《重症肌无力的发病因素及其诊治现状.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《重症肌无力的发病因素及其诊治现状.docx（13页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、重症肌无力的发病因素及其诊治现状【关键词】肌无力;发病因素;诊治重症肌无力是抗乙酰胆碱受体抗体介导、细胞聆免疫依赖性、补体参与的神睛经肌肉接头处的自身免疫性溪疾病，其发生的关键在于机剌体针对AchR的免疫应答颧异常。国外流行病学调查显钆示MG的年发病率为/10万1。本病可见于任何举年龄，近年我国文献报道，苴患者发病年龄同期以儿童期悟多见，占%，且发病年龄提前，多在15岁2。1重症肌无力的发病机制与影响因素免疫学因素在MG中的作用自身抗燃体的作用在90%的全息身型的MG患者和30%的鲂眼肌型MG患者血清中都能蛀检测到AchR-Ab，称簏为血清阳性MG患者；此外表，约有10%15%的重懒症肌无力患
2、者虽有典型的临床症状、电生理检查，有神狯经肌肉传导障碍、胆碱酯酶抑制剂等治疗有效的特点，拦但在血清中却检测不到AC臾hRAb，称为血清阴性哌型MG。研究表明SNMG弓在儿童MG中更加多见，尤其是青春期前的儿童。研究证实，AchRAb并非位导致MG发病的唯一因素，有些学者在MG患者血清中检测出其他特异性非ACh捻RAb，如抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体、抗丝蛋白梵抗体、抗胸腺抗体、抗骨骼蜗肌抗体等，这些抗体在MG菀的发病过程中也可能起着相铴当重要的作用。1/31/2的SNMG患者中Mu亢SK抗体阳性，MuSK抗体阳性患者均无AchR抗霈体。Andress等3迥提出反复检测血清中AchRab可能发现S
3、NMG向SPMG的转变，Yos人hikawa等4从体习外细胞培养的报告中得到了负同样的结果。胸腺在M幂G中的作用胸腺主要功能是免疫调节和免疫耐受，埘与MG发病密切相关。75貉%的MG患者都伴有胸腺异挤常，其中85%为胸腺增生，15%为胸腺瘤。胸腺对芭AchR的免疫耐受破坏是激活和维持MG自身免疫反铵应的重要因素。T细胞及细胞因子的作用在M谄G患者外周血中发现有Ac卤hR特异性T细胞，胸腺中褶亦发现有更多数量的Ach摘R特异性T细胞的存在。T咛细胞在调节重症肌无力Ac粝hRAb合成过程中起重赠要作用。遗传因素在M墀G中的作用家族研究显示缬MG患者的亲属的发病危险坍度为2%4%，显著高于普通人群的
4、患病率。已发现磴一种家族性婴儿型MG，是一种常染色体隐形遗传性疾慑病，基因定位在17号染色毵体短臂13号位点上，其基扒因产物可能与乙酰胆碱释放的蛋白有关。内分泌因素在MG发病机制中的作用韦激素与MG的关系中研究榈最多的是雌激素在MG发生舌中的作用。MG患者多见于幔育龄期女性，约占50%70%，女性MG发生危象燔者比男性多，提示女性激素轵可能在MG发病机制中有一健定的作用。已证实胸腺细胞和T淋巴细胞内有雌激素受岫体5。睾酮和雌二醇对前胸腺细胞有广泛影响，Ca冢rbone等6认为，娱雌激素可能通过胸腺内自身遘抗原激活的B细胞影响MG。2重症肌无力的诊断羸诊断依据MG的诊断勒主要根据病史，典型的临床
5、表现即受累肌肉活动后疲乏砩无力，经休息或用胆碱酯酶沼抑制剂可以缓解，具有晨轻狩暮重的特点，并且无神经系璀统其他体征。并具有下列条件之一阳性者可确诊：药物实验可选用硫酸甲谴基新斯的明，每次mg/kg肌注，新生儿mg，淬儿童用量mg，半小时内侵肌力改善为阳性。也可选用卑滕喜龙mg/kg肌注，症舱状迅速缓解者为阳性，10桠min左右又恢复原状，因佞药物作用时间较短，小儿哭闹不易观察，故不适用于婴瀹幼儿。神经重复电刺激曝检查检测神经包括面、缟腋、尺和正中神经。刺激频箪率为1、3、5Hz，持续讶时间为3s，结果判断用第4或第5波与第1波相比，似如果诱发电位变化波幅递减侯等于或超过10%为阳性。锛服用胆碱
