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1、磷结合剂的作用机制与临床获益 SACN.SEC.15.08.1539 内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一 不同种类的磷结合剂具有不同的特性 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益 研究发现， 首次血透后90天内 使用磷结合剂可显著降低死亡风险达25% Isakova T, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396. 一项前瞻性研究纳入10044例新血液透析患者，利用Cox比例风险分析对比使用磷结合剂或不使用对1年死亡率的影 响。通过倾向性校正，将患者分为透析后90天内服用磷结合剂组和未服用磷结合剂组（两组N=3186），结果发现， 首次血
2、透后90天内接受磷结合剂治疗的患者死亡风险显著下降25%（HR=0.75，P 骨吸收（V0-），因此骨也处于正平衡状态（259mg vs. 62mg/日），然而每日净钙吸收减去 79mg/日汗液清除钙后，仍高于骨中净钙吸收，提示出现软组织沉积 Va:钙吸收；Vf:内源性分泌；V0+:骨中钙沉积；V0-:骨吸收 VBal:骨平衡；Vbal=V0+ minus V0-:骨平衡=骨中钙沉积-骨吸收 钙摄入量与钙化程度呈显著正相关 1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-
3、1021. 2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483. Gurin等人纳入120例12个月以上的无合并糖尿病的血透ESRD患者发现年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关，而血 钙浓度和钙化进展之间并无显著相关性。 Goodman等人纳入39例年轻透析患者，进行钙化检测，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，也发现了相似的结论 尿毒症状态可能增加镧吸收 肝肾股骨 尿 Ad-CRF：腺嘌呤诱导的慢性肾衰 Nx-CRF：5/6肾切除术模拟慢性肾衰 镧的消除半衰期为53小时2；
4、 小鼠研究发现服用碳酸镧的尿毒症小鼠的组织蓄积 和尿中浓度均显著高于服用碳酸镧的正常小鼠，但 是血浆水平无显著差异；提示， 1. 血浆水平并不能预测组织中的浓度 2. 与含铝磷结合剂相似，尿毒症状态增加镧的吸收 1.Lacour B, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1062-9. 2. FOSRENOL (lanthanum carbonate) Package Insert. 2014 近年来多项研究或病例报告报道了 镧可在人体多个器官中的蓄积 脑 肺 消化道 骨 肾 Fraile P, et al. NDT Plus 2011;0:13. Dammen
5、t SJ, et al. Toxicol Lett. 2009 Aug 10;188(3):223 -9. Snchez, R R, et al. Nefrologia. 2009;29(6):613-613. Cerny S, et al N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1160. Muller C, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3245-7. Davis RL, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3247-50. Kato A
6、, et al. Clin Exp Nephrol. 2010 Feb;14(1):100-1. Haratake J, et al. Am J Surg Pathol. 2015 Jan 19. Makino M, et al. Pathol Int. 2015 Jan;65(1):33-7. Spasovski GB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006 Aug;21(8):2217-24. Slatopolsky E, et al. Kidney Int. 2005;68(6):2809-13. Lacour B, et al. Kidney Int
