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1、慢性心力衰竭 的药物治疗与管理,大连医科大学附属第一医院 心内科 张妍,WHO统计慢性心力衰竭的情况,人群中的发病率1.5%5.6%, 65岁以上达到7.4% 心力衰竭患者诊断后 2年死亡率为37% 5年死亡率为82% 在美国，每年心力衰竭的治疗费用大约600亿美元,概念,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤，引起心肌结构和功能的变化，最后导致心室射血/充盈功能低下的一种病理生理过程。 是一种进行性的变化，一旦起始以后，自身不断发展。,分类,按发病的缓急分为慢性和急性心力衰竭，前者也称为充血性心力衰竭。 按主要受累心腔部位的不同，可分为左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭。 按心力衰竭时收缩与舒张功能
2、的改变可分为收缩功能不全性心力衰竭和舒张功能不全性心力衰竭，同时存在为混合性心力衰竭。 根据心排血量属于绝对降低抑或相对不足，可分为低排血量性心力衰竭和高排血量性心力衰竭。,NYHA心功能分级 级：日常活动无心力衰竭症状。 级：日常活动出现心力衰竭症状（呼 吸困难、乏力）。 级：低于日常活动出现心力衰竭症状。 级：在休息时出现心力衰竭症状。,分级,阶段A：为有发展为心力衰竭可能的高度危险，但没有心脏结构性病变的病人 阶段B：为有心脏结构性病变，但从来没有出现心力衰竭症状的病人 阶段C：为过去或目前有心力衰竭症状并有心脏结构病变的病人 阶段D：为终末期病人需要特殊治疗，例如机械循环装置、持续静脉
3、使用正性肌力药物、 心脏移植或临终关怀,心衰发生发展机制的认识,心肌重塑的特征 病理性心肌细胞肥大 胚胎基因再表达 心肌细胞的凋亡与坏死 临床表现为： 心肌肌重、心室容量的增加 心室形状的改变（横径增加呈球状）,导致心衰发生发展的基本机制是心室重塑,心衰治疗决策的演变,1750,1800,1850,1900,1950,2000,地高辛 (William Withering, 1785),60年代初 利尿剂 70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物,1987 ACEI,1995 受体阻滞剂,1999 醛固酮拮抗剂,2003 血管紧张素受体-1 (AT-1) 拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血
4、流动力学治疗,增强心肌收缩力；减慢房颤室率,改善水肿,治 疗,治疗目标,主要目标：提高生活质量，减少心力衰竭的发病率和延长生存率 次要目标：最大的独立和运动能力，提高心理健康，减少医疗资源的使用以及降低相关医疗费用,一般治疗 药物治疗 非药物治疗,一般治疗,去除或缓解基本病因(例如主动脉瓣狭窄行主动脉瓣置换术或严重心肌缺血行冠脉重建术） 去除诱发因素 改善生活方式，降低新的心脏损害的危险性，鼓励适当运动 密切观察病情变化及定期随访,心衰的非药物治疗,饮食指导 个性化和持之以恒的需求/生活方式 限制钠盐（1.52g/d） 适当的低脂，低胆固醇 适当的控制体重 适当摄入卡路里 强调依从性,医疗方法
5、 去除不必要的药物 简单可行的养生法 制定药物剂量表 社会服务 确定社会服务机构 评估感情和经济需要 如果可行积极干预 每日体重表格 弹力长袜减少水肿,运动处方 疫苗接种 每年接种流感疫苗 肺炎球菌疫苗 密切地随访 电话随访 家访 门诊随访 联系信息 电话号码24小时有效,患者的教育 心衰的症状和体征 当症状恶化时何时与护士或医生联系 所有药物的详细说明 强调依从性的重要性 尽可能包括家庭成员在内,药物治疗,新的常规治疗原则,血管紧张素转换酶抑制剂加或不加利尿剂; 病情稳定的NYHA心功能、级患者，加用 -受体阻滞剂； 重度心衰患者加用醛固酮拮抗剂； 症状不能控制者加用地高辛。 简言之“血管紧
6、张素转换酶抑制剂、利尿剂、-受体阻滞剂的联合应用，并用或不并用地高辛”,1、血管紧张素转换酶抑制剂,心衰患者治疗的基石 其他神经内分泌拮抗剂、利尿剂、地高辛都必须在其治疗基础上应用。 机制:(1)抑制RAS. (2)作用于激肽酶II,抑制缓激肽的降解,提高缓激肽的水平.,适应证:,所有左室收缩功能不全的患者(LVEF40%),NYHA心功能I级的患者亦应使用. 慢性心力衰竭(轻.中.重度)患者长期使用 一般与利尿剂合用 症状改善往往出现于治疗后数周至数月 治疗早期可能会出现一些不良反应,但一般不会影响长期应用.,禁忌证和慎用情况:,绝对禁忌:血管神经性水肿 无尿性肾衰竭 妊娠 慎用:双侧肾动脉
7、狭窄 血肌酐225.2mol/L(3mg/dl) 高血钾症（5.5mmol/L) 低血压(SBP90mmHg),不良反应：,低血压 肾功能恶化 钾潴留 咳嗽 血管性水肿,2、-受体阻滞剂,治疗机制 慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活介导心肌重塑，衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度升高产生心肌细胞的损伤，对心脏有害。 慢性-受体阻断可防止心肌病变的发展。,b阻滞剂治疗心衰的临床试验表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种时间依赖
