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1、Bookend 定量灌注及 T1 Mapping 在脑胶质瘤和转移瘤放疗后临床管理中的价值脑胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤, 按照世界卫生组织的标准分为I-IV级,其中高级别胶质瘤 ( 级及级 ) 恶性程度更高 , 占颅内原发恶性肿瘤的70%以上。对于初发的高级别胶质瘤, 手术切除后联合放疗和化疗是一线治疗方案。但是由于高级别胶质瘤浸润性生长的生物学特性, 以及肿瘤细胞放化疗抗性的产生等因素 , 高级别胶质瘤患者放疗后绝大多数都会复发。脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤 , 约有 15%-40%的癌症病人会发生颅内转移。放疗是脑转移瘤治疗的一线方案 , 尤其是随着立体定向放疗技术的发展 , 诸多患者
2、从适形放疗及伽马刀治疗中受益。然而 , 由于肿瘤细胞放疗抗性及原位二次种植等因素的存在 , 转移瘤患者放疗后也会复发。放疗不仅会杀伤肿瘤细胞 ,也会对肿瘤周围的正常脑组织造成无法避免的伤害 , 称之为放射性损伤。放射性损伤分为急性放射性损伤、早期放射性损伤和晚期放射性损伤。磁共振成像 (Magnetic Resonance Imaging,MRI) 是脑胶质瘤和脑转移瘤放疗后随访的重要手段之一 , 对临床管理决策的制定有重要影响 , 然而同肿瘤复发时一样 , 放射性损伤也会在增强 MRI上表现为明显的强化区域 , 因而常规的 MRI在鉴别脑胶质瘤和脑转移瘤放疗后的复发和放射性损伤时 , 其作用
3、有限。磁共振动态磁敏感加权灌注成像 (Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion WeightedImaging,DSC-PWI) 是目前最常见的用于肿瘤复发和放射性损伤鉴别的成像序列 , 然而传统的 DSC-PWI序列图像分辨率低且不能做定量分析 , 这有碍于放疗后病灶灌注信息的动态评估和一致性评价。 Bookend DSC-PWI技术是一种新兴的定量灌注技术 , 本论文第一部分即研究了基于 Bookend DSC-PWI 技术的绝对脑血容量(absolute Cerebral Blood Volume,aCBV)在脑转移瘤伽马刀治疗后放射性坏死与肿瘤
4、复发鉴别上的优势。正确的诊断解决了放疗后病灶的定性问题, 但这只是脑肿瘤放疗后临床管理的第一步。肿瘤复发后 , 二次放疗是最重要的治疗手段之一, 但放疗后的病灶在增强TIWI 上的强化范围并不与肿瘤真实的复发范围一致, 如何准确定义肿瘤复发的真实区域进而实现精准二次放疗是脑肿瘤放疗后临床管理的第二步, 因此本论文第二部分研究了高级别胶质瘤复发后, 基于 Bookend DSC-PWI技术的精准二次放疗的可行性 , 解决了肿瘤定位的问题。 尽管 Bookend DSC-PWI技术有着种种优势 ,但是其作为 DSC-PWWI本质的劣势没有改变 , 如伪影重、对出血敏感、分辨率低及需要团注效应等 ,
5、 这些缺点也限制了其在脑胶质瘤和转移瘤放疗后的临床管理决策中更广泛的应用 ,T1 Mapping 技术则可以有效地解决以上问题, 因此本文第三部分研究了强化T1 Mapping 技术在脑转移瘤伽马刀治疗后放射性坏死与肿瘤复发鉴别中的可行性 , 同时解决了定性和定位问题。 本论文的三部分内容循序渐进,逐步深入地解决在脑胶质瘤及转移瘤放疗后的临床管理中遇到的问题。第一部分绝对 CBV在鉴别脑转移瘤伽玛刀放疗后的复发和放射性坏死中的优势: 与相对CBV的比较目的 : 本研究旨在探讨绝对脑血容量(absolute Cerebral BloodVolume,aCBV)在鉴别脑转移瘤伽玛刀放射治疗 (Ga
6、mmaKnife Radiosurgery,GKR) 后肿瘤复发 (Tumor Recurrence,TR) 和放射性坏死 (RadioNecrosis,RN) 中的价值 , 并评价 aCBV相对于相对 CBV(relative CBV,rCBV) 的优势。材料与方法 :2014 年 3 月至 2015 年 10 月,46 例脑转移瘤患者在行GKR数月后 , 出现病灶强化范围比治疗前扩大或病灶消失后又重新出现的情况 , 这些病人均行 Bookend 动态磁敏感对比灌注加权成像 (DSC-PWI)扫描。本研究获得医院伦理委员会的批准 , 病人均签署了知情同意书。根据磁共振随访结果或组织病理学结果
7、 , 将患者分为 TR组或 RN组。获得两组患者病灶的 aCBV(CBVlesion) 和对侧正常白质的 aCBV值(CBVNAWM)。平均 rCBV计算为 CBVlesion/CBVNAWM,此结果与传统 DSC-PWI的 rCBV等效。组间和组内差异分别采用双侧 Mann-Whitney U检验和 Wilcoxon 配对检验进行显著性检验。利用 Spearman秩相关系数验证 aCBV与 rCBV值之间的相关性。利用结合了双向混合模型的 Fleiss 组内相关系数 (Intraclass Correlation Coefficient,ICC) 评估观察者间一致性。采用受试者操作曲线 (R
