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1、1,Chapter 4 Cohort Study,第四章 队列研究,路 滟,电话：86-25-86862755 (o) 电邮：,南京医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系,2,讲课提纲,3,Cohort Study,分析性研究 Analytic Study,Case Control Study,概述,4,Roman legion one of 10 divisions of a Roman legion Group of individuals 具有共同的经历/暴露 随访一定的时间 出生队列（birth cohort）,队列 Cohort,一、基本概念,5,固定队列（ Fixed Cohor
2、t ） A group of individuals recruited and enrolled at a uniform point in the natural history of a disease or by some defining event Cohort does not take on new members after it is assembled Examples Survivors of Hiroshima bombings Children born to HIV-infected mothers,两种类型的队列,6,开放队列或动态队列（ Open cohort
3、 ） A group of individuals recruited and enrolled through a mechanism that allows for in and out migration of people Dynamic population Examples Framingham Study,两种类型的队列,7,Time,两种类型的队列,follow-up period,Calculate measure of frequency Cumulative incidence Incidence density,end of follow-up,10,暴露 (expos
4、ure) 指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及遗传等）或行为（如吸烟） 危险因素（risk factor） 保护因素（protective factor）,一、基本概念,11,队列研究的概念,队列研究( cohort study) 将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，随访并追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法 前瞻性研究 prospective study 发生率研究 incidence study 随访研究 follow-up study
5、 纵向研究 longitudinal study,12,二、基本原理,则至少两组的发病率显著不等 如果暴露与疾病存在病因关系,Time,研究对象,对照组,暴露组,13,分析性研究，属观察法 设立对照 时间顺序：从“因”“果” 能确证暴露与结局的因果联系,特 点,14,三、研究目的,检验病因假设 评价预防效果 人群自然实验（natural experiment） 研究疾病自然史 新药的上市后监测,15,四、研究类型,Prospective cohort study,Historical cohort study,Ambispective cohort study,16,优点 偏倚比较小，结果可信
6、 缺点 花费大、时间长，影响其可行性 重点考虑 应有明确的检验假设 发病率或死亡率高 应明确规定暴露因素、结局变量 有足够的观察人群 足够的人力、物力、财力,前瞻性（prospective）队列研究,17,历史性（historical）队列研究,优点 省时、省力、出结果快 缺点 资料的可信性未必符合要求 重点考虑 应有明确的检验假设 发病率或死亡率高 应明确规定暴露因素、结局变量 . 足够数量的完整可靠资料,18,第二节 队列研究的实例,吸烟和肺癌关系的队列研究（1951年） 长期低剂量的CS2职业暴露与冠心病的关系研究,19,Doll和Hill于1948至1952年，用回顾性调查方法研究了吸
7、烟与肺癌的的关系，结果显示肺癌患者比非肺癌患者吸烟量大、吸烟时间长、开始吸烟的时间早。 在此基础上，他们于1951至1976年，用前瞻性队列研究方法研究了吸烟与肺癌的关系，随访时间达20余年。结果提示吸烟者比非吸烟者发生肺癌多，且吸烟量越大、吸入越深患肺癌的危险性越大。戒烟可以减少患肺癌的危险。,吸烟和肺癌关系的队列研究,20,英国 Tiller,19331962年间3564岁的某粘胶纤维厂职工（男性）的死亡情况,397名职工,223名 操作工,174名 非操作工,561名 对照,30年间全死因构成,42 24 17,长期低剂量的CS2职业暴露与冠心病的关系研究,所 有 死 亡 数 的 百 分
