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1、导原则之化学药物质量控制分析方法验证为什么要进行方法学验证?:方法验证主要包括那几个方面？需要逬行验证的检测项目主要有哪些？:一般有哪些验证内容？方法验证的概念方法验证的主要方面方法的具体内容审评关注点精品PPT方法验证的概念对所采用的分析方法的科学性.准确性和可行性进行验证,以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容 并通过 设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目 的要求。方法验证的概念一般原则2方法验证的内容应根据检测项目的 要求，结合所采用分析方法的特点 确定鉴别杂质定量专属性专属准确度定量H精品PPT方法验证的概念名词定义专属性
2、：指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下,采用的分 析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。线性：在设计的测定范围内,检测结果与供试品中被分析物的浓度（量） 直接呈线性关系的程度准确度：用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。有 时也称真实度。精密度：在规定的测试条件下,同一均质供试品,经多次取样进行一系列I检测所得结果之间的接近程度。检测限：试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。定量限：试样中的被分析物能够被定量测定的最低量精品PPT二.方法验证的主要方面1、需要验证的检测项目国家食品药品监督管理局标准YBH01482011本閉含头抱吹辛N夕T、
3、杯味甜鉴别,专属性最重 要怵韵泄顶下记求的色请图中供试骷屮乩B昇的悴峰的氏81时间丙耳对轻&中A、BWWW峰的保昭对何一述【检芟】异构体 収本品适研细混合均匀照含fch厳定以卜的方仏试脑供试品 洛注色诅图中，失他吠辛储A舁构体的面税9头他咲辛蓊A、B异构体峰的和2比斤为 0. 480.55水分 取本品内界物适故照水分融定法（中国勿興2005年做 部劉戒W M密 诙A测定.含水分不得过6.0%満镇的20%色诺图供试品洛液20叮,i相色| |杂质检查：包括限度 试验和走量试验的1.51ft （1,5%）. A异构体坪由戰不御人f对照涓液两个L峰由戟Z和的2 ffi（2.0%）.发布广东省向胡检益所
4、州核国京fr品马肘监侈音理用药砧审评中心屮if潔圳u：制対仃限公诃從山其他*1大单个杂质峰Ifii枳不咼人于对鹽洛液两个上邯面税Z和.所疔*质切面枳的 和.不制大F对JK蒂液灣个工峰而积Z和的4.518 .（供试品溶液中任何小T WJR ；液两个工峰面枳Z和0.03倍的塔町忽略不计）溶出度 取本阳.轍洛岀厦测定法（中国创典2005年版 第用求X C弟二法）.以0.07（wl/L ttlWiftOOOnl ft为藩山介质.轻速为侮分钟55转依注卅作4 30分钟瞅 分别取洛液丹1滤过.分别裕密域取裟滤液适駄用上述洛剂怖1中妁含】5ngfft溶 液.作为供试品渚滾；另取本岛10袁研期混合均匀（相、彳
5、】平均装域人 捲标示kHI上述济出介质制成槪lnl中釣含13ig的洞液.柞为対!也济液，取上述两种济沌 现歩外可见分比尢度法（中国対與2005版-SWtlVA）.庄78皿的波处51M定吸 光坟按对照济液耳供试笳帶戒的吸枚段比tfl计不冋时甸的静出復/tt 30分忡时为70%廉材合規定其也 应？?合叛壮利项卜（中田药奧2005年版二部羽或丨）.存M测定】（-甲相濟解并乜成、I并制成郃lol中釣金20M分用注入液和a定量测定：包括专 含量测定.溶出度 释放度等旳时何分别釣为XKH切八牙构体Z河的分出度均向符令浜求徳论板教按浜泡咲辛JSiA异构体经计郭.应不饪于1500测定法bfFj内客榜缺细混令均
6、匀梢念*:取适约相当头ft?央 I25g）WlOQrl加甲? 2ool佞力抿抵姣溶解再八嵌功相柿軒至绑S1匀.il.取维iS液5h 5 251以粧中用淡动相冷只至刻度立即豹密fct取20m 1.注入液相色诵仪另取头他咲李甬对!汕运讣加漁动相柚籽制嚴旬lnl中會0.2冠的溶液.阿法雋定.按外标注以堤呵枳计！h【类别】B内贰按类抗主養，士【嫌格】ISCJLNOS itiraj【仔效期】24个月.其他特定检测项目2、分析方法为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括 分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、 供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的 报告等。测试方
7、法可采用化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各 有特点,同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可 不相同。3、验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密 度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性三、方法验证的具体内容专属性.鉴别:证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分,需确证含 被分析物的供试品呈正反应（如,阿卡波糖显色反应,钠盐焰色反应） 杂质检查:向供试品中加入一定量的杂质强光照射,高温,高湿,酸、碱水解及氧化破坏.含量测定:在供试品中加入杂质或辅料,考察测定结果是否受干扰，并与未加的供试品比较结果;采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化）,得到含有
8、杂质或降解产物的试样线性涉及定量测定的项目,如杂质定量试验和含 量测定均需验证。应在设计的测定范围内测定线性关系。至少制备5个浓度。（头孑包咲辛酯颗粒发补）/4.建议对以下临床方面缺陷补充完善或加以说明：（1）质控样品缺乏足够代表性低 浓度高于实际测定的低浓度，因此，精密度与准确度、提取回收率、样品稳定性以及方法学 质控的考察和控制结果难以充分说明低浓度附近血药浓度测定结果的可靠性。（2）回归方程 上限远高于实际测定的血药浓度范围，需评估釆用该回归方程计算血药浓度对测定结果的影 响情况。（3）关键研究信息不充分，：未说明测定过程以及在该定量限时的精密度和准确度，精品PPT三.方法验证的具体内容
9、范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方 法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。范蚩应为洌试浓度的80%100%或更宽。2、制剂含量均匀度范围应为测试浓度的70%130%。根据剂型特点，如气雾剂、喷雾剂,必要討，范围可适当放宽。3、溶出度或释放度对于溶出度，范围应为限度的士20%;如规定眼度范围，则应为下限的-20%至上旻的+20 % o对于释放度，如规定限燮范围为，从1小时后为20%至24小时后为90%,则验证范囤应为0110%。准确度在规定范围内，制备3个不同浓度的试样,各测定3次，报告已知 加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。精密度用标准偏差或相对标准偏
10、差表示时，取样测定次数应至少6次。 精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密度、重现性。重复性测定可在规定范围内,至少用9次测定结果进行评价精品PPT世邑异駁舉鰹疑眾njw如,n他直盘呱肖寫+0垃M三.方法验证的具体内容耐用性指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。经试 验，应说明小的变动（如流速、PH ）能否符合系统适用性试验要求, 以确保方法有效。系统适用性.对一些仪器分析方法z在进行方法验证时z有必要将分析设备、电子 仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的方法再验证原料药合成工艺改变.制剂处方改变
11、.分析方法发 生部分改变等,均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证, 以保证分析方法可靠。已有国家标准的药品质量研究中,基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性,需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。再验证原则：根据改变的程度进行相应的再验证。为什么要进行方法学验证?:方法验证主要包括那几个方面？需要逬行验证的检测项目主要有哪些？:一般有哪些验证内