8、eceiving Operative Curve,ROC) 分析确定灌注参数鉴别肿瘤复发和放射性坏死的最佳截断值。 结果 :TR 组中的 CBVlesion 明显高于两个组里的其他参数 (p<0.001) 。CBVlesion 的观察者间差异小于 CBCBNAWM和 rCBV(p<0.001) 。虽然 CBVlesion 与 rCBV显著相关 (r=0.914,p<0.001),且两者鉴别诊断的特异性相同( 均为 96%),但 CBVlesion 鉴别诊断的敏感性较高(96.9%vs 90.9%) 。CBVlesion 的最佳截断值为 2.18 ml/100g 。结论 :Bo
9、okend DSC-PWI是脑转移瘤 GKR后影像评估的一种有效方法 ,aCBV与 rCBV相比 , 前者不仅可以对病灶的CBV进行定量分析 , 还具有更高的敏感性和观察者间一致性。第二部分 Bookend动态磁敏感对比灌注加权成像指导复发高级别胶质瘤的伽玛刀再放射治疗目的:复发高级别胶质瘤 (RecurrentHigh-Grade Glioma,rHGG) 的精准二次治疗一直是脑胶质瘤放化疗后临床管理决策的重点和难点, 传统的二次放疗方法会非选择性地照射所有强化区域 , 造成更大范围的放射性损伤。本研究旨在初步探讨Bookend DSC-PWI引导的个体化GKR对 rHGG的治疗效果。方法
10、:2016 年 1 月至 2017 年 7 月 , 总共有 26 例 rHGG患者接受了 Bookend DSC-PWI指导的个体化 GKR治疗。本研究获得医院伦理委员会的批准 , 所有病人均签署了知情同意书。总肿瘤体积 (Gross Tumor Volume,GTV) 定义为 aCBV图上的高灌注区 , 截断值为 2.2 ml/100g, 而非采用覆盖所有强化区域的传统方法。临床靶体积 (Clinical Tumor Volume,CTV)在 GTV基础上外扩 3 毫米。采用 Kaplan-Meier 法计算总生存率 (OverallSurvival,OS)和无进展生存率(Progressi
11、on-Free Survival,PFS),预后因素分析采用log-rank(Mantel-Cox)检验。结果: 随访时间的中位数为32 个月 ,GKR后PFS中位数为8 个月(95%CI6,12);1年无进展生存率和2 年无进展生存率分别为30.8 和 11.5%。中位数OS为25.5个月 (95%CI18,40);1年总生存率和2 年总生存率分别为96.2和 57.7%。原发病灶的病理分级和CTV可作为 PFS的预后因素。然而 , 在本研究的这些患者中 , 统计结果显示没有参数可以作为OS的独立预后因素。所有患者均未发现严重的放射毒性损害。结论:Bookend DSC-PWI引导的个体化
12、GKR治疗 rHGG是可行的 , 这些结果仍有待进一步验证。尽管如此, 原发病灶为 WHO级和肿瘤复发体积较小的rHGG患者可以从这种治疗方法中获益。第三部分强化 T1 Mapping 技术在鉴别脑转移瘤伽马刀放射治疗后的复发和放射性坏死中的价值目的:Bookend 定量灌注在脑胶质瘤及转移瘤GKR后的临床管理决策中有着很多优势, 然而其作为 DSC-PWI的本质劣势没有改变。 T1 Mapping是一种非常可靠的定量成像手段, 且能很好的弥补Bookend DSC-PWI的劣势 , 本研究旨在探究强化T1 Mapping 技术在脑转移瘤 GKR后的复发与放射性坏死中的价值。方法 : 在 20
13、16 年 3 月至 2017 年 9 月间 ,56 位转移瘤的病人在接受伽马刀治疗后被纳入此前瞻性研究。 影像学检查示病灶的强化范围扩大或重现出现强化灶 , 病人的影像学数据均包括强化的颅脑 T1 Mapping。本研究获得医院伦理委员会的批准 , 所有病人都签署了知情同意书。根据影像随访结果 ( 平均 11.5 个月 ) 或病理结果 , 病人被分为放射性坏死组(RN)和肿瘤复发组 (TR) 。分别获取放疗后病灶在注射对比剂后5 分钟的 T1 值(Tl5min) 和 60分钟的 T1 值 (T160min), 以及在相减图上的值 (T1differ),用 Mann-Whitney U 检验评估
14、组间差异 , 受试者操作曲线 (Receiving Operator Curve,ROC)用来分析诊断指标的鉴别能力 , 并计算特异性和敏感性。 Spearman相关性分析用来评估 Tldiffe 与 rCBV的一致性。结果 : 两组之间 Tl5min,T160in和 T1differ均有明显统计学差异 ( 分别为p=0.012 、p=0.004 、p<0.001)。相对于 T15min 和 T1differ在鉴别放射性坏死的效能更高(p值均 <0.001),其最佳截断值为71.1ms( 曲线下面积0.97,95%可信区间0.93,1.00),敏感性和特异性分别为81.5%和 96.5%。Tldiffer和 rCBV值有明显相关性(r=0.58,P<0.01)。结论 : 强化T1 Mapping 技术可以用于脑转移瘤 GKR治疗后的复发和放射性坏死的鉴别诊断 , 在 T1 Mapping 的参数中 , 基于相减图像的 T1differ 值, 具有最高的鉴别诊断效能。