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1、1,核苷酸代谢,第十章,Metabolism of Nucleotides,2,核苷酸库,核酸的降解,核苷酸的合成,核酸的合成,核苷酸的降解,核苷酸不属于营养必需物质,3,核苷酸的生理功用,作为核酸合成的原料-最主要的功能 体内能量的利用形式,参与代谢与生理调节-cAMP, cGMP 组成辅酶-NAD,FAD, CoA 活化中间代谢物-UDPG, CDP-DG, SAM,ATP-主要形式；GTP-蛋白质合成 UTP-糖原合成；CTP-磷脂合成,4,从核苷酸的组成来看核苷酸的代谢,核苷酸的代谢主要是碱基的合成与分解,5,第十章 核苷酸代谢,第 二 节 嘌呤核苷酸代谢,第 三 节 嘧啶核苷酸代谢,
2、第 一 节 核酸的酶促降解,6,食物核蛋白,蛋白质,核酸(RNA与DNA),胰核酸酶,RNA酶,DNA酶,(磷酸二酯酶),单核苷酸,胰、肠核苷酸酶,(磷酸单酯酶),核苷,磷酸,核苷酶,或磷酸解),戊糖,碱基,核酸的消化,排出，很少利用,第 一 节 核酸的酶促降解,(水解,或磷酸戊糖,7,第二节 嘌呤核苷酸代谢,GMP、GDP、GTP dGMP、dGDP、dGTP,AMP、ADP、ATP dAMP、dADP、dATP,8,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,9,(一) 从头合成途径,用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的途径.,(二) 补救合成途径,利用体
3、内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。,10,(一) 嘌呤核苷酸的从头合成途径,1、合成的过程： 两个阶段, （ 1） 次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成 （2）腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP)的合成,11,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,（1）次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成,12,次黄嘌呤核苷酸(IMP),在R-5-P的C-1上合成嘌呤环,13,甲酰基 (一碳单位),甘氨酸,CO2,Asp,甲酰基 (一碳单位),Gln(酰胺基),甘氨站中间，,谷氮坐下面,CO2飘天上，,甲酰守两边。,14,(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成,腺苷酸代琥珀酸合成酶
4、IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,15,二磷酸、三磷酸嘌呤核苷酸的形成,16,部位：肝（主要）、小肠、胸腺细胞的胞液。脑、骨髓不能合成。 原料：磷酸核糖，甘氨酸，天冬氨酸，谷氨酰酸，CO2，甲酰基。 关键酶：PRPP合成酶，酰胺转移酶， 腺苷酸代琥珀酸合成酶 ，IMP脱氢酶，GMP合成酶。 过程：两个阶段：IMP的合成；AMP和GMP的生成。 消耗氨基酸和大量ATP。,从头合成途径（小结）,17,PRPP 合成酶,2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节,主要通过产物的负反馈调节，有2个长反馈和2个短反馈,ATP,GTP,R-5-P,ATP,PRPP,酰胺 转移酶,PRA,IMP,AMP
5、S,AMP,ADP,XMP,GMP,GDP,（1）2个长反馈：,18,（2）2个短反馈,IMP,AMPS,XMP,AMP,ADP,GMP,GDP,GTP,ATP,ATP,GTP,IMP脱氢酶,AMPS合成酶,GMP 合成酶,19,意义： 产物负反馈（长、短）使核苷酸的合成能满足机体的需要，又不会过剩。 交叉正反馈使腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸保持相对平衡。,20,(二)补救合成途径,有两条合成途径,1、嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸,HGPRT活性高,APRT活性低,21,2、 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成 腺嘌呤核苷酸,22,补救合成的生理意义 1、节省从头合成时的能量和一些氨基
6、酸的消耗。 2、某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成,23,(三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变,AMP,GMP,XMP,AMPS,IMP,24,(四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成,在核苷二磷酸水平被还原而成,25,NDP,dNDP,26,27,二嘌呤核苷酸的分解代谢,28,嘌呤核苷酸的分解代谢,29,正常人血浆尿酸含量：0.120.36mmol/L,男: 0.27mmol/L, 女:0.21mmol/L,以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水,0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,30,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,31,嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,采用