8、 比,所 有 死 亡 数 的 百 分 比,23,芬兰 Hernberg,1967年进行了历史性队列研究 1942年建立的一个粘纤厂的2564岁，在1942年1967年间至少有5年CS2暴露史的所有工人为暴露组，普通男性为对照组 暴露组410人，其中50人死亡，取得死亡证明的有48名，死于冠心病的25名 按芬兰普通男性计算的预期死亡数为15.2名,SMR,24,芬兰Tolonen 进行了5年的前瞻性队列研究,确定研究因素 长期低剂量CS2暴露：在有CS2暴露（但不至引起急性中毒）的车间工作至少5年以上 确定研究结局 心肌梗死，同时观察了血压、心电图等指标 确定研究现场 1942年建立的粘纤厂,2
9、5,确定研究人群 在有CS2暴露的车间工作至少5年以上的职工，存活并愿意接受观察的343人为暴露组 同一城市的一个造纸厂343名男性个人为非暴露组 配比条件 年龄相差不超过3岁 出生地区相同 工人的体力消耗不相上下,芬兰Tolonen 进行了5年的前瞻性队列研究,26,资料的收集 查阅档案 询问 实验室检测、检查 资料的整理与分析 均衡性检验 暴露组与非暴露组发病率的比较 暴露因素与其他结局的分析,芬兰Tolonen 进行了5年的前瞻性队列研究,暴露组与非暴露组某些特征的均衡性比较（1）,暴露组与非暴露组某些特征的均衡性比较（2）,*相对体重(实际体重理想体重)100%,30,研究的结论 长期
10、低剂量（2030ppm）CS2暴露与冠心病的死亡率升高之间存在着因果关系 CS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死表现突出，心绞痛及心电图异常等也有不同程度的表现。 研究的建议 在工厂中采取有力的预防措施降低空气中CS2含量 制定车间内CS2容许浓度,芬兰Tolonen 进行了5年的前瞻性队列研究,31,第三节 队列研究的设计与实施,确定研究因素及其定义 确定研究结局 选择研究对象 确定样本量 随访 资料的整理与分析,32,队列研究的设计与实施,一、选择并确定研究因素 一次只能研究一个因素 研究因素的定义 一般应对暴露因素进行定量描述，除了暴露水平以外，还应考虑暴露时间、暴露方式 同时需收集其他暴
11、露因素资料及背景资料，包括可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征,33,队列研究的设计与实施,二、确定研究结局 研究结局指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件 既可是发病、死亡，也可是健康状况和生命质量变化 既可是终极的结果，也可是中间结局 既可是定性的，也可是定量的 结局变量的测定，应给出明确统一的标准，并在研究的全过程中严格遵守 收集到多种结局资料,34,三、确定研究现场与研究人群,（一）研究现场：可靠性可行性代表性 （二）选择研究人群的基本要求 1、人口相对稳定，便于随访； 2、医疗卫生等记录较完整，容易查询； 3、无明显的环境污染； 4、被研究的疾病发病率高。,队
12、列研究的设计与实施,35,Framingham study of cardiovascular disease Individuals 30 62 years old in community at risk for disease Framingham, MA, 1948 to present To identify the common factors or characteristics that contribute to CVD,Examples,36,Framingham participated in a major study of tuberculosis in 1918 .
13、 The presence of several large employers and the support of a well-informed and highly cooperative medical community. Framingham is proximate to Bostons major medical centers.,Why Framingham?,37,（三）暴露组和非暴露组的设置 1、暴露人群的选择 高危险人群 职业人群 特殊暴露人群 一般人群 有组织的人群团体,队列研究的设计与实施,38,2、对照人群的选择,原则 对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种
14、因素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等的构成）应尽可能地与暴露人群相同。,队列研究的设计与实施,39,2、对照人群的选择 内对照 在同一研究人群中，把没有暴露或暴 露水平最低的人作为对照 外对照 职业人群或特殊暴露人群常需在该人 群之外特设平行对照组 总人口对照 多重对照,队列研究的设计与实施,40,四、确定队列大小,（一）确定队列大小时需考虑的几个问题 1、抽样的方法 2、暴露组与非暴露组的比例 3、失访率：在考虑实际样本含量时，要估计 可能的失访率，为避免在分析阶段无法计 算。一般是按估计样本含量增加10%作为实 际样本含量。,队列研究的设计与实施,41,（二） 影响队列大小的因素：