8、性生物学效应 人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内源性心肌细胞收缩功能的加强,有利作用,防止、延缓和逆转心肌重塑 抗心律失常作用，降低猝死率 抗心肌缺血作用,适应证,所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能II、III级患者，LVEF40%，病情稳定者，均必须应用-受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受 应告知患者（1）症状改善常在治疗23个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展。（2）不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药,禁忌症,支气管痉挛性疾病 心动过缓（HR55次/分） 二度及二度以上房室传导阻滞 有明显液体潴留，需大量利尿者暂时不能应用,起始和维持治疗,起始治疗前无明
9、显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量 必须从小剂量开始 （卡维地洛3.125mg，2次/d，比索洛尔1.25mg/d，美托洛尔12.5mg/d ),滴定加量。每24周剂量加倍 达最大耐受量或目标剂量（卡维地洛50mg/d,比索洛尔10mg/d,美托洛尔100-150mg/d),后长期维持，不按照患者的治疗反应来确定剂量,受体阻滞剂应用时的监测,低血压：一般在首剂或加量的2448小时内发生 液体潴留和心衰恶化：常在起始治疗35天体重增加，如不处理，12周后常致心衰恶化。 心动过缓和房室阻滞：心率55次/分，或出现II、III度房室阻滞，应将阻滞剂减量或停用。,注意事项,避免突然撤药 受
10、体阻滞剂用药期间，心衰有轻或中度加重: 首先调整利尿剂和ACE抑制剂用量 如病情恶化需静脉用药时: 可将受体阻滞剂暂时减量或停用 尽量避免停用，以免产生反跳 减量过程也应缓慢，每2-4天减一次量，2周内减完 病情稳定后再加量或继续应用 如需静脉应用正性肌力药时 磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂为合适 不能应用于“抢救”急性心力衰竭患者,3、利尿剂,关键作用 快速缓解症状 惟一能最充分控制心力衰竭液体潴留的药物 合理使用利尿剂是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键因素之一。,适应症：,所有心力衰竭患者，有液体潴留的证据或原先有过液体潴留者，NYHA I级一般不需应用,注意事项,不能作为单一治疗 通常从
11、小剂量开始（氢氯噻嗪25mg/d,呋噻米20mg/d,氢氯噻嗪100mg/d已达到最大效应，呋噻米剂量不受限制） 病情控制，最小有效量长期维持,不良作用,电解质丢失 神经内分泌激活 低血压和氮质血症,利尿剂托拉噻米(Torasemide),t1/2较长，生物利用度较高为7696，且吸收不受药物的影响。 其利钠利尿活性是呋塞米的8倍，而排钾作用却弱于呋塞米；还能抑制Ang II 的收缩血管和促生长作用。 体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。,4、醛固酮拮抗剂,机制:人体心肌有醛
12、固酮(ALD)受体.ALD除引起低镁,低钾外,可致自主神经功能失调,交感神经激活而副交感神经活性降低.更重要的是ALD有独立于Ang II和相加于Ang II的对心脏结构和功能的不良作用 ALD促进心肌重塑,特别是心肌纤维化,从而促进心力衰竭的发展,“醛固酮逃逸现象 ”,心力衰竭患者短期应用ACE抑制剂时,可降低血ALD水平,但长期应用时,血ALD水平却不能保持稳定持续的降低,即所谓“ALD escape”. 如果在ACE抑制剂基础上加用醛固酮受体拮抗剂,能进一步抑制ALD的有害作用,可望有更大的益处.,螺内酯,近期或目前为NYHA心功能IV级心力衰竭患者, 小剂量的螺内酯20mg/d. 耐受
13、性良好, 副作用：高血钾，氮质血症，男性乳房增生症，阳萎，月经紊乱等,血肌酐男性低于2.5 mg/dl、女性低于2.0 mg/dl且血钾低于5.0 mmol/L的病人,应在严密监测肾功能和血钾的情况下使用醛固酮受体拮抗剂。在不能检测血钾和肾功能的情况下使用醛固酮受体拮抗剂的危险大于益处,醛固酮受体拮抗剂依普利酮 (Eplerenone),选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮，对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。 早期报道，NYHA II IV 级心衰患者，用依普利酮可明显减轻心衰的严重程度； 用心血管疾病的动物模型也证明，它能改善内皮功能，减少
14、胶原的堆积和抑制重构，对心、脑、肾等器官有明显的保护作用。 ACC/AHA慢性心衰治疗指南建议：起始量25mg，每日1次，最大量50mg，每日1次。,5、洋地黄制剂,目的:改善收缩性心力衰竭患者的临床状况,应与利尿剂,ACE抑制剂,阻滞剂联合应用 合并房颤更强调使用于任何级别的有症状心衰患者 不主张早期用,不推荐用于NYHA I患者 剂量:0.125-0.25mg/d.,70岁以上肾功能减退者宜用0.125mg,qd或qod 安全,耐受性良好,不良反应见于大剂量,大量有对照的、随机双盲临床试验的结果 表明： 正性肌力药和单纯的血管扩张剂 虽有短期的血液动力学效应 长期治疗却增加死亡率和病残率；
