中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾病疗效和安全性Meta分析-伍新诚.pdf

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1、95 第 1 9 卷 第 5 期 2017 年 5 月 辽 宁 中 医 药 大 学 学 报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 19 No. 5 May，2017 中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾病疗效和安全性Meta分析 伍新诚 1， 马晓聪1， 卓小媛1， 张新春1， 郑景辉2 （1.广西中医药大学， 广西 南宁 530001； 2.广西中医药大学附属瑞康医院， 广西 南宁 530001） 摘 要： 目的： 对中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾病的疗效和安全性进行系统性评价。方法： 从中国知网、 万方数据库、 维普数据库、 PubMed、 Emb

2、ase及其他中医药相关期刊中检索中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾病的 临床随机对照试验研究 （RCT） ； 提取并汇总纳入研究的原始数据； 运用RevMan 5.3软件对数据进行分析， 客观评 价其疗效。结果： 治疗后试验组外周血中CD34+细胞百分比高于对照组 MD=14.02， 95%CI（0.91， 27.12） 。中药 干预骨髓干细胞治疗心血管疾病的不良反应少， 安全性好。结论： 中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾病的疗效好， 且安全性好， 值得临床推广。但本研究纳入文献数量较少， 总体质量不高， 且发表偏倚可能存在， 所以仍需更多高质 量随机双盲对照临床试验进一步验证。 关键词： 中药；

3、骨髓干细胞； 心血管疾病； meta分析； 系统评价 中图分类号： R541 文献标志码： A 文章编号： 1673-842X (2017) 05- 0095- 04 收稿日期： 2016-10-22 基金项目： 国家自然科学基金项目 （81360535） ； 广西科学研究与技术开发计划项目 （桂科攻1598012-55） ； 广西高等学校优秀中青年骨干 教师培养工程资助项目 （桂教人201316号） 作者简介： 伍新诚 （1990-） ， 男， 广西桂林人， 硕士研究生， 研究方向： 心血管内科疾病。 通讯作者： 郑景辉 （1976-） ， 男， 山东滨州人， 副教授， 博士， 研究方向：

4、中西医结合心脑血管疾病的防治研究。 Efficacy and Safety of Chinese Medicine Intervene Bone Marrow Stem Cells in the Treatment of Cardiovascular Diseases： a Meta-analysis WU Xincheng1， MA Xiaocong1， ZHUO Xiaoyuan1， ZHANG Xinchun1， ZHENG Jinghui2 （1.Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， Guangxi， China

5、； 2.Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi College of Chinese Medicine， Nanning 530001， Guangxi， China） Abstract：Objective： To evaluate the efficacy and safety of Chinese medicine intervene bone marrow stem cells in the treatment of cardiovascular diseases systematicly. Methods： The randomized contr

6、olled trials（RCT） of Chinese medicine intervene bone marrow stem cells in the treatment of cardiovascular diseases were retrieved from China Knowledge Resource Integrated Database（CNKI） ， Wanfang Data Cough， 2013， 9： 14. 4 AH Morice， Lorcan PAMcGarvey， Peter VDicpinigaitis， et al. Cough hypersensiti

7、vity syndrome is an important clinical concept： A Pro/Con debate J .Lung， 2012， 190： 3-9. 5 赖克方， 方章福， 姚红梅.咳嗽高敏综合征： 不明原因慢性咳 嗽的新概念 J . 解放军医学杂志， 2014， 39 ( 5 )： 343-349. 6 赖克方， 钟南山.慢性咳嗽 M .北京： 人民卫生出版社， 2008. 7 M Muraki， T Iwanaga， R Haraguchi， et al. Continued inhalation of lidocaine suppresses antigen

8、-induced airway hyperreactivity and airway inflammation in ovalbumin-sensitized guinea pigs J . International Immunophamacology， 2008， 8： 725-731. 8 Johsuke Hara，Masaki Fujimura，Shigeharu Myou，et al. Comparison of cough reflex sensitivity after an inhaled antigen challenge between actively and passi

