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1、关注神经保护, 改善认知功能,华西医科大学附属华西医院 孙学礼教授,1,主要内容,二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据,精神分裂症是一种神经发育性疾病,1,2,利培酮对认知功能的改善,3,2,2010年Nature杂志：精神分裂症是一种神经发育性疾病,Thomas Insel, Rethinking schizophrenia, Nature(2010).,自然杂志 2010年11月,精神分裂症的神经发育假说认为：遗传因素以及一些早期的环境因素干扰了神经系统的正常发育，导致神经元增殖、分化异常，胞突过度修剪，突触异常联系。幼年期尚不出现精神症状，青春期后内分泌和其他生理功能剧烈变化，神经发
2、育系统发育缺陷开始显现，临床表现为分裂样症状。,3,神经发育假说,Thomas Insel, Rethinking schizophrenia, Nature(2010).,20年前Weinberger, Feinberg 和 Murray 提出神经发育假说 精神分裂症影像学方面的最新进展,最大百分比,5,4,神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考,以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。 目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期,Thomas Insel, Rethinking schizophrenia , Nature(2010).,5,精
3、神分裂症的认知功能障碍,认知功能是中枢神经系统感知、思维、学习等方面能力的总称，是中枢神经系统的基本功能,精神分裂症的认知功能障碍,与正常对照，有85%的精神分裂症患者有认知功能障碍 具体表现为： 智能障碍 学习与记忆障碍 注意力障碍 执行程序障碍 运动和技能障碍 语言功能障碍 认知功能障碍是影响患者社会功能的关键因素,精神分裂症的认知功能障碍,精神分裂症的认知功能障碍的划分 “素质性”认知功能障碍（5-HT、NE）： 智能障碍 执行程序障碍 运动和技能障碍 语言功能障碍等 “症状性”认知功能障碍（DA）： 注意障碍 学习与记忆障碍 现实检验能力障碍 阳性症状,关于智能障碍,病前：低于一般的人
4、群 病后：低于病前 在疾病发生后两年内降低较为明显，在此后的病程中相对稳定 表现：大宗病例研究（英国2000）IQ低于正常人 病前教育水平低于正常人 发育“里程碑”晚于正常人 语言发育迟于正常人,神经发育学说启发人们对精神分裂症的再思考,以神经发育学说重新认识精神分裂症产生的最根本变化就是对疾病发展阶段的再认识。 目前的急性期不再被认为是疾病的开始，而是疾病的晚期,Thomas Insel, Rethinking schizophrenia , Nature(2010).,10,与正常青少年相比，精神分裂症患者的大脑灰质显著缺失,Thompson et al. Proc Natl Acad S
5、ci USA 2001;98:1165011655,精神分裂症患者脑灰质进行性显著减少,正常人群,精神分裂症患者,区别,0.00002,0.0001,0.0005,0.001,0.005,0.01,0.05,p 值,11,精神分裂症患者早期和晚期阶段灰质进行性缺失,Thompson et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:1165011655,精神分裂症患者早期和晚期阶段脑灰质显著缺失,早期缺失,5 年后 (相同的受试者),0.00002,0.0001,0.0005,0.001,0.005,0.01,0.05,p 值,STG, superior tempor
6、al gyrus; DLPFC, dorsolateral prefrontal cortex,12,1年随访研究显示：精神分裂症的脑体积变化,Adapted from Cahn et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:10021010,MRI, magnetic resonance imaging,首发精神分裂症患者 (n=34) 和匹配的健康对照者 (n=36) 在研究入组时和随访1年后进行MRI测量 治疗2年后进行疗效评估 与健康对照组比较，精神分裂症患者全脑体积和大脑灰质体积显著减小，侧脑室体积显著增大 脑灰质体积的缩小与抗精神病药物较高的累计剂量的效果呈
7、独立的显著相关性,13,精神分裂症患者的灰质减少与住院人数,Van Haren et al. Neuropsychopharmacology 2007;32:20572066,14,精神分裂症的疾病特征：神经发育性疾病,Thomas Insel, Rethinking schizophrenia Nature(2010).,15,启示1对精神分裂症的认识,精神分裂症属于中枢神经系统的变性疾病 早期发现和早期治疗对于患者的预后有重要意义 急性期的快速缓解症状有助于患者认知功能的保持以及社会功能的恢复 终生用药是防止复发及保护其正常社会功能的重要手段 患者对治疗药物的依从性是终生治疗的重要保证,启