15、猝死亦增加 提示：血液动力学效应和降低病死率效应的 不一致性 对以血液动力学为治疗终点提出了质疑,*地高辛具有独立于正性肌力作用以外的神经内分泌作用， 亦是唯一的不增加心衰死亡率的正性肌力药（DIG试验）,6、AngII受体阻滞剂(ARB),机制:ARB可阻断经ACE和非ACE途径产生的AngII和AngII1受体结合. ARB对缓激肽的代谢无影响.,7、血管扩张剂,直接血管扩张剂对于慢性心衰治疗无特殊作用,可作为心衰的辅助治疗，联合应用二硝酸异山梨醇可用于不能耐受ACEI或ARB的患者 硝酸盐可被用作心绞痛或缓解呼吸困难的辅助治疗 没有证据支持-肾上腺素能受体阻滞剂在心力衰竭中的应用,8、其
16、它,AVP为一肽类激素，它通过激活V1a、V2 受体而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管的收缩性。AVP具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang II及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一 利水药原始作用是促水排泄，保留电解质而排水。如精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂能保留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血Na+ 的渗透性，此类药物又称利水药（aquaretics），它可能是治疗低血Na+ 症的有效药,精氨酸加压素（AVP）受体阻断剂,心力衰竭时利水药,心衰患者血中AVP的水平随病情严重程度而增加，短期应用AVP受体阻断剂托伐普坦、考尼伐坦等，能改善心衰患者的
17、血流动力学效应和低钠血症 大规模托伐普坦(Tolvaptan)的先期临床研究结果在今年晚些公布，如结果有益于减少临床事件，将在心衰治疗发挥重大作用,钙增敏剂（左西孟旦,Levosimendan）,为钙增敏药，具有增加心脏功能及扩管作用，短期使用能改善血流动力学效应及症状，治疗急性心衰已获得较好的效果 长期治疗除能改善血流动力学效应及症状外，还防止心衰的进展，降低再住院率和改善病人存活率，但不增加胞内Ca2+和cAMP；也不增加心律失常 近期美国RENIVE-II及欧洲SURVIVE试验对其安全性有效性提出挑战，替代生物标记物下降与临床益处之间差异,内皮素(T-1) 受体拮抗剂,内皮素-1在心室
18、重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。 目前的证据并不支持将ET-1受体拮抗剂用于心衰治疗，但ET系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。 此外，新型内皮素转换酶抑制剂（抑制剂）正在临床试验中。,重组人脑利钠肽, rhBNP DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种 32个氨基酸、分子量：3464 Da 与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序和生物活性，因此具有相同的作用机制,Adapted from Burnett JC. J Hypertens. 1999;17(Suppl 1):S37-S43.,BNP
19、,SNS RAAS 内皮素 加压素,利钠肽系统超负荷 是心衰的一大表现,类似于胰岛素对于糖尿病病人,急性失代偿性左心衰时人体利纳肽系统超负荷,迅速纠正血流动力学紊乱 改善呼吸困难，抢救心衰,维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程,扩张血管 降低前后负荷,利尿排钠 降低容量负荷,拮抗神经内分泌 过度激活,无正性肌力和 正性心率作用,阻抑心脏纤维化 基因表达上调,心肌细胞保护,促进细胞外 基质降解,全面启动心脏保护,抑制纤维母 细胞胶原合成,重组人脑利钠肽,9、未证实有效的药物 心肌能量药物 营养制剂、激素治疗,10、应尽量避免应用的药物： 大多数钙拮抗剂 非类固醇抗炎药 大多数抗心律失常药,11、
20、他汀类药物的应用,缺乏大规模前瞻性研究而存在争议 有利作用： 1.减少冠脉事件、阻滞心衰发展 2.改善细胞功能 3.促进新生血管形成 4.下调AT1受体 5.恢复自主神经功能 6.抑制炎性细胞因子,不利作用： 1.减少辅酶Q10 2.增加内毒素 3.血胆固醇水平与心衰预后,心力衰竭的非药物治疗,二尖瓣成形术、血运重建术、心室成形术 双室起搏再同步化治疗（CRT)、ICD、射频消融术、起搏器治疗 心脏替代治疗：人工心脏、心室辅助装置、心脏移植 血液超滤治疗 基因治疗、干细胞移植,心力衰竭患者治疗流程图,确定慢性收缩性心力衰竭的诊断 (左室心腔增大,LVEF40%) 去除或缓解基本病因和诱因 判断液体潴留情况 有液体潴留的症状和体征 无液体潴留的症状和体征 利尿剂 ACE抑制剂(NYHA I.II.III.IV) -受体阻滞剂 地高辛 (NYHA II.III) (NYHA II.III.IV) 醛固酮拮抗剂 (NYHA IV),*非药物治疗：机械辅助循环,谢谢,