9、vely sensitized guinea pigs J . Cough， 2005， 1： 6. 9 I Medvedova， M Prso， A Eichlerova， et al. Influence of roflumilast on airway reactivty and apoptosis in ovalbumin-sensitized guinea pigs J . Biolgy-Neuroscience and Respiration， 2005， 7： 11-18. 10 史利卿， 席宁， 逯勇， 等.祛风宣肺方对豚鼠咳嗽模型气道反 应性影响的实验研究 J .北京中医药大

10、学学报， 2013， 36 ( 10 )： 660-664. 11 刘春丽， 赖克方， 钟南山.气道神经源性炎症与慢性咳嗽 的发病机制 J .国外医学呼吸系统分册， 2004， 24 ( 4 )： 237-242. 12 陆月明.咳嗽的动物模型研究方法 J .临床肺科杂志， 2007， 12 ( 5 )： 480-481. 13 叶新民.豚鼠病毒感染性咳嗽模型的建立及其神经源性炎 症机制探讨 D .广州： 广州医学院， 2010： 27. 14 Robbie L McLeod， Xiomara Fernandez， Craig C Correll， et al. TRPV1 antagonis

11、ts attenuate antigen-provoked cough in ovalbumin sensitized guinea pigs J .Cough， 2006， 2： 10. 15 张允岭.中医内科学 M .北京： 人民卫生出版社， 2010： 43-51. 16 史利卿， 马建岭.风咳的证因浅探 J .环球中医药， 2009， 2 ( 3 )： 199-201. 17 史利卿， 刘志国， 席宁， 等.宣肺止咳方治疗呼吸道病毒感染 后咳嗽临床观察 J 北京中医药大学学报： 中医临床版， 2004， 11 ( 3 )： 9-10. 18 马建岭， 史利卿， 席宁.祛风宣肺颗粒治疗感

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13、学， 2016， 37 ( 9 )： 1290-1292. 23 蔡黎， 毕小利， 王忆勤， 等.咳嗽变异性哮喘豚鼠模型的建立 J .山西医科大学学报， 2007， 38 ( 12 )： 1070-1073. 24 卢宏志， 徐淑凤， 乔华， 等.典型哮喘与咳嗽变异性哮喘的 气道嗜酸性粒细胞炎症差别 J .临床荟萃， 2012， 27 ( 9 )： 782-783. DOI： 10.13194/j.issn.1673-842x.2017.05.025 96 辽宁中医药大学学报 19 卷 心脑血管疾病是危害人类健康的主要疾病之 一， 而每年死于心血管疾病的人数居各种死因首位。 20世纪初全球心血

14、管疾病病死率仅占总病死率的 10%以下， 到21世纪心血管疾病病死率占发达国家 总病死率的近50%， 发展中国家的25%。我国建国 以来人民生活条件逐渐改善， 卫生事业不断发展， 人 民平均期望寿命明显增长， 心血管疾病逐渐成为常 见病 1。 目前治疗心血管疾病的传统方法包括药物、 介入、 手术等方法， 但这些治疗虽然能一定程度改善 症状， 改善预后， 但对于坏死区域的心肌细胞， 仍不 能逆转和再生， 这对心脏功能产生很大负面影响； 而且传统治疗方法会产生较大的不良反应。故寻找 有效的治疗方法使心肌细胞及血管再生成为了近年 来医学研究的热点。干细胞是一类具有多向分化潜 能与自我增殖能力的细胞，

15、 能在心脏微环境中分化 成心肌细胞和血管内皮细胞， 参与坏死心肌组织修 复， 改善心脏功能和心肌血运， 从而能显著改善心血 管疾病患者远期预后 2。因此如何通过干细胞移植 促使心肌细胞再生成为当前研究的热点。但在生理 或病理情况下， 外周血中骨髓干细胞数量极少， 增殖 分化能力弱， 不足以修复大面积丧失的心肌细胞， 而 动员剂可以极大提高骨髓干细胞的增殖分化能力。 中医药对骨髓干细胞具有极好的动员效果， 目前多 位学者开展了相关研究， 有多项关于中药干预骨髓 干细胞治疗心血管疾病的RCT， 本研究是对中药干 预骨髓干细胞治疗心血管疾病的疗效及安全性进行 meta分析， 以选择合适的药物动员骨髓

