达比加群的抗凝监测.ppt

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1、1 达比加群的抗凝监测 2 u为为什么达比加群无需常规规抗凝监测监测 u特殊情况下如何监测监测 达比加群的抗凝活性 u总结总结 3 机体凝血途径 a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原) (凝血酶) 纤维蛋白原 纤维蛋白 内源性凝血途径 外源性凝血途径 共同凝血途径 (促凝血酶原) (促凝血酶，凝血活酶) 4 华法林为什么需要监测？ 常规抗凝监测 华法林抵抗与药物相互作用 与食物相互作用治疗窗狭窄 频繁的剂量调整 5 华法林的抗凝机制决定了监测的必要性 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子、的活化，达到抗 凝的目的 -量效关系不可预测 -个体差异大 -肝脏CYP450途径代谢

2、维维生素 K 华华法林 拮抗维生素 K 肝脏合成未 活化的凝血因 子 II VII IX X 多靶点 间间接抑制 肝脏脏代谢谢 6 内源性凝血内源性凝血途径途径外源性凝血 外源性凝血途径途径 VIIaVIIa 组织因子组织因子 XaXa IXaIXa IIaIIaIIaIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 XIaXIa 新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制 新型抗凝药物抑制凝 血瀑布中起核心或限 速作用的单一凝血因 子，如a和a。 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 达比加群 7 达比加群是直接凝血酶抑制剂 凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋

3、白的生成及纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集诱发血小板聚集 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 血栓三要素：血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的凝血酶是三者的纽带纽带 胶原胶原 组织组织 因子因子 凝血酶凝血酶 血小板血小板 激活激活 凝血凝血酶原酶原 ADPADP TXATXA 2 2 凝血凝血 瀑布瀑布 血栓血栓 纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 血小板血小板 聚集聚集 内皮损伤内皮损伤 8 达比加群的药代动力学呈线性，可预测 8 与给药剂 量

4、呈正比增 高的Cmax和AUC提示在 较宽 的剂量范围内保 持线性药代动力学特 征 Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595 AUC = 药时曲线下面积; CrCl = 肌酐清除率 Cmax = 最高浓度; ss = 稳态; pVTE = 原发性静脉血栓栓塞 0 500 400 300 200 100 0100400300200 达比加群酯剂量 (mg) Cmax (ng/mL) 0 5000 4000 3000 2000 1000 AUC (ng h/mL) Cmax AUC 线性 (Cmax) 线性 (AUC) y = 0.8471 x r2

5、 = 0.9984 y = 5.8514 x r2 = 0.9963 单剂给药单剂给药之后 0 1000 800 600 400 200 0 Cmax,ss (ng/mL) 10040030020050350250150 Dabigatran etexilate dose (mg) 0 5000 4000 3000 2000 1000 AUCss (ng h/mL) y = 1.7507 x r2 = 0.9913 y =8.1772 x r2 = 0.9963 Cmax,ss AUCss 线性 (Cmax,ss) 线性 (AUCss) 稳态稳态 9 9 达比加群的药效学可预测 凝血酶凝血时间

6、 (TT)和 蝰蛇毒 凝血时间 (ECT)直接反映凝血 酶被抑制的水平 达比加群通过作用于凝血酶对 凝血过程具有可预测 性较高 的、与给药剂 量呈线性的直接 影响 Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595 0 11 9 7 5 3 02001000600400 达比加群血浆浓度 (ng/mL) ECT (ratio) Multiple dose y = 1.358 + 0.00962 x r2 = 0.9164 10 8 6 4 1 2 800 0 45 35 25 15 5 0 TT (ratio) Multiple dose y = 2.40

7、40 + 0.05851 x r2 = 0.8568 40 30 20 10 2001000600400 达比加群血浆浓度 (ng/mL) 800 多次给药 多次给药 10 达比加群血药浓度波动范围 10 Liesenfeld KH, et al. J Thromb Haemost. 2011; 9: 2168-2175 每日两次150mg达比加群酯给药 后： 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng/ml，范围为117275 ng/ml （第25th75th百分位数范围)。 给药间隔结束时（即150mg剂量给药后12小时）测量的达比加群几何平均谷浓度为 91.0 ng/ml，范

8、围为61.0143 ng/ml（第25th75th百分位数范围）。 11 u为为什么达比加群无需常规规抗凝监测监测 u特殊情况下如何监测监测 达比加群的抗凝活性 u总结总结 12 RE-LY研究中，出血患者的达比加群血药浓度较高 FDA UCM226009 Advisory Committee Briefing Document. P52-56 53% 20% (N=323)(N=2319)(N=5899) RE-LY研究数据。 13 RE-LY 血药浓度亚组分析 达比加群稳态谷浓度与大出血事件和 缺血性卒中/全身性栓塞事件的关系 达比加群谷浓度与复合终点事件 的关系 阴影区域为可能的目标浓度