7、. 2005 Mar;67(3):1062-9. 肝脏 Lacour B, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1062-9. 碳酸司维拉姆非钙非金属 与传统含金属磷结合剂不同，不吸收无蓄积 碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。 结合磷酸盐的同时， 部分含钙/含金属磷结合剂被吸收入血 含钙/含金属磷结合剂作用机制 结合磷酸盐的同时， 司维拉姆不被吸收入血，无蓄积 司维拉姆作用机制 司维拉姆无全身吸收，全身毒性风险很低1 曾采用 14C 盐酸司维拉姆进行药代动力学试验，以 16 例健康男性和女性受试者为研究对 象，结果显示，盐酸司维拉姆没有全身吸收，下图
8、为志愿者口服14C司维拉姆后粪便放射 性活度 1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。 2.Plone MA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(7):517-23. 受试者在接受28天无标记的司维 拉姆预处理后，口服单剂量14C 标记的司维拉姆。继以11倍剂量 的未标记司维拉姆治疗3天。 数值为平均标准偏差） 尚未报道患者过量服用碳酸司维拉姆或盐酸司维拉姆的情况。在透析患者中，碳酸司维拉姆的最大 研究剂量为14g，盐酸司维拉姆为13g。由于司维拉姆不被吸收，因此全身毒性风险很低。 内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一 不同种类的磷结合
9、剂具有不同的特性 作用机制 药效 毒理 用法 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益 司维拉姆带来临床获益，助力医疗资源分配的优化 不同磷结合剂的用法不同 1.碳酸司维拉姆中国产品说明书，赛诺菲，2013。2. Filiopoulos V et al. Ther Apher Dial. 2011 Feb;15(1):20-7. 3. Wang S, et al. J Ren Nutr. 2014 Mar;24(2):105-9. 21.4% 28.6% 一项开放标签、前瞻性研究比较维持性血透患者使用司维拉姆或 碳酸镧治疗时酸碱状态及血钾水平的改变。研究纳入14例患者， 经洗脱期后给予患者司维拉姆治
10、疗24周，碳酸镧的治疗方案与司 维拉姆类似。 一项回顾性、观察性数据库分析，通过检阅30933例透析 患者的电子病历，调查磷结合剂的处方情况及停药原因。 司维拉姆随餐服用，无需咀嚼1； 碳酸镧等磷结合剂需要咀嚼，研究中被抱怨咀嚼困难和金属口感等问题，研究未发现 司维拉姆的胃肠道副反应2 研究中碳酸镧治疗组的透析患者， 14例患者（31%）因不同原因而改为司维拉姆 Arenas MD, et al. J Nephrol. 2010 Nov-Dec;23(6):683-92. Wang S, et al. J Ren Nutr. 2014 Mar;24(2):105-9. 一项前瞻性前后对照研究比
11、较碳酸镧与司维拉姆的成本效果。研究纳入119例使用司维拉姆治疗的透析患者，其中51例患者改为碳酸镧 治疗，观察12个月。研究发现，碳酸镧组的患者因不同原因（患者意愿、咀嚼困难等）而停药的比例达31.1%，司维拉姆组12.7%的患 者因个人意愿换为碳酸镧治疗。 119例透析患者 （使用司维拉姆治疗） 51例透析患者 （改为碳酸镧治疗） 68例透析患者 （继续使用司维拉姆 治疗） 12.7% 31%的患者改为司维拉姆治疗 12.7%的患者改为碳酸镧治疗 原因包括：咀嚼困难（2例），胃肠道 不适（2例），个人意愿（10例） 原因包括：个人意愿（8例） 内容概览 磷结合剂是CKD患者控制血磷的选择之一
12、 不同种类的磷结合剂具有不同的特性 司维拉姆独特作用机制给患者带来获益 司维拉姆独特作用机制带来获益 快速结合磷快速结合磷 不含钙不含钙 不吸收无蓄积不吸收无蓄积 有效降磷降低血脂 延缓 钙化进展 结合胆汁酸结合胆汁酸 司维拉姆降磷效果与碳酸镧相当 Kasai S, et al. Ther Apher Dial. 2012;16(4):341-9. 使用司维拉姆或碳酸镧治疗患者的血磷水平 一项前瞻性、开放标签、随机横断面研究对比日本血透患者使用盐酸司维拉姆或碳酸镧治疗的效果及安全性。研究纳入 42例血透患者，随机给予司维拉姆或碳酸镧治疗13周。主要终点包括药物剂量，血钙及血磷水平，次要终点包括
13、骨代 谢相关的血生化指标。 网络荟萃分析显示： 90天降磷效果对比：碳酸司维拉姆疗效佳 NICE指南对13项RCT研究进行网络荟萃分析后发现，用药90天内，碳酸司维拉姆降磷幅度高于碳酸钙达0.648mmol/L NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013. 碳酸司维拉姆 醋酸钙+碳酸镁 碳酸镁 醋酸钙 任意含钙磷结合剂 碳酸镧 与碳酸钙的疗效进行对比：90天时血磷 -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 平均差异(mmol/L
14、)VS.碳酸钙 司维拉姆独特作用机制带来获益 快速结合磷快速结合磷结合胆汁酸结合胆汁酸 不含钙不含钙 不吸收无蓄积不吸收无蓄积 有效降磷降低血脂 延缓 钙化进展 中国三期注册研究： 碳酸司维拉姆有效降低血透患者LDL-c水平达34% Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan 29(1) :152-60. 碳酸司维拉姆中国三期研究是一项随机、双盲、剂量滴定研究，比较使用碳酸司维拉姆（起始剂量800mg/3次/天）或安慰 剂在中国血透患者中治疗8周的效果。在研究开始前要求患者使用含钙磷结合剂。205例患者随机给予碳酸司维拉姆（ n=135）或
15、安慰剂（n=70）。 4.16 4.29 4.02 3.51 P0.0001 2.29 2.26 2.11 1.41 P0.0001 总胆固醇水平LDL-c水平 有研究表明， 血透患者由司维拉姆改为碳酸镧治疗后， 司维拉姆降低胆固醇水平的作用消失 Ota S, et al. Ther Apher Dial. 2013 Apr;17 Suppl 1:49-53. 一项研究调查14例维持性透析患者从使用司维拉姆治疗转为碳酸镧治疗8周后血钾及骨代谢标记物的变化。研究同时检 测血生化改变。结果发现，由司维拉姆改为碳酸镧治疗8周后患者总胆固醇水平升高，这可能是由于司维拉姆降低胆固 醇水平的作用消失。 司
16、维拉姆独特作用机制带来获益 快速结合磷快速结合磷结合胆汁酸结合胆汁酸 不含钙不含钙 不吸收无蓄积不吸收无蓄积 有效降磷降低血脂 延缓 钙化进展 RIND研究 司维拉姆延缓新透析患者冠脉钙化进展 Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24. 中位冠脉钙化评分 基线6个月12个月18个月 P=0.555 P=0.344 P=0.056 P=0.015 一项研究旨在评估新血透患者中冠脉钙化情况，并评估司维拉姆与钙剂对血管钙化进展的影响。 129例新透析患者随机接受司维拉姆（N=67）或钙剂（N=
17、62）治疗18个月，并于基线、6、12 和18个月进行EBCT扫描确定患者动脉钙化情况。 Treat to Goal研究显示 司维拉姆显著延缓维持性透析患者冠脉和胸主动脉钙化进展 Chertow GM, et al. Kidney Int. 2002;62:245-252. 冠状动脉钙化评分 200例维持性透析患者随机接受司维拉姆（N=99）或钙剂（N=101），随访52周，旨在研究两者对血磷、血钙、PTH和冠脉/胸 主动脉钙化情况的影响。 胸主动脉钙化评分 *：同一药物治疗组，同基线相比, P0.001； 两药治疗组间相比，冠脉钙化评分：26周P=0.01; 52周P=0.02；胸主动脉钙化
18、评分：26周P=0.01; 52周P=0.02 2013年Lancet荟萃分析对7项司维拉姆RCT进行分析显示： 非含钙磷结合剂显著延缓冠脉钙化进展 7项与钙剂对比的RCT研究被纳入分析 （司维拉姆 N=7， 碳酸镧 N=0) 降低冠脉钙化进展平均达95.26 Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77. 最长随访时间点：各研究中随访时间最长的患者钙化数据 本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率 的影响。作者检索2008年8月1日至2012年10月的相关文献
19、进行系统评价，得到8篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为 全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。 司维拉姆独特作用机制带来获益 快速结合磷快速结合磷结合胆汁酸结合胆汁酸 不含钙不含钙 不吸收无蓄积不吸收无蓄积 有效降磷降低血脂 延缓 钙化进展 临床获益 继Lancet荟萃分析之后，INDEPENDENT DIALYSIS研究显示： 司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91% Di Iorio B, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386(13)00688-4.
20、生存率 HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19) 心血管死亡率全因死亡率 HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31) 生存率 一项随机、开放标签、平行组对照试验评估司维拉姆与含钙磷结合剂对心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因 死亡的影响。研究纳入466例新透析患者，按1:1随机给予司维拉姆（平均剂量2200mg/天）或碳酸钙（平均剂量4300mg/ 天）治疗24个月；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非 心血管死亡。 2013年Lancet荟萃分析显示： 非含钙磷结合剂可以显著降低死亡风险达22% 其
21、中含10项司维拉姆的RCT研究，1项碳酸镧的RCT研究 Jamal SA, et al. Lancet. 2013 Oct 12;382(9900):1268-77. 本项荟萃分析为对原有10项及8项新筛选得到的随机试验数据进行汇总分析，比较含钙磷结合剂与非含钙磷结合剂对死亡率 的影响。作者检索2008年8月1日至2012年10月的相关文献进行系统评价，得到8篇新的符合纳入标准的研究。主要终点为 全因死亡率，次要终点为心血管事件（致命与非致使性的心梗、卒中及突然死亡）、血管钙化、骨折及血管顺应性。 总结 磷结合剂是透析患者降磷的选择 不同磷结合剂作用机制不同：司维拉姆是一种新型的 非钙非金属磷
22、结合剂，在体内不吸收，无蓄积 司维拉姆降磷、降脂同时延缓钙化进展，给患者带来 临床获益，耐受性良好 附录 Spasovski GB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006 Aug;21(8):2217-24. 20例新透析患者随机接受一 年碳酸镧治疗，随后接受2年 碳酸钙治疗或3年均碳酸钙治 疗 有研究表明， 镧可在透析患者骨中蓄积，且随时间下降有限 2009年NDT案例报告： 镧在消化道中蓄积病例 一名2004年12月开始血透的75岁的女性于2007年5月因热性意识错乱和腹痛入院。 患者服用药物包括：比索洛尔、胺碘酮、溴西泮、碳酸氢钠、海藻酸钠、碳酸钙和碳
23、酸镧750mg b.i.d 腹部X光平片显示消化道多处弥散性钙样沉积， 尤其是直肠乙状结肠区域。停用碳酸镧后，再 次X光片显示这些沉积继续在消化道内移动 直肠乙状结肠镜检查显示乙状结肠憩室伴随肠 道粘膜炎症，肠壁上有灰白色异物。检验发现 这些为碳酸镧残余。 Muller C, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009 Oct;24(10):3245-7. 镧的蓄积性在尿毒症患者中可能更为明显 Slatopolsky E, Liapis H, Finch J. Kidney Int. 2005;68(6):2809-13. 肝脏镧蓄积 *与尿毒症对照组比P0.01
24、 与正常对照组比P0.01 与正常+镧比P0.01 对正常小鼠和尿毒症小鼠进行45,90或110天的普通饮食或镧饮 食（1.5%元素镧）喂食，观察镧的组织蓄积。 尿毒症小鼠 +镧饮食 正常小鼠 +镧饮食 正常小鼠或尿毒症小鼠对照（两线重合） 2006年新英格兰医学杂志影像学案例分享 Cerny S, et al N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1160. 一个82岁的维持性透析患者使用碳酸镧进行治疗6个月后，发生不明原因的髋骨痛，X光造影结果发 现结肠处有弥漫的浑浊影像，镧可能会在小肠放射影像中显像。最终碳酸镧被停用，重新恢复使用 醋酸钙。 2009年Nef
25、rologa案例报告分享 一名54岁女性，伴高血压和慢性肾脏病病史，停止腹膜透析8个月，因腹泻 伴低血压和直肠出血入院，院内死亡：可能原因:支气管吸入碳酸镧 作者评述：腹部X光片显示结肠弥散性浑浊， 与患者入院前2个月开始使用碳酸镧（750mg t.i.d）治疗高磷血症的事实吻合。 患者院内突发呼吸困难，伴有低血压和氧饱 和度下降。胸位X片显示肺泡出现不透放射线 的条纹，患者家属代诉入院时已停用碳酸 镧。患者接受血透，肺部情况无改善，死 亡。 Snchez, R R, et al. Nefrologia. 2009;29(6):613-613. 2009年NDT案例报告分享 一位59岁进行过肾脏移植的男性血透患者，因需治疗继发性 甲状旁腺功能亢进处方碳酸镧（起始剂量为2000mg/日）、 醋酸钙、帕立骨化醇等药物 仍然无法控制骨矿物质（血磷、血钙、PTH）水平处于正常 范围，此时增加碳酸镧剂量至3500mg/天，最终至 3750mg/天 患者因急性精神错乱症、行为失常和谵妄入院。常规神经科 及脑电图检查均未发现患者脑部出现异常。由于怀疑为碳酸 镧引起的脑病而停药，患者病情表现持续改善，72小时后患 者行为及动脉压恢复正常。 Fraile P, et al. NDT Plus 2011;0:13.