等通过对ADA在TPE的诊断价值进行了系统评价发现，结果显示ADA在TPE的诊断的灵敏性达92%，特异性为90%23，而施焕中教授通过对ADA诊断结核性胸膜炎进行系统评价发现，ADA诊断结核性胸膜炎的总体有效率为92%，特异性为90%24。尽管ADA对结核性胸腔积液的诊断的特异度及灵敏度不一，但国内外已经广泛将ADA应用于临床初步诊断。研究结果表明，用ADA来诊断TPE时，其截点存在一定的差异，其值由40-60U/L，若降低其临界值后，诊断的灵敏度将会相应的增加，但是其特异性会降低2。尽管，选用诊断截点不同，但其诊
10、断价值是肯定的，ADA已经在临床上作为TPE辅助诊断指标中有效的指标之一。IFN-在诊断TPE的研究中发现3，IFN-在鉴别诊断TPE的灵敏性和特异性方面均较ADA高。发现结核性胸腔积液中IFN-显著高于非结核性胸腔积液，IFN-在结核性胸腔积液中的水平进行研究，结果表明IFN-诊断结核性胸前积液总体有效率为89%，特异性为97%25。2013年，Wu等研究证实当IFN-355.2ng/L为临界值时，其对TPE诊断的灵敏性和特异性分别为90%、97.6%，均明显高于ADA21。由此我们可以认为，IFN-作为鉴别诊断TPE的指标较ADA更佳，但是IFN-诊断结核性胸前积液由于种种因素导致其诊断价
11、值仅在实验室得到认可，尚未在实际临床中广泛开展。IL-27在诊断TPE近年来日益受到临床医务工作者的重视，有研究发现在TPE中的IL-27中浓度不但较外周血中浓度高，且较其他原因所导致的胸腔积液均高，其在诊断TPE的敏感性为 92.7%，特异性为 98.8%，高于 ADA、IFN-4。目前，IL-27在TPE中作用的机制尚存在诸多争议，2013年Yang等研究胸腔积液中IL-27的细胞起源及诊断胸腔积液性质的准确性，并首次表明IL-27对于鉴别诊断TPE具有重要的临床价值。 有研究21通过联合 IL-27、ADA、IFN- 检测对TPE的诊断，对ADA、IFN-、IL-27诊断的敏感性、特异性
12、和受试者ROC曲线的比较，得出IL-27单独或与ADA、IFN-联合检测时，可以提高TPE的诊断效率。IL-27诊断TPE的效率略优于IFN-、ADA，是鉴别TPE最好的指标。因此可以认为，诊断TPE，IL-27是一个较 IFN-、ADA更好的诊断指标。但在Valdes等的研究通过多70例TPE患者进行临床试验，结果显示IL-27的敏感性和特异性分别为91.4%和85%。虽然其敏感性略高于IFN-，但其特异性均比 ADA、IFN-低。IL-27作为已经发现多年的一种免疫性功能调节因子，其在TPE中作用机制至今未能完全阐明，在人类疾病的临床应用中的相关研究也是极少。尽管国内外实验结果存在许多不同
13、观点，但是根据目前已有的大量文献表明，ADA、IFN-、IL-27作为鉴别诊断TPE的参考指标得到了临床医生的认肯。但是，除胸水中找到结核杆菌外的任何一个指标都不能单独作为诊断TPE的指标，而且，IL-27肺部多种疾病中（支气管哮喘、肺癌、特发性肺纤维化等）均有表达。虽然，对于3种检测指标广泛应用于基层临床一线诊断TPE中，仍存在诸多挑战，仍需更多前瞻性、大样本的多中心临床试验正在进行。由此，我们可以认为IL-27、ADA、IFN-三种指标联合检测TPE，以相互克服单一指标的不足之处，能显著提高TPE诊断效率，降低误诊率，为早期诊断和治疗TPE提供理论依据，值得临床医师进一步系统性研究来验证并
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