16、干细胞向心 肌细胞分化。 1 资料与方法 1.1 文献检索 从 中 国 知 网、 万 方 数 据 库、 维 普 数 据 库、 Embase、 Pubmed及其他中医药相关期刊中检索自数 据库收录日期至2016年8月复方丹参滴丸联合曲美 他嗪治疗冠心病心绞痛的RCT。 1.1.1 Embase检索式 “traditional Chinese medicine” /exp AND“bone marrow stem cells”/exp AND“cardiovascular diseases” / exp。 1.1.2 PubMed检索式 traditional Chinese medicine A

17、ND bone marrow stem cells AND cardiovascular diseases。 1.1.3 中国知网检索式 主题=中药 并且 主题=骨髓干细胞 并且 主 题=心血管疾病。 1.1.4 万方数据库检索式 中药 and 骨髓干细胞 and 心血管疾病。 1.1.5 维普数据库检索式 中药 and 骨髓干细胞 and 心血管疾病。 1.1.6 其他 手工检索中医药相关期刊中药干预骨髓干细 胞治疗心血管疾病的RCT作为补充。 1.2 文献纳入与排除 纳入文献均为中药干预骨髓干细胞治疗心血 管疾病的RCT， 不对年龄、 性别、 职业、 种族进行限 制， 且各研究中试验组和对

18、照组中基线资料的差异 无统计学意义： 文献形式包括期论著、 学位论文、 会 议论文及会议摘要， 排除综述、 个案报道、 回信书籍 及社论等； 排除重复文献， 作者、 题目及出版年相同 的文献按1篇统计； 纳入文献需包括能提供原始数 据的全文资料， 排除无法获取足够信息或数据记录 不规范的文献； 排除动物实验及实验方法设计不规 范的文献。 1.3 纳入文献质量评价 根据Jadad量表和Cochrane协作网偏倚风险评 估工具对纳入文献的质量进行评价。按 循证医 学 Jadad量表从3个方面进行评分， 随机分组序 列： 由计算机或随机数字表产生序列得2分； 有提 随机， 但没交代具体方法得1分；

19、随机序列产生不恰 当或未提及得0分。双盲法： 描述双盲具体方法 且恰当得2分； 仅提及双盲得1分； 双盲方法不恰当 或未提及得0分。退出与失访： 详细描述退出与 失访得1分； 未提及退出与失访得0分。针对RCT， 中文版干预性研究 Cochrane Handbook Chinese Dec 2014 有6条评估条目， 包括随机序列、 分配隐藏、 盲 法、 数据资料完整性、 选择性报告和其他偏倚来源。 其偏倚风险评估：“Low risk” 表示低风险；“Unclear risk” 表示文献对偏倚评估不确定或未提供足够信 息；“High risk” 表示高风险。由两名评价员对纳入 文献质量进行评价

20、， 如有异议， 由第三名评价员对文 献进行再次评价。 Resource System（WANFANG DATA） ， VIP network（VIP） ， PubMed， Embase and other related journals of traditional Chinese medicine. The raw data in the literatures was extracted and summarized. RevMan 5.3 software was used to analyze the raw data. And the curative effect of Chin

21、ese medicine intervene bone marrow stem cells in the treatment of cardiovascular diseases was objectively evaluated. Results： The percentage of CD34+ cells in peripheral blood in the experimental group was higher than that in the control group after treatmentMD=14.02， 95%IC（0.91， 27.12） . The advers

22、e effects of Chinese medicine intervene bone marrow stem cells in the treatment of cardiovascular diseases was less than that of single trimetazidine， so the safety of that was better than that of single trimetazidine. Conclusion： The curative effect and security of Chinese medicine intervene bone m

23、arrow stem cells in the treatment of cardiovascular diseases is better than the simple trimetazidine. So that is worthy of clinical promotion. However the results of this study need further validation by more high quality randomized double blind controlled clinical trials， because the number and ove