8、示2精神分裂综合征解读,阳性症状（DA系统、谷胺酸系统） 阴性症状（5-HT系统、谷胺酸系统） 认知功能症状（DA系统、5-HT系统、NE系统及谷胺酸系统） 情感症状（5HT系统、NE系统） 结论：全面作用于以上各系统，并对以上各类症状有效的药物为“广谱抗精神病药物”,主要内容,二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据,精神分裂症是一种神经发育性疾病,1,2,利培酮对认知功能的改善,3,18,从神经发育的视角，我们的治疗策略,19,二代抗精神病药的神经保护的机制,Parikh V, et al. Schizophrenia Research . 2003;60:117-123.,精神分裂症患者
9、神经生长因子(nerve growth factor, NGF)和脑源性神经营养因子( brain derived neurophic factor , BDNF)水平降低,20,神经保护机制：二代抗精神病药物提高NGF和BDNF水平,Duman RS, et al. Biol Psychiatry. 2000;48:732-739.,正常存活和生长,精神疾病发作,糖皮质糖皮质激素激素,BD BDNF NF 346:1622.,提高依从性可以显著减少复发，减少复发即可延缓神经系统的衰退,P = 0.001,未复发概率,利培酮平均4.9mg（n=177）,Kaplan-Meier 生存曲线图未复
10、发概率比较,氟哌啶醇平均11.7mg（n=188）,24,利培酮可显著改善慢性精神分裂症患者大脑体积,Garver DL, et al. Biological Psychiatry 2005; 58:62-66,健康人群(n=7),氟哌啶醇(n=7),齐拉西酮(n=7),利培酮(n=7),脑灰质体积(cc),慢性精神分裂症（未用药2个月）急性加重住院患者中，抗精神病药治疗1个月后脑灰质体积的改变,25,二代抗精神病药物治疗后灰质缺失的改善,Garver et al Biol Psychiatry 2005;58:6266,治疗组(齐拉西酮、氟哌啶醇或利培酮治疗28天)和对照组的脑灰质体积的差值
11、 (mean ccSD),在同一时期对利培酮组和对照组的患者进行评估；在随后的研究期间对氟哌啶醇和齐拉西酮治疗的患者进行了评估。用Tukey HSD测试法多重比较治疗药物和对照组的颅内灰质体积改变的差异 (analysis of variance F=7.813; df=2,23; p=0.003) FGA, 第一代抗精神病药物; SGA,第二代抗精神病药物; ICV, 颅内容积,26,二代抗精神病药物的神经保护作用,Krebs M, et al. Expert opinion on pharmacotherapy. 2006; 7(7): 837-48,27,主要内容,精神分裂症是一种神经发
12、育性疾病,1,利培酮对认知功能的改善,3,二代抗精神病药物神经保护作用的机制和证据,2,28,认知治疗是目前精神分裂症治疗的难题,Thomas Insel, Rethinking Schizophrenia， Nature(2010).,目前造成精神分裂症预后不佳，主要不是易于诊断和治疗的阳性症状，而是那些隐匿的，难治的认知症状 未来的精神分裂症治疗应当是包括药物，社会心理学和认知治疗的三驾马车,融入,社会,家庭,功能,就业,29,神经功能衰退，带来认知功能衰退,Birchwood et al. Br J Psychiatry 1998;172 (Suppl 33):5359; Breier
13、et al. Am J Psychiatry 1994;151:2026,认知功能水平,年岁,神经是社会功能的生物学基础。 社会功能是由“生物心理社会”组成，神经是其重要的生物学基础。大脑存在很多神经环路，影响认知。,30,影响精神分裂症患者认知功能的因素,社会 环境,患者,31,二代抗精神病药对认知功能的改善对比研究,Keefe RSE, et al. Am J Psychiatry 2007; 164:10611071),随机双盲临床对照研究 比较利培酮、奥氮平、喹硫平对早期精神分裂症患者认知功能的改善情况 纳入样本量为400例，随访时间为52周,奥氮平，喹硫平，和利培酮对于早期精神分裂症
14、患者神经认知功能的影响：一项为期52周的随机、双盲、对照研究,32,52周末利培酮对认知功能的改善最为显著,Keefe RSE, et al. Am J Psychiatry 2007; 164:10611071),奥氮平、喹硫平和利培酮均对早期精神分裂症患者认知功能有恢复作用 在52周时，利培酮体现出最强的认知功能改善作用,33,总结,越来越多的证据表明，精神分裂症是一种神经发育性疾病，目前人们认识到的急性期只是其疾病的晚期阶段。 对精神分裂症新的认识，使我们对药物治疗产生更高的要求： 对神经的保护作用，以延缓神经功能的衰退 二代抗精神病药物具有神经保护的作用 利培酮具有相关的临床证据 神经功能的衰退带来认知功能的衰退，是目前精神分裂症治疗领域的一个难点。二代抗精神病药物对认知功能的对比研究中，利培酮对于认知功能的改善作用较显著。,34,问题,在选择抗精神病药物时，您是否会考虑神经保护作用？ A. 是 B. 否,35,谢 谢！,36,37,