6、酯酶抑制剂者，最仰好于停药35h后再作此啃项检查，其阳性率可能较高扌。血清AchRab的诗检测血清AchRab皙的检测是MG重要的参考依嗦据，若阳性有助于诊断，若为阴性也不能排除MG。眼霁肌型、儿童型MG患者Ac譬hRab多为阴性。胸熵腺影像学检查胸腺是机体的中心免疫器官，胸腺CT或MRI检查可检出是否寨伴发胸腺瘤，对于选择个体掴化的治疗方案很有帮助。成镥人MG资料显示15%胸腺懦瘤、75%胸腺增生。嘣临床分型1958年Os尽serman首次提出MG籼的临床分型：型病变仅限眼外肌；型分a型表现烃四肢肌轻度受累常伴眼外肌佃受累；b表现全身无力伴杉咀嚼、吞咽、构音困难；誉型急性起病，出现球麻痹及黉
7、呼吸机麻痹；型隐性起病芎，进展缓慢，常由型或恂型在2年内发展到球麻痹和氪呼吸机麻痹；型出现肌萎缩。儿童MG尚未见型或迟型。2000年美国重症肌无力协会推出了基于定漭量测试的临床分型与定量评堀分方法7。MGFA分碜型较Osserman分型煎更为客观、细致，有利于对唾MG进行较准确的预后分析与疗效判断，能合理地反映患者的临床特征。但临床应烤用不方便，尤其对于婴幼儿，常不易准确判断肌无力的母程度，因而临床使用受到一定的限制。所以Osser苓man分型迄今仍在儿科临薜床上广泛应用。3重症蜃肌无力的治疗目前MG仍则以应用胆碱酯酶抑制剂对症漉治疗改善症状，用非特异性习免疫抑制剂或免疫调节剂、矩胸腺切除术、
8、血浆置换、干细胞移植等治疗方法。特异鸵性免疫治疗如建立免疫耐受夼的方法将是未来治疗发展的方向。胆碱酯酶抑制剂心其代表性药物是溴化吡啶斯的明，常用剂量：成人为60120mg/次；儿童5岁为1mg/，分3嚅4次口服。一般用于疾病的锿早期和轻症患者，对儿童首荻发MG患者，由于有约25倪%的自发缓解率，目前仍主张首先试用胆碱酯酶抑制剂仙进行治疗。该药的缺点是易皙产生耐药性，尤其是对SNMG患者的疗效较差，同时嗡由于它对NMJ遭受的自身涝免疫攻击没有根本的治疗作叟用，并且易掩盖疾病本身的进展过程，甚至导致表位扩圣散现象8，另外长期使踱用胆碱酯酶抑制剂有碍Ac贳hR修复，不宜单独长期使鉴用，应配合其他免疫
9、抑制剂罘等治疗。肾上腺皮质激素治疗糖皮质激素是目前苷MG免疫治疗的支柱，特别是儿童MG。主要用于眼肌哥型或全身型MG、胆碱酯酶抑制剂疗效不理想MG、病情恶化又不适于胸腺切除的暨MG。小剂量递增疗法箕24周内将强的松从菘初始剂量mg/(kg醣d)增加到最大剂量2m探g/(kgd)。优点是川避免了使用激素初期导致病祖情恶化的可能；缺点是起效慢，且由于长时间使用较大笔剂量的激素，易出现如骨质疏松、感染、柯兴综合征等遢副作用。大剂量递减疗趵法常用甲基强的松龙冲岐击疗法：儿童每日2030mg/kg，连用35尤d，再以小剂量强的松维持螬治疗。优点是使MG症状缓晷解快，起效后可以快速将激娣素减为维持量，其副
10、作用相对少；缺点是治疗早期可能逊使病情加重，尤其是在有感老染时更易发生，故只有住院肚患者才使用大剂量激素治疗亘9。大剂量泼尼松口服疗法：开始每日mg/kg，出现临床缓解症状后维持2个月，再逐渐减量，后颖隔日小剂量晨服，维持年邯。应当指出，儿童首次出现诨的单纯眼肌型MG病人，原秸则上不首选激素治疗，即使复发性眼肌型MG患儿若要偬选用激素治疗，亦应当及时减至最小维持量，且不能过早停药，以免疾病复发。近畚来一项回顾性分析表明，激襦素可延缓眼肌型MG患者2褥年内发展为全身型MG的风耢险10。其他非特异性免疫抑制剂可皖用于减少激素的剂量，尤其在激素的递减期，加用此类媒药物能成功地延长缓解期，鳄避免MG的
11、复发或恶化。适茅用于难治性MG病例、发生危象病例、胸腺切除术后疗栉效不佳者，因有高血压、糖诜尿病、溃疡病而不能应用糖丫皮质激素或不能耐受糖皮质跌激素的病例。硫唑嘌呤：入是目前最好的辅助激素减量珈的药物。其开始剂量为1mg/(kgd)，渐增到哞23mg/(kgd)龌，分2次服，且副作用比激螟素小得多。环磷酰胺：其啃诱导缓解率近似激素，但副顼作用比激素更重、更多。因此，只限于对激素无效、难恒于耐受者，或者合用于对大控剂量激素效果不佳者。环鲷孢素A：可加用于激素依赖窦型患者，以减少激素的用量，但由于疗效不如硫唑嘌呤秣，且可致高血压和肾功能障腆碍等，故只限于不能耐受硫肝唑嘌呤的患者。另外，新的钡长效免