24、rall quality of the included literatures in this study is not high， and possible publication bias was included in the literatures. Keywords： Chinese medicine； bone marrow stem cells； cardiovascular diseases； meta-analysis； system evaluation 97 19 卷 辽宁中医药大学学报 1.4 诊断标准 急性心肌梗死诊断标准参照2000年美国心脏 病学会 （ACC）

25、及美国心脏病协会 （AHA） 的诊断和 命名标准制定。3急性心肌梗死患者具有以下任何 两项即可诊断： 缺血性胸痛持续时间 30 min， 且不能被硝酸甘油所缓解； 心电图至少相邻两个 导联的ST段抬高， 胸导联 0.2 mV， 肢导联 0.1 mV； 心肌标志物 （CK/CK-MB， 或肌钙蛋白） 升高 超过正常值上限2倍以上。 参照1999年欧洲心脏病学会 （ESC） 和美国心 脏病学会 （ACC） 制定的心肌梗塞诊断标准制定， 满 足下列标准中的一项者 4： （1） 心肌坏死的生化标 记物明显升高并且逐渐下降 （肌钙蛋白） ， 或迅速上 升与回落 （KC-MB） ， 同时至少具备下列一项：

26、 缺 血症状； 心电图上出现病理性Q波； 心电图提 示缺血 （ST段抬高或压低） ； 冠状动脉介入治疗 （即PTCA） 。 （2） AMI的病理学证据： 心电图上新 出现的Q波； 病人能够或不能够回忆既往症状； 心 肌坏死的生化标记物可以恢复正常； 愈合或正在 愈合的病理学证据。 心力衰竭诊断标准参照1971年Framingham心 衰诊断标准和2005年美国心脏病学会 （ACC） 及美 国心脏病协会 （AHA） 关于 成人慢性收缩性心力 衰竭治疗指南 制定。5心力衰竭患者同时具有以 下两项主要条件或一项主要条件及两项次要条件即 可诊断： 主要条件： 阵发性夜间呼吸困难或端坐 呼吸； 颈静脉怒

27、张； 肺部罗音； 心脏扩大； 急性肺水肿； 第三心音奔马律； 静脉压增 高16 cmH2O； 循环时间25 s； 肝颈静脉返流 征阳性。次要条件： 踝部水肿； 夜间咳嗽； 活 动后呼吸困难； 肝肿胀； 胸腔积液； 肺活量降 低到最大肺活量的1/3； 心动过速 （120次/min） 。 1.5 治疗方法 试验组和对照组均常规给予硝酸甘油、 抗凝 剂、 血小板抑制剂及ACEI类等药物， 有心衰、 心律失 常等并发症者对症治疗， 其中试验组每日加服中药 汤剂补肾活血方 （熟地30 g， 当归20 g， 菟丝子30 g， 丹参30 g， 补骨脂30 g， 鸡血藤30 g， 川芎20 g， 益母 草20

28、 g） ， 每日1剂， 连用2周。3 试验组和对照组均给予抗凝剂、 血小板抑制剂 及ACEI类等药物， 有心衰、 心律失常等并发症者对 症治疗， 其中试验组每日加服中药益气温阳活血方 （人参10 g， 黄芪15 g， 制附子5 g， 毛冬青30 g， 益母 草10 g） ， 每日1剂， 连用10 d。4 试验组和对照组均给予西医基础治疗， 药物包 括利尿剂、 ACEI或ARB制剂、 B阻滞剂、 强心剂、 硝 酸酷类治疗， 其中试验组加用参附注射液， 每日1 次， 观察1周总结疗效。5 1.6 疗效评价指标 CD34+是骨髓干细胞表面标记物， 它在外周血 中所占的百分比直接反应外周血中骨髓干细胞

29、的增 殖分化能力， 本研究的疗效评价指标为CD34+。 1.7 数据提取 按疗效评价指标不同整理、 分类， 有分类资料 和连续性资料， 本研究的疗效评价指标CD34+为连 续性资料。 1.8 统计学方法 运用RevMan 5.3软件对文献中的数据进行分 析， 对各种疗效评价指标进行Meta分析。首先对各 研究数据进行异质性检验， 当其P0.05时， 研究 同质性较好， 采用固定效应模型。分类资料采用比 值比 （OR） 分析数据， 连续性资料采用加权均数差 （MD） 分析数据。并用漏斗图分析其发表的偏倚性。 2 结果 2.1 检索结果 检索命中704篇文献， 其中中文文献704篇， 英 文文献0