15、 1、一般人群（非暴露组的）所研究疾病的发 病或死亡率（P0）；P0越接近0.5，样本越 大； 2、暴露组与对照组人群发病率之差； 3、相对危险度（RR）估计值； 4、显著性水平：第一类错误概率； 5、把握度（1-）：为第二类错误概率。,队列研究的设计与实施,42,队列研究的设计与实施,43,五、资料的收集和随访 包括： 暴露资料 两组人群特征资料 结局资料 1、暴露资料,基线资料,暴露的确定:,是否暴露？ 暴露的时间？ 暴露的程度？,（baseline data）,队列研究的设计与实施,44,获取暴露资料的途径有以下几个方面： 1）查阅各种常规记录 2）调查询问 3）医学检查 4）环境测量,
16、队列研究的设计与实施,45,2、研究对象人群特征资料 3、结局资料(outcome data)收集,结局（outcome）的定义,Primary outcome - the main event that will be related to the exposure Secondary outcomes - other events that are of interest and may corroborate the findings of the main outcome,队列研究的设计与实施,46,（1）目的： 确定分母的信息：研究对象是否仍处于观察中 确定分子信息：确定研究人群结局
17、事件的发生 相关资料的收集：有关暴露和混杂因素的资料,随访（follow-up）,队列研究的设计与实施,47,（2）方法 方法的多样化，随访工具-调查表 利用记录或档案 进行特殊安排的随访 环境调查与检测 （3）观察终点（end-point）、观察终止时间和时间间隔 （4）失访（lost to follow up）的问题,队列研究的设计与实施,48,六、质量控制 1、调查员的选择 2、调查员的培训 3、制定调查员手册 4、监督 重复抽查 逻辑检查 定期检查 对不同调查员所收集的变量分布进行比较 对变量的时间趋势进行分析,队列研究的设计与实施,49,第四节 资料的整理和分析,步骤： 首先是描述性
18、分析，描述研究对象的组成、随访的经过、随访时间、结局的发生情况、失访情况等，并对两组的一般情况做均衡性检验。 其次，两组率的描述、比较，进行关联强度的分析计算。 最后，根据上述结果和研究中可能存在的问题，作出结论和解释。,50,一、队列发病（死亡）率的计算,1、累积发病率（cumulative incidence，CI）,定义：某一固定人群在一定时期内某病新发生例数（D） 与时期开始时总人数（N）之比 前提：研究人群数量比较多，人口比较稳定，资料整齐 公式：CI= 发病（或死亡）累积人数 / 固定人口数，也即,资料的整理和分析,51,队列研究累积发病率资料归纳表,资料的整理和分析,52,2、发
19、病密度（incidence density, ID）,前提：队列为一动态人群，人口不稳定，观察人数变动 较大（失访、迁移、死于它病、中途加入等） 公式：ID= 发病（或）死亡人数 / 观察人时数，也即,53,队列研究发病密度归纳表,意义：既说明该人群发生的新病例数，又说明该人群的 大小和发生这些例数所经历的时间，带有瞬时频 率的性质。,资料的整理和分析,54,人时的概念：Person time， PT,观察人数乘以随访单位时间的积 人时是将人数和时间结合起来考虑的一种度量单位， 它是观察人群中全部个体暴露于研究因素的时间总和 时间单位常用年，故又称人年数（person-years）,资料的整理
20、和分析,55,人时的计算：方法有三种,以个人为单位计算暴露人年（精确法）：适用于样本不大时,资料的整理和分析,以人群为单位计算暴露人年（近似法） 用平均人数观察年数 平均人数一般取相邻两年的年初人口数的平均数或年中人口数 适用于队列进出时间不详、样本太大、精确性要求不高的情况, 用寿命表法计算人年,适用条件：样本大并要求有一定的精确度的情况 计算公式： Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx) Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx 规定：当年进入队列的个人及失访或出现终点结局的个人均作1/2个人年计算,59,3、标化比 条件：研究对象数目比较少，结局事件的发生率比较低 原理：以全人口发病（死亡）率或
21、者全人口的死因构成做为标准，算出该观察人群的理论发病（死亡）人数，即 预期发病（死亡）人数，再求观察人群中实际发病（死亡）人数与此预期发病人数之比，即得标化发病（死亡）比。 分类： 标化死亡比 standardized mortality ratio，SMR 标化比例死亡比 standardized proportional mortality ratio SPMR,资料的整理和分析,60,公式： 为观察人群 层年龄组的死亡观察值 为按照标准人口某时间内第 层年龄组死亡率推算的该 年龄组的预期死亡数,SMR,61,SMR,62,SPMR,公式：,分母为按照全人群某病死亡数占全死因死亡数之比来