12、疫剂麦考酚酸酯抬具有起效快、副作用少等优砬点，目前正在进行多中心的钙随机对照实验研究，有望将巴来应用于临床MG的治疗。短程免疫治疗血浆置哲换血浆置换术始于1975年，其作用是可迅速去潘除AChRAb，但因其费袷用昂贵及血液制品可能导致瓣的副作用而影响其使用的范铆围，仅用于重症MG患者，嫡尤其适用于长期应用皮质激素、减量后MG加重而准备谒作胸腺切除的病人。静涧脉大剂量免疫球蛋白治疗龀IVIG的适应证同血浆铢置换，但副作用更少，更方便。目前认为是一种比较安烬全有效的新疗法。用法为：诎g/(kgd)，静脉嚏滴注，连续35d为1疗强程；也可用冲击疗法：1艚2g/kg，用12次。茧一般在治疗后1周左右起
13、效，疗效可持续12个月。胸腺切除术胸腺切除术爹仍是MG的基本疗法，适用于：全身型MG，药物治疗咿效果不佳者；伴有胸腺瘤的袅各型MG，应尽可能手术切除病灶。眼肌型患儿，手术缦虽有效，是否值得手术仍有不同的争论。其他治疗惋方法干细胞移植治疗味骨髓基质细胞，又称间充疼质干细胞，是一种理想的具掠有免疫调节作用的多潜能细抄胞。MSCs移植治疗MG蒡的原理是通过对MG患者采用超大剂量化疗和/或放疗扒，使机体达到过度的免疫抑番制或免疫去除，然后回输经雩体外免疫净化处理的造血干细胞，重建患者的造血和免蝮疫功能，以达到纠正其自身免疫功能紊乱的目的。近年茔来的研究证实，MSCs移植的确可使一些难治性MG嗫患者得以
14、缓解11。但暧只有当MG患者病情较严重，且常规治疗无效，并有可能导致死亡时，才考虑行M伍SCs移植治疗12。特异性免疫治疗虽然非特异性的免疫抑制剂在临迁床上具有一定的疗效，但易喙发生严重的毒、副反应而影响治疗效果及预后，尤其是潴对儿童患者的生长发育也有飑较大的影响。因此，对MG植更有效的治疗应该是针对自癯身免疫反应靶细胞或靶器官椅的特异性治疗，选择性抑制郏AChRAb介导的免疫反漩应。研究发现，自身抗原口伪服或鼻粘膜给予是抑制动物觅自身免疫性疾病的有效方法肋。Im等13口服给予柁大鼠重组的人AChR亚裒单位片段，成功地诱导了免疫耐受，从而阻止疾病的发糙生，达到减轻和控制MG的肫目的。后期的一系
15、列地研究菹还发现，鼻粘膜给予也同样靳有效，且具有用量小，免疫肴耐受效果更好的特点。粘膜烘耐受产生免疫抑制推测是通眢过抗原特异性CD4+Th洲3细胞产生TGF而发楸挥作用的14。然而目邙前的免疫耐受研究尚处于实验阶段。特异性免疫治疗将是MG未来治疗的发展方向俐。4MG的临床规范化龄治疗指南及展望总体治疗颤目标：诱导并维持缓解，争仿取最小的成本利用率。明确媪诊断：伴胸腺瘤者行胸腺摘杵除；不伴胸腺瘤者行症状治旅疗，症状轻者行对症治疗，蒹中度以上症状者行胸腺摘除术。采用胆碱酯酶抑制剂治疗后不再出现自发缓解时，开始采用大剂量激素治疗，髯治疗过程中出现病情加重则心加短程免疫治疗。诱导缓解濮后激素开始减量，
16、观察病情鼯变化。出现复发加重，再次嵊采用大剂量激素治疗加短程与免疫治疗，同时加其他免疫殉抑制剂。免疫抑制剂减量过桎程中出现病情加重加短程免男疫治疗。对上述治疗反应差，采用环磷酰胺治疗。联合漉应用免疫抑制剂应高度警惕洵药物副作用，特别是机会性倌感染。当前国内外对MG薰的免疫治疗主要采用非特异桑性免疫抑制剂，虽然疗效显著，但不能从根本上解决T佻淋巴细胞和B淋巴细胞功能璃异常，不能有效地防止疾病复发，且易产生严重的副作侣用，对生长发育中的儿童影响更大。目前的研究认为对MG理想的治疗方法是既不阄影响机体免疫功能的完整性堤，又能特异性的抑制或清除曩异常的自身免疫性T和B淋巴细胞。而MG免疫调节及眙耐受治
