《度洛西汀药理机制和临床疗效参考PPT.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《度洛西汀药理机制和临床疗效参考PPT.ppt（52页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、度洛西汀药理机制及临床疗效,江开达 教授 上海市精神卫生中心 复旦大学附属华山医院,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,全球抑郁症的诊治现况,Montano CB. J Clin Psychiatry. 1994;55(suppl):18-37. Andersen SM, Harthorn BH. Med Care. 1989;27(9):869-886.,抑郁患者,没接受治疗,接受治疗,66%,34%,确诊 50%,未检出50%,就诊于 综合医院,65%,就诊于 精神专科,35%,(11%),中国抑郁症的诊治现状,患病率高 复发率
2、高 致残率高 自杀率高,抑郁症已成为全球性的公共卫生问题,疾病负担重 就诊率低 识别率低 治疗率低,中国抑郁症现状,我国抑郁症的患病率约为2%，目前大约有超过2600万人患有抑郁症，其中有10-15%的患者面临自杀危险 据调查，62.9%的患者在出现抑郁症状后从未就医；门诊的抑郁症识别率仅为20%；只有10%的抑郁患者接受正规的药物治疗 复发率： 首次发作- 50% / 二次发作-70% / 三次发作-90% 重性抑郁症病人一年内复发的风险至少是30% 两年内复发的风险至少是50% (Belsher, 1988) 终生再发生抑郁风险达到80% (J Clin Psychiatry. 2004;
3、65 Suppl 17:29-33),抑郁症诊断和治疗的进展,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治疗,诊断,广谱作用,选择作用,多重作用强化治疗,情绪症状,抑郁/焦虑症状,抑郁/焦虑/躯体症状,Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11,抑郁症诊断和治疗的进展,抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈,无残留症状的临床治愈患者可降低抑郁症复发风险,在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估) 伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍 伴残留症状者
4、，其复发比例是无症状缓解者的3倍,Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.,SSRI类抗抑郁药治疗的效果,Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640.,根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈,躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一,抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状 注：用HAM-D17第13项(躯体
5、症状/全身症状)来评估躯体症状,Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180,疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差,ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment,ARTIST 研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最差！,Data from: Greco T, et al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818,疼痛性躯体症状在抑郁症患者
6、中非常多见,ARTIST研究显示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有躯体症状 一项国际电话调查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛 文献研究 14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65% 美国电话调查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛,正常人群，完全没有抑郁 边缘抑郁 轻度抑郁 中度抑郁 重度抑郁 难治性抑郁,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530,疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度,疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关,疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间,是疼痛(而不是躯体症状)的程度，
7、预示更长时间才能获得治愈,Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.,Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.,改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关,临床治愈的定义为 HAM-D17 总分 7 VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善,躯体疼痛改善50% （n = 77）,躯体疼痛改善50% （n = 49）,临床治愈的患者% （9周研究）,小结,随着抗抑郁诊断和治疗的进展 治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是疼痛性躯体症状) 由于SSRI
8、类药物的起效时间慢、临床治愈率低和对躯体症状的疗效不够理想，因此抗抑郁药物的发展趋向于疗效更强的双重作用药物,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,新型双递质抗抑郁药的临床疗效,证据显示，新型双递质抗抑郁药 有更强的临床疗效 更可能帮助患者获得临床治愈 起效更快 对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效,理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用,度洛西汀平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂,根据临床前研究： 欣百达能平衡地抑制5-HT和NE再摄取 欣百达与5HT/NT转运体有高度亲和力 欣百达与其它神经递质没有显著
