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1、1,化疗引起恶心呕吐的治疗,2,化疗的毒副作用,化疗最共同的毒副作用是骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道恶心呕吐，脱发。其他则视药物的不同而有所不同。,3,恶心呕吐的发生率及病人的感受,化疗的病人有70%-80%要经历恶心呕吐的反应（根据Jenns和Morran的统计） 放疗的病人有50%-90%(视不同的部位而不同）要经历这种反应。 病人对不良反应的顺次：Joss的研究分别为呕吐，恶心，脱发，将要进行的治疗和治疗的时间。Coates 83年的研究发现恶心呕吐分别为第一二位，Griffin 93年的研究恶心第一位，呕吐为第五位。,Ref: Joss RA et al.Eur J Cancer. 1
2、990;26(Suppl1):s2 Coates A et al. Eur J Clin Oncol 1983;19:203. Griffin AM et al. Ann Oncol1996;7:189.,4,5,恶心呕吐的类型,急性期：化疗以后24小时内发生的恶心，呕吐。此期常程度重，持时短，常开始于静脉给药1-2h-多为化疗药致5-HT的释放由迷走N传入呕吐中枢所致。 延迟期： 化疗24小时以后发生的恶心，呕吐，多在24-72h.也可发生在第4-5天。程度较急性期轻，持时较长-机理不清，可能和化疗药物残存的代谢物及直接损伤胃肠粘膜有关。 前驱性呕吐：（条件反应）有化疗史-多和脑皮质反射有关
3、，药物多无效。,6,化疗所致呕吐的模式,0,1,2,3,4,5,呕 吐 强 度,5-HT3敏感期,时间(天),急性期,延迟期,5-HT,类固醇敏感期,促动力药敏感期 胃肠道动力异常,细胞破坏产生物质,7,药物以外的影响因素-1,年龄：年纪轻的比年纪大的反应程度重，并由于更容易引发椎体外系的反应，使多巴胺受体抑制剂的使用受到限制。 酒精摄入：每天100g者反应小。可能和受体不敏感有关。52例接受高剂量顺铂，经抗吐药治疗后，喝酒者CR为93%，其他CR为61%. 性别：一般认为女性比男性重，在一组高剂量顺铂的研究组中，男/女CR分别为49%和29%.,8,药物以外的影响因素-2,焦虑情绪 认为化疗
4、一定有非常大的反应 一般状况差病人 化疗前进食和大量睡眠的病人 怀孕期有严重呕吐历史者 晕动症等,9,与化疗无关的恶心，呕吐反应,胃肠梗阻 肝脏转移 中枢神经系统的转移 麻醉止痛药的使用,10,化疗引起的恶心呕吐的后果,营养状况的降低 生活质量的下降 治疗信心的打击 治疗的依从性下降，影响疗效,11,致吐药的致吐程度和发生频率,Ref: Hesketh et al: Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J Clin Oncol 15: 103,1997,12,Level Frequen
5、cy% Agent 90 Cisplatin50mg/m2 CTX1500mg/m2 60-90 Cisplatin50mg/m2 CTX 750-1500mg/m2 Carboplatin Doxorubicin60mg/m2 30-60 CTX750mg/m2 Doxorubicin20-60mg/m2 Epirubicin90mg/m2 Ifosfamide 10-30 Docetaxel,Paclitaxel Gemcitabine Topotecan Methotrexate 50-250mg/m2 5Fu1000mg/m2 10 Bleomycin Vincristine Vinb
6、lastine,13,联合方案致吐水平的估计,1，1度水平的药不增加方案中的致吐作用 2，每增加一个3或4度的药，方案的致吐程度增加一档 3，不管增加几个2度的药，方案的致吐程度均增加一档,Regimen Emetogenic level of Emetogenic level agents in regimen of regimen CMF 3+2+2 4 CAF 3+3+2 5 CBP/Pac 4+2 5 COP 3+1+1 3,Hesketh PJ et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chem
7、otherapy. J Clin Oncol 1997,15:103.,14,止吐药的类型,5-HT3拮抗剂 多巴胺拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类 抗组胺类和抗胆碱类,15,5-HT3受体拮抗剂,Ondansetron,Granisetron,Tropisetron,Dola-setron，Ramosetron. 作用机制-阻断5-HT3受体-止吐 均具有平台效应-达到一定作用后，效应不再随剂量而增加 均具有相同的疗效：对高致吐药的CR-50%-70%,中致吐药的CR-70%-80% 24小时单次给药和多次给药一样有效 口服生物利用度高,16,拮抗剂,17,平台效应Granisetron,Ri
8、viere et al. France Br J Cancer 1994; 69(5): 967-71 157Cases Randomized Studied CR 2ug/kg 30.8% High-dose Cisplatin 10ug/kg61.5% 40ug/kg 67.9%,18,Ondansetron,Ruff P et al. South Africa Oncology 1994;51(3):243 496 Cases Multi-center double-blind randomized study CR 165 Ondan 8mg 59% Cisplatin50mg/m2