17、疗是受到广大学者高疫度重视和推崇的一种方法，煞其主要目的是下调AChR遂特异性免疫反应，纠正异常撤的免疫病理反应，从而达到翻从根本上治愈MG的目的。【参考文献】1Th坍anviBR,LoTCN川.Updateonmya嬲stheniagravisJ.Fellows汪hippostgradu哞ateMed,XX,80郯(950):69070瓿0.2李宝华,唐爱萍,姜海平,等.小儿重症獍肌无力1381例临床综合次分析J.中国实用儿科焓杂志,2000,15(4缩):283284.3AndressPI.洚Autoimmunemy瑜astheniagrav煽isinchildhoo滓dJ.SeminNe
18、氲urol,XX,24(1苍):101110.贼4YoshikawaH骁,SatohK,Yasu倔kawaY,etal.A劐nalysisofimm斤unoglobulins晡ecretionbyly粢mphorganwithmyastheniagr懔avisJ.Acta诧NeurolScand,抿2001,103:53颓58.5DanelL,SouwEineG,胼MonierJC,eta沿l.Specifices酚trogenbindin肜gsitesinhuma柱nlymphoidcel剡lsandthymiccellsJ.JSte谓roidBiochem,露1983,18(5):5595
19、63.6C秋arboneA,PiantelliM,MusianiP,etal.Est走rogenbinding绮sitesinperip礞heralbioodmononuclearcel穑lsandthymocy摊tesfrom2myas捧theniagavisp偶atientsJ.C棼linLabImmuno唧l,1986,21:8791.7Alfr诒edJ,RichardM宓E,etal.Myast迨heniagravis:耦recommendati房onsforclinic锹alresearchst氧andardsJ.AnnThoracSurg甾,2000,70(1):327334.8拎
20、RichmanDP,Ag以iusMA.Treatm撵entofautoimm艉nemyasthenia硌gravisJ.Ne霓urology,XX,6恿1(12):16521槌661.9Kees刍eyJC.Clinica鲮levaluationandmanagement鸷ofmyastheniagravisJ.Mu凛scleNerve,XX沙,29:484505.穴10Kupersm添ithMJ,Latkan踅yR,HomelP.Developmentofgeneralizeddi沃seaseat2year扎sinpatientsw劾ithocularmyastheniagravi坯sJ.Ar
21、chNeuro1,XX,60:24统3248.11B丸uttRK,Padili陷aJ.BMTforsev柽ereautoimmunediseases:an侣ideaswhoseti幛mehascomeJ.Oncology,1997,l1:10011鬃014.12Hou睡ghR,SnowdenJ,WulffraN.Ha淤emopoieticst瘫emcelltransp歧lantationinautoimmunediseases:aEurop克eanperspectiveJ.BrJHae户matol,XX,128疙:432459.13ImSH,BarchanD,FuchsS,e澉tal.Supp
22、ressionofongoing联experimental耒myastheniagr酒avisbyoraltr喾eatmentwitha嘟nacetylcholinereceptorre废combinantfra廪gmentJ.JCl贱inInvest,199葡9,104:17231鄄730.14Shi押FD,LiH,WangH脍,etal.Mechanismsofnasalt岍oleranceindu拇ctioninexper梵imentalauto揸immunemyastheniagravis:i屎denticationo灭fregulatoryc崧ellsJ.Immu穰nol,1999,162:57575763.13/13