9、亲和力,度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力,抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体 (Ki, nM),Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据),五羟色胺,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,% 5,-,HT 基线水平,0,100,200,度洛西汀,*,时间 (小时),-,1,0,1,2,3,4,0,100,200,300,度洛西汀,% NE基线水平,*,去甲肾上腺素,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛
10、西汀 12.5 mg/kg po,300,*p0.013 in doses compared to baseline.,空白对照,度洛西汀 3.125 mg/kg po,度洛西汀 6.25 mg/kg po,度洛西汀 12.5 mg/kg po,度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛,总的舔爪时间(晚期),Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.,高剂量,1,10,100,0,25,50,75,100,空白对照,*,*,*,*,*,*,*,125,*p0.05 vs. vehicle,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑,药物
11、 (mg/kg),% of vehicle control,疼痛行为减少,Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9,度洛西汀的临床前研究小结,与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力；在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2 度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力：阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca 通道2 有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3,Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol
12、2001;25(6):871-880,Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584,概述,抑郁症诊断及治疗的现状和进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的临床研究,吸收与分布,吸收 口服后吸收完全。平均滞后2小时，药物开始被吸收 食物影响 进食不影响Cmax，但可使达峰时间延迟至10小时，吸收程度略微下降10% 服药时间影响 晚上服药比早晨，吸收滞后3小时，表观清除率增加1/3 分布 表观分布容积1640升， 欣百达与人体血浆蛋白有高度亲和性(90%)， 肝、肾功能不全不影响度洛西汀的血浆蛋白结合率,峰效应时间与维持时间,
13、血浆达峰时间：6小时 达到稳态时间：3天 外周的消除半衰期：12小时(变化范围为8-17小时),代谢与排泄,代谢 通过肝细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同功酶代谢 无具有临床意义的活性代谢产物 排泄 约1%口服剂量以原形经尿液排泄 约70%口服剂量以代谢产物形式经尿液排泄 约20%口服剂量以代谢产物形式经粪便排泄,特殊人群药代动力学,性别:男女性别无差异 年龄 25-75岁，55岁以上的人每增加1岁，药物清除率下降约1% 但无需根据年龄调整剂量 肾功能不全 Cmax和AUC比肾功能正常的人群增加约100%，不影响消除半衰期t1/2 肌酐清除率30-80ml /min的患者，对表观清除率
14、无显著影响 肌酐清除率30ml / min的患者，不推荐使用度洛西汀 肝功能不全 不影响Cmax，血浆清除率为健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延长3倍 不推荐肝功能不全患者应用度洛西汀,药物相互作用,度洛西汀与CYP-2D6酶 度洛西汀是2D6酶的中度抑制剂，与经2D6酶代谢、且治疗窗狭窄的药物(如TCAs和 Ic类抗心律失常药)合用时需谨慎 度洛西汀经由2D6酶代谢， 影响2D6酶活性的药物(如 帕罗西汀、氟西汀、奎尼 丁)也会使度洛西汀血浓度 增加,药物相互作用,度洛西汀与CYP-1A2酶 度洛西汀不影响1A2酶的活性，故对经1A2酶代谢的药物的代谢不影响 度洛西汀经由1A2酶代谢
15、，故影响1A2酶活性的药物,如氟伏沙明、喹诺酮，会增加度洛西汀的血浓度及AUC，合用时需谨慎,药物相互作用,度洛西汀与CYP-3A / CYP-2C9 / CYP-2C19酶 度洛西汀不经过上述CYP酶代谢，故不影响以这些酶为底物的药物代谢 现知CYP-3A类酶是体内药物主要代谢酶类，故显示度洛西汀的高度安全性,小结,度洛西汀没有具有临床意义的活性代谢物 度洛西汀剂量一步到位,目标治疗剂量为60mg QD 度洛西汀通过CYP-1A2和2D6同工酶代谢，是2D6的中度抑制剂 对肝肾功能不全的患者不推荐使用度洛西汀,概述,抑郁症诊断和治疗的进展 度洛西汀的药理机制 度洛西汀的药代动力学 度洛西汀的
16、临床研究,剂量研究：选择60mg/d作为目标治疗剂量,Data on file, Lilly Research Laboratories,度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的临床治愈 效应指数,治疗第2周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁症状,Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,主要疗效指标：HAM-D17总分,治疗第1周开始，度洛西汀即可显著改善抑郁情绪,Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,欣百达对抑郁情绪的改善(HAM-D1