7、竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。,由于肿瘤的核酸与蛋白质代谢旺盛，因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗。,三、 嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤类似物在体内可转变为核苷酸通过反馈抑制阻断核苷酸的合成,32,1. 嘌呤类似物,6-巯基鸟嘌呤,别嘌呤醇,33,2. 氨基酸类似物,抑制有Gln参与的反应,34,3. 叶酸类似物,氨喋呤,氨甲喋呤（MTX）,5,6,7,8四氢叶酸,R,叶酸类似物,H,CH3,抑制有一碳单位参与的反应,35,36,第三节 嘧啶核苷酸代谢,H,H,H,UMP、UDP、DTP dUMP、dUTP,CMP
8、、CDP、CTP dCMP、 dCDP dCTP,dTMP dTMP dTMP,37,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,(一) 嘧啶核苷酸的从头合成 1、合成的过程： （1）UMP的合成 （2）CMP的合成、dTMP的合成,38,（1）UMP的合成,39,两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较,分布,线粒体(肝),胞液(各种细胞),氮源,氨,谷氨酰胺,变构激活剂,N-乙酰谷氨酸,ATP、PRPP,变构抑制剂,无,UMP(哺乳动物),功能,尿素合成,嘧啶合成,40,Asp,嘧啶碱合成的元素来源,41,（2） 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成,UTPCTP，在三磷酸上 NDPdNDP，在二磷酸上 其他互变都在一磷酸上,
9、42,（3） 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成,43,嘧啶核苷酸的从头合成,原料：磷酸核糖，天冬氨酸，谷氨酰氨，CO，甲烯基 部位：肝细胞胞液。 关键酶：PRPP合成酶，天冬氨酸氨甲酰转移酶， 氨基甲酰磷酸合成酶II（ CPS-II ）。 过程: 1、先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸. 、胞嘧啶核苷酸的合成发生三磷酸水平上。 3、dTMP是由dUMP经甲基化而成。,2. 从头合成的调节,ATP+CO2+Gln,PRPP ATP,氨基甲酰磷酸,氨甲酰天冬氨酸,PRPP,ATP+ 5-磷酸核糖,OMP,UMP,UTP,CTP,嘌呤核苷酸,嘧啶核苷酸,由合成产物对3个关键酶,酶1：CPS-II,酶
10、2：天冬氨酸氨甲酰转移酶,酶3：PRPP合成酶,Asp, (动物), (细菌),的负反馈调节来实现。,ATP,45,嘧啶核苷酸合成调节的意义,1、产物负反馈使嘧啶核苷酸的合成能满足机体的需要又不过剩，同时也使不同嘧啶核苷酸的合成保持相对平衡。 2、嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸同时对PRPP合成酶的调节可使嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成保持相对平衡。,46,(二) 嘧啶核苷酸的补救合成,胸苷激酶,TK,与恶性肿瘤有关,47,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,48,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2 + NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,
11、TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,49,嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成-氨基酸、CO2、氨。,嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。,乳清酸尿症是缺乏从头合成途径酶所致的原发性遗传病。,乳清酸,PRPP,PPi,乳清酸核苷酸,CO2,UMP,脱羧酶,51,三、嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶、嘧啶核苷类似物:,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷,环胞苷,52,氨基酸类似物：氮杂丝氨酸 叶酸类似物：MTX,53,UMP,UDP,UTP,dUDP,dUMP,dTMP,CTP,CDP,dCDP,5FU,54,The End,55,案例10-1 患者，男，40岁，有反复发作的关节炎。 查体：体温37.5,双足第一跖趾关节红肿，压痛，双踝关节肿胀，左侧较明显，局部皮肤有脱屑和瘙痒现象，双侧耳廓触及绿豆大的结节数个，白细胞9.5109/L, 血沉67mm/h。 经检查该患者血尿酸570mol/L（男性参考值149416mol/L），表明是升高的。 局部X线摄片：两足第一跖趾关节、双踝关节均符合痛风样改变。,56,诊断是痛风 ：反复发作的关节炎， 血尿酸570mol/L 痛风石 药物治疗：别嘌呤醇。 讨论：1、使血中尿酸升高的因素哪些？ 2、别嘌呤醇的作用机制？,