30、篇， 经过查重、 剔除不合格文献， 共纳入文 献3篇 8-10， 全为中文文献3篇； 共涉及143例患者， 其中试验组71例， 对照组72例 （见图1） 。 图1 文献检索流程图 2.2 纳入文献质量评价 根据Jadad量表对纳入文献评分， 3篇文献中评 分为3分的有2篇 3， 5， 2分的有1篇4（表1） 。文献 的Cochrane协作网偏倚风险评估见图2图3。 表1 纳入文献的Jadad评分 纳入文献随机方法 随机具 体方法 双盲法 双盲具 体方法 退出与 失访 评分 （分） 童晓云20083 杨庆有20062 吴华芹20083 图2 纳入文献的Cochrane协作网偏倚风险评估 2.3

31、合并分析 以CD34+为效应尺度对3项研究进行Meta分 析 3-5， 异质性检验： Chi2=290.86，df=2（P0.00001） ， 表明3项研究同质性差， 采用随机效应模型进行 Meta分 析， 合 并 效 应 量 估 计： MD=14.02， 95%CI （0.91， 27.12） ， 显著性检验：Z=2.10（P=0.04） ， 差异 有统计学意义， 试验组外周血中CD34+细胞百分比 高于对照组。见图4。 2.4 发表偏倚性分析 对纳入研究制作漏斗图分析其发表偏倚性， CD34+的漏斗图不呈漏斗状 3-5， 的漏斗图， 估计一 部分阴性结果没得到发表， 说明发表偏倚比较大 （

32、见 图5） 。 98 辽宁中医药大学学报 19 卷 图3 纳入文献的Cochrane协作网偏倚风险评估 图4 CD34+ Meta分析森林图 图5 有效率Meta分析漏斗图 3 讨论 随着老年人口在世界范围内的增加， 心血管疾病 成为主要的公共健康问题， 对其危险因素的研究、 预 防和控制已成为新的挑战； 随着中国人民生活水平的 不断提高， 医疗水平不断提升， 老年人口比例增多， 心 血管疾病逐年增多6。心血管疾病发展迅速、 病情变 化快， 如不能及时得到正确的治疗， 易发展为急性心 肌梗死、 急性心衰等急危病， 甚至猝死； 且反复发作， 后期可引起心脏肥大， 甚至慢性心力衰竭， 对患者的 健

33、康造成了严重的威胁， 并使患者遭受巨大的经济压 力， 故如何选择合适的方法治疗心血管疾病显得十分 重要。常规药物治疗后， 病情仍反复发作， 呈持续性 进展， 其效果并不十分理想。而运用骨髓干细胞治疗 心血管疾病不仅效果值得肯定， 且副作用小。 骨髓干细胞是具有自我更新和多方向分化潜 能的细胞群体， 骨髓干细胞是由多种细胞组成的， 主 要包括间充质干细胞、 造血干细胞、 内皮祖细胞、 骨 髓单个核细胞群等 7。既往研究认为骨髓干细胞属 于机体组织特异性干细胞， 只能分化为各系血细胞 和免疫细胞。但目前许多研究发现， 骨髓干细胞不 仅能 “定向分化” 成为各系血细胞和免疫细胞， 在一 定条件下可以

34、 “横向分化” 为包括心肌细胞在内的 多种细胞 8。近年来， 随着骨髓干细胞移植技术的 迅速发展， 使得通过骨髓干细胞移植分化成心肌细 胞来治疗各种心血管疾病成为了可能。骨髓干细胞 移植的方法有： 开胸心外膜直接注射、 心脏电机械 标测系统心内膜注射、 经冠状动脉导管介入移植技 术、 经外周静脉注射和骨髓干细胞动员 9。但由于 外周骨髓干细胞动员简便易行， 是目前骨髓干细胞 移植的主要研究方法 10。 骨髓干细胞主要存在于骨髓中， 在外周血中存 在的量很少， 在病理情况下， 为修复受损细胞， 机体会 代偿性释放较多的骨髓干细胞入血， 但此时骨髓干 细胞的量仍较少， 且增殖分化能力有限， 这种代