17、7第1项),治疗第1周开始度洛西汀即显著改善精神性焦虑,Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.,欣百达对精神性焦虑的疗效 (HAM-D17第10项),与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑,治疗第2周开始度洛西汀即显著改善焦虑因子分,Adapted from Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315,欣百达对焦虑的疗效 (HAM-D17第10-13, 15, 17项),焦虑因子分包括：精神性焦虑、躯体性焦虑、胃肠道症状、一
18、般躯体症状、疑病及自知力 与安慰剂相比，欣百达在治疗第一周并不增加患者的焦虑,*p 0.05 *p 0.01 *p 0.001Main Effect Pooled data from 2 studies,改善趋势,第9周各种躯体疼痛症状的VSA评分变化,Fava M., et al. J Clin Psychiatry. 2004;65(4):521-530.,度洛西汀显著改善抑郁伴随的各种躯体疼痛症状,VAS记分自基线的改善值,-50,-40,-30,-20,-10,0,全身疼痛,背痛,肩痛,头痛,醒时痛,对日间活动的影响,度洛西汀,60 mg QD,(n=241),安慰剂,(n=248),
19、*,*,*,*,*,度洛西汀一天一次，可提高临床痊愈率,研究终点时，度洛西汀的临床治愈率几乎为安慰剂组的3倍,Detke MJ, et al. J Clin Psychiatry 2002;63:308-315. Detke MJ, et al. J Psychiatr Res 2002;36:383-390.,3. Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.,安全性数据,临床研究中常见的不良反应 恶心 心血管 体重 性功能,临床研究中常见的不良反应(40-120mg/d),以上所列是自发报告的、度洛西汀组发生率5%并且至少2倍于安慰剂组的不
20、良反应。,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,导致研究中断的不良反应 (40-120 mg/d),度洛西汀组的不良反应中断率为9.7%，安慰剂组的不良反应中断率为4.2%,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,恶心通常发生在第一周，平均持续时间为6天 94%的恶心为轻中度 治疗1周后，新发恶心数与安慰剂相似 恶心引起的停药率，欣百达组为0.8%，安慰剂组为0.4%,恶心,Greist J, et al. C
21、lin Ther. 2004;26(9):1446-1455. Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,8个研究的汇总数据,心血管影响,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,收缩压的平均改变,舒张压的平均改变,对血压的影响没有临床意义 对心率的影响没有临床意义： 度洛西汀+1.4bpm，安慰剂 -0.6bpm p0.001 对QTc间期的影响也无临床意义： 度洛西汀 -1.46ms，安慰剂 +1.00ms p=
22、0.153,*,*,*p 0.001 * P = 0.099,持续性高血压,* 持续性高血压定义为连续三次收缩压140mmHg并且与基线相比增加10mmHg，或者连续三次舒张压90mmHg并且与基线相比增加10mmHg,急性治疗期(治疗8-9周)发展为持续性高血压的患者比例,Thase ME, et al. J Clin Psychopharmacol 2005; 25(2):132-140. Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341.,在延续的26周治疗期内，度洛西汀80mg/d、120mg/d与安慰剂治
23、疗的持续性高血压的发生率分别为5.7%、 7.1%、 6.2%,Data on file, Lilly Research Laboratories.,p =0 .37 (NS),n (%),度洛西汀 40 mg/day,(N=174),0 (0.0),度洛西汀 60 mg/day,(N=244),2 (0.8),度洛西汀 80 mg/day,(N=354),6 (1.7),度洛西汀 120 mg/day,(N=344),6 (1.7),总计,度洛西汀,(N=1116),14 (1.3),安慰剂,(N=757),6 (0.8),n (%),(N=174),0 (0.0),(N=244),2 (0
24、.8),(N=354),6 (1.7),(N=344),6 (1.7),(N=1116),14 (1.3),(N=757),6 (0.8),-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,0,4,8,12,16,20,24,28,32,安慰剂,(n=192),度洛西汀,80 mg/day,(n=186),度洛西汀,120 mg/day,(n=195),帕罗西汀,20 mg QD,(n=181),*,*,*,*,*,*,周,体重变化 (34周治疗),*p0.05 vs. placebo MMRM,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005
25、; 20:327-341. Mallinckrodt CH, et al. Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress; Orlando, FL; November 6-9, 2003.,Mean Change from Baseline (kg),体重变化(52周),Raskin J, et al. J Clin Psychiatry 2003;64:1237-1244. Mallinckrodt C.H. et al. Presented at the 16th Annual US Psychiatric Congress. November 6-9, 2003. Orlando, FL,Mean Change from Baseline (kg),性功能异常 (患者在治疗基线不存在性功能异常),Delgado PL, et al. J Clin Psych. 2005;66(6):686-692.,总结,度洛西汀是平衡的5HT/NE再摄取抑制 能快速、广泛地解除抑郁症的情绪和躯体症状 (尤其是疼痛性躯体症状) 度洛西汀的临床治愈率高 度洛西汀的目标治疗剂量：60mg QD,谢 谢！,52,