9、165 Ondan 32mg 51% 169 Grani 3mg 56% No significant difference between any of the Treatment groups,19,5-HT3受体拮抗剂-同效？,Mantovani G Italy Cancer 1996 mar 1;77(5):941-8 117Patients 463 Cycles Randomized controlled Trial CR OND 24mg 73.3% Cisplatin GRA 3mg 72.1% 80-100mg/m TRO 5mg 67.6% No significant di
10、fferences except minor response,20,Granisetron-Ondansetron,Stewart A. UK Oncology 1995;52(3): 202-10 514 Cases Multi-center, double-blind, Randomized CR OND 8mg IV+8mg PO bid(5d) 89% CTX OND 8mg PO+8mg PO bid(5d) 86% Regi GRA 3mg IV 91% No different on first day but different on the Following day 2-
11、5,21,临床试验Meta-analysis,Del Giglio et al: Cancer 2000 Dec 1:89(11) From 1990-1999 Randomized Trials Compare Granisetron to Ondansetron All 14 studies(6467cases) No differents(including acute nausea and Vomiting,delayed nauses and vomiting during Highly or moderately emetogenic chemotherapy),22,单次给药和多
12、次给药,Seynaeve C Netherland Br J Cancer 1992; 66(1):192-7 535Cases Randomized double-blind CR Ondan 8mg1mg/h infu 74% Cisplatin Ondan 32mg 78% (50mg ) Ondan 8mg 74%,23,临床试验（口服与静脉）,Fox-Geiman MP et al. Biol Blood Marrow Transplant 2001:7(11):596-603 CR Ondansetron PO 82% Granisetron PO 84% Ondansetron
13、IV 81%,24,多巴胺受体拮抗剂,胃复安 做用机制主要拮抗多巴胺受体，高剂量时也拮抗5-HT3受体 药效似随剂量增加而增加 主要副作用是椎体外系的反应-常规剂量0.2%,高剂量1-2mg/kg增至2%。苯海啦明（Benadryl）可拮抗 用于高剂量顺铂的CR为20-38%,25,皮质激素类,地塞米松，甲基强的松龙 作用机制不清，可能和调节前列腺素的释放有关，也可能和降低血中的精氨酸水平有关 单用对中度致吐药有效，和5-HT3受体拮抗剂合用能明显增加疗效。,26,其他类的止吐药,普鲁氯哌嗪Prochlorperazine 劳拉西泮Lorazepam 氟哌啶醇Haloperidol 苯海拉明B
14、enadryl 均具有镇静，抗焦虑的作用，不常用。有时用于前驱性恶吐或持续的恶心呕吐有作用,27,延迟性呕吐的处理,延迟性呕吐的第1,2天:地塞米松8mg Bid 加胃复安0.5mg/kg PO Qid 延迟性呕吐的第3,4天:地塞米松4mg Bid 注意事项: 1,这种方案常推荐用于顺铂50mg/m或有阿霉素和环磷酰胺的化疗中 2,如发生椎体外系反应,可用苯海拉明治疗和预防 3,口服5-HT3受体拮抗剂可替换胃复安,28,放疗的恶心呕吐的处理,引起的机理不清，但可能和化疗一样 对化疗有效的药对放疗的恶心呕吐同样有效 对TBI,由于恶心呕吐的发生率90%常需用5-HT3受体拮抗剂，而对于一般的
15、放疗仅用胃复安等可以 但对于一般的药无法控制的恶心呕吐可用口服5-HT3受体拮抗剂预防,29,临床研究,Spitzer TR et al. US J Clin Oncol 1994;12(11):2432-8. Randomized double-blind 20 Cases RR 4days TBI OND 8mg PO 60% Placebo 0% 口服5-HT3受体拮抗剂能预防TBI引起的恶心呕吐,30,神经激动素受体拮抗剂,NK receptor antagonists: MK-869,CP 122721 Vofopitant(GR-205171),Ezlopitant(cj-11974),L-758298.五种 Substance PNK1受体（迷走神经输入端 及呕吐中枢）呕吐 有些已进入期临床,31,There is a clear unmet medical need for a therapy option that is safe,effective and Provides a higher quality of life for patients with Advanced cancer.,32,