22、推算预期死亡数,63,例子：为探讨某地区煤矿工人是否为结核病的高危人 群，进行了一项研究，获得其各年龄组的全部死 亡数与因结核病的死亡人数；同时收集了普通人 群（作为标准人群）中各年龄组结核病的死亡数 占全部死亡数之比例试求该人群结核病的SPMR。,SPMR,SPMR=540/370.47=1.46,65,意义：SMR（SPMR）1 ，说明实际死亡数多于预期 死亡数，如果差异显著， 提示暴露可能是危险因子。 应用：研究人群数量较少，发病率低，不宜计算率。 常用于职业流行病学研究，不设专门对照，和 全人群比较。,SMR/SPMR,66,二、两组率差异的显著性检验,2 检验 U 检验 条件是观察样
23、本量大，样本率的频数分布近 似正态分布,资料的整理和分析,67,三、暴露和疾病关联强度指标及计算,比较暴露组和对照组之间率的差值和比值,资料的整理和分析,68,概念：暴露组某病发病率（或死亡率）与非暴露组该病 发病率（或死亡率）之比。是反映暴露因素和疾 病关联强度的一个指标 公式： 意义：RR说明暴露组发病（死亡）的危险性是非暴露组 的多少倍,1、相对危险度（relative risk，RR）,69,RR的95%可信限计算方法（Woolf 法） Var（lnRR）=1/a+1/b+1/c+1/d lnRR的95%可信限= 求其反自然对数即为RR的95%可信限,1、相对危险度（relative
24、risk，RR）,相对危险度判断标准,71,概念：也称率差（rate difference, RD）、特异危险度、超 额危险度。为暴露组的发病（死亡）率与非暴露组 的发病（死亡）率之差 意义：AR表示暴露组中完全由暴露因素所致的发病（死 亡）率。说明暴露的生物学效应 公式： 或,2、归因危险度（attributable risk, AR）,72,概念：又称病因分值（etiologic fraction, EFe ）。是指暴露人群中发病归因于暴露的成分占全部病因的百分比 公式：,3、归因危险度百分比（ARP）,74,吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR与AR,说明吸烟者中发生肺癌有90.6%归因于
25、吸烟。,75,概念：是测量人群中由于暴露于某因素导致的发病率或 死亡率，说明暴露的“社会效应” 公式： It 为全人群某病发病（死亡）率 Io 为非暴露组的某病发病（死亡）率,4、人群归因危险度（population attributable risk，PAR）,76,概念：是人群中因暴露于某因素所致的发病（死亡）占 人群发病（死亡）的百分比，也即说明消除该因 素后产生预防该病的效果占多大比重，具有公共 卫生学意义，说明暴露的社会效应 公式：,5、人群归因危险度百分比（PAR%或PEF）,例：在Framingham 心脏病研究中心提供了该地区3544岁男性人群中几种冠心病危险因素的相对危险度（
26、RR）与人群暴露比例（Pe）的资料。,人群中的暴露比例会影响人群中的归因危险 RR与AR都说明暴露的生物学效应，但不能说明其对一个人群的危害程度以及消除这个因素后可能使该人群发病率或死亡率减少的程度，即暴露的社会效应。,例：假设如下数据，计算有关各指标： 吸烟者肺癌年死亡率为Ie=0.96， 非吸烟者肺癌年死亡率为Io=0.07， 全人群中肺癌死亡率为It=0.56， 则：RR=Ie/Io=0.96/0.07=13.7 AR= Ie-Io=0.96-0.07=0.89 AR%=(Ie-Io)/Ie100%=92.7% PAR=It-Io=0.49 PAR%=(It-Io)/It100%=87.
27、5%,80,四、剂量反应关系的分析 五、分层分析,资料的整理和分析,81,第五节 队列研究的偏倚及其控制,如何进行队列研究的质量控制？,82,（1）选择偏倚 （2）失访偏倚（lost to follow-up bias） 产生原因：研究对象的迁移、外出、不愿合作而退 出或死于非终点疾病 偏倚大小：取决于失访率的大小和失访者的特征以及暴 露组和非暴露组两组失访情况的差异,1、选择性偏倚,83,比较两组失访率的差别及不同程度暴露组失访率的差别 比较失访人群和随访到人群的某些基本特征有无差异 从各种途径了解失访者的最终结局，推测失访的影响,控制方法：尽可能提高研究对象的依从性，此外：,84,2、信息
28、偏倚 本质：为错分偏倚（misclassification bias） 控制方法：质量控制，“盲法”测量 3、混杂偏倚,85,思考题,澳大利亚眼科医生Gregg在医疗实践中观察到大部分患先天性白内障婴儿的母亲在怀孕期间有感染风疹病毒的历史。根据上述现象，Gregg提出婴儿母亲在怀孕期间感染风疹病毒引起先天性白内障的假说。如何用队列研究的方法验证上述假设?,86,第六节 队列研究的优缺点,队列研究的应用特点,87,1、可获得发病率或死亡率资料，可直接计算相对危 险度 2、因果时间顺序明确，检验病因假说能力较强，可 证实病因联系 3、有助于了解疾病的自然史，并可获得一种暴露与 多种疾病结局的关系 4、样本量大，结果比较稳定 5、可了解基线率，为开展其它研究提供基础 6、所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚,队列研究的优点,88,1、不适于发病率很低疾病的病因研究 2、失访偏倚难免 3、研究费时间、费人力、费物力 4、研究设计要求高，实施难度大,局限性,89,总 结,The cohort study is the gold-standard of analytical epidemiology.,