9、范围 J Am Coll Cardiol. 2014;63:321-8. RE-LY研究中达比加群的中位血药 浓度和10th分位-90th分位血药浓度 14 何时需要进行抗凝活性监测？ l不需要常规抗凝监测 l但在以下情况时，需进行抗凝监测 重要器官的严重出血（例如颅内出血） 怀疑服药过量 需要急诊手术或操作 15 常用凝血监测指标 PT（凝血酶原时间）：PT检测是模仿 外源性凝血的全部条件下进行测定， 反映外源性凝血是否正常，成人正常 值1115秒。 aPTT（活化部分凝血活酶时间）：是 目前最常用的检查内源性凝血系统是 否正常的筛选试验。正常范围2535 秒。 TT（凝血酶时间）：TT检测

10、主要反映 凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维 蛋白的过程中，是否存在异常的抗凝 现象。 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 BT（出血时间）：出血时间测定是指人为 刺破皮肤后,血液自然流出到自然停止所需 的时间。 CT（凝血时间）：clotting time是指血液 离开血管，在体外发生凝固的时间。 16 PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性 PT受达比加群的影响较较小，达比加群的血药浓药浓 度为为100 g/l时， 几乎没有哪种方法的INR1.2；并且不同方法检测的敏感性差异较 大1 尽管INR与达比加群的血药浓药浓 度呈线线性相关，但是敏感性较较低，因 此不适用于监测监测 达比加

11、群的抗凝活性2 1. Lindahl TL, et al. Thromb Haemost. 2011; 105： 371-378 2. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 INR 达比加群的血药浓 度（ g/l ） 17 aPTT简介 1. 陈文彬等. 诊断学. 第7版. P301 2. 常玉荣等. 华北煤炭医学院学报. 2001; 3: 298-299 aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1。 aPTT的参考值（手工法）为31-43秒；测定值较正常对照值延长超过10 秒以上为异常1 是目前监测抗凝药物（肝素）

12、治疗较为理想的试验，通常以患者aPTT与 正常对照血浆aPTT的比值在1.5-2.5为治疗控制范围2 服用达比加群酯150mg bid谷值时测定（前次剂量1016小时后）： aPTT延长的90th分位值大约为80秒。 18 aPTT与达比加群的血药浓度正相关 18 Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303 aPPT = 活化部分凝血活酶时间 0.9 3.6 3.0 2.4 1.8 aPTT (ratio) 3.3 2.7 2.1 1.2 1.5 单次给药 y = 0.93 + 0.06190 x1/2 r2 = 0.8466 多次

13、给药 y = 0.86 + 0.06873 x1/2 r2 = 0.8514 达比加群血浆浓度 (ng/mL) 0200 400 600 8001000 19 达比加群不同剂量时aPTT的分布 Am J Cardiol 2007;100:1419 1426 20 低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关 在129例接受达比加群治疗疗的房颤颤患者中评评价患者的特征与治 疗结疗结 局的关系 在治疗疗2周内服用达比加群后150分钟测钟测 定aPTT（峰值值） 平均达比加群剂剂量为为224mg/天，平均aPTT为为48秒 经过经过 平均219天的随访访期间间，3例（2.3%）患者出现脑现脑 梗 死 低AP

14、TT（ 35秒）是脑脑梗死的独立预测预测 因素（p 0.01，似 然比为为9.4）。 Masao Sakabe et al. Circulation J. 2013; Suppl 1： 1614 21 aPTT不超过80秒时，临床相关出血相对较低 Kawabata M, et al. J Cardiol. 2013; 62: 121-126 300 mg/day 220 mg/day 139例患者纳入研究，其中123例患者共 进行了401次aPTT测定。 所有患者的aPTT均2x ULN 提示 高出血风险 不适用 延长， 但与出血风险 关系未知 不适用 dTT 谷值时 200 ng/mL或 6

15、5s 提示高出血风险 不适用不适用不适用 抗FXa活性测定不适用尚无数据 可定量； 但无出血或栓塞的界值 可定量； 但无出血或栓塞的界值 ECT 谷值时 3x ULN提示高 出血风险 无影响无影响无影响 INR = 国际标准化比值; Fxa = Xa 因子; ULN = 正常值上限 Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:62551 32 u为为什么达比加群无需常规规抗凝监测监测 u特殊情况下如何监测监测 达比加群的抗凝活性 u总结总结 33 总结 1.1. 新型口服抗凝药物剂量固定、药代动力学/药效学稳定、 抗凝作用可预测、个体差异小，因此无需常规监测。 2.2. 特殊情况下，如重要器官的严重出血、需要急诊手术或 操作时，应进行抗凝功能检测。 3.3. aPTT、TT、ECT可以提供达比加群抗凝活性的定性评估 信息，但不建议以单一试验评估达比加群给药后的抗凝活 性。