35、偿仍 远远不能满足病理情况下受损细胞的修复 3。故如 何人工干预骨髓干细胞， 使其数量和增殖分化能力 激增成为了目前研究的热点。近来研究发现， 使用干 细胞动员剂动员骨髓干细胞到外周循环中， 依据 “归 巢”和 “微环境依赖性分化”理论， 可以使骨髓干细 胞数量和增殖能力明显增加 5。目前所使用的骨髓 干细胞动员剂有： 粒巨细胞集落刺激因子、 血管内皮 生长因子、 基质源性生长因子-1等， 它们在应用时多 有发热、 乏力、 皮疹、 胃肠道反应、 骨痛等副作用， 患者 耐受性差； 且其价格昂贵， 限制了其临床推广应用。 所以寻找高效、 廉价、 安全的骨髓干细胞动员剂成为 急需解决的问题。相比于西

36、药， 中药有价格低廉、 副 作用小、 多靶点作用效应等特点， 不失为良好的选择。 近年来， 很多学者开展了多项有关中药诱导干预骨 髓干细胞分化的尝试性研究 4， 取得了显著的成果。 尽管中药动员骨髓干细胞的作用机制尚不明确， 但 为我们对骨髓干细胞的研究提供了新的思路。 本研究对中药干预骨髓干细胞治疗心血管疾 病的疗效和安全性进行系统性评价。 研究结果显示， 治疗后试验组外周血中CD34+细胞百分比高于对照 组 MD=14.02， 95%CI（0.91， 27.12） 。故中药干预 骨髓干细胞治疗心血管疾病的疗效显著优于常规西 药的对照组。 加上中药具有良好的耐受性和安全性， 且价格低廉， 所

37、以中药干预骨髓干细胞治疗心血管 疾病的值得临床推广应用。但本研究纳入文献数量 较少， 且总体质量不高， 且发表偏倚可能存在， 所以 可靠的临床疗效评价仍需更多高质量的多中心随机 双盲对照临床试验证据。 参考文献 1 田林林.喘证系列方和干细胞移植治疗慢性心力衰竭疗效 观察及蛋白质组学研究 D .济南： 山东中医药大学， 2009： 1-107. 2 王新华.地黄低聚糖联合骨髓间充质干细胞移植治疗心力衰 竭的实验研 D .北京： 军医进修学院， 2008： 1-94. 3 童晓云.补肾活血方强化骨髓干细胞原位移植治疗急性心肌 梗死的研究 D .广州： 广州中医药大学， 2008： 1-75. 5

38、 吴华芹.参附注射液对心力衰竭心功能及骨髓干细胞动员的 研究 D .北京： 中国中医科学院， 2008： 1-63. 4 杨庆有.益气温阳活血方干预心梗后心衰的研究 D .广州： 广州中医药大学， 2006： 1-84. 6 王艳春.独参汤强化骨髓间充质干细胞心肌移植治疗心肌梗 死的实验研究 D .沈阳： 辽宁中医药大学， 2011： 1-92. 7 高莹.骨髓间充质干细胞联合独参汤对大鼠急性心肌梗死及 细胞凋亡的影响 D .沈阳： 辽宁中医药大学， 2011： 1-81. 8 李广斌.中药联合骨髓间充质干细胞移植对大鼠急性心肌梗 死的影响 D .天津： 天津医科大学， 2006： 1-67. 9 倪玉霞.冠心号联合骨髓间充质干细胞移植治疗急性心肌 梗死的实验研究 D .南宁： 广西医科大学， 2005： 1-116. 10 隋吉峰， 杨关林， 陈岩， 等.丹参干预骨髓间充质干细胞移植 治疗急性心肌梗死的实验研究 J .中华中医药学刊， 2009， 27 ( 6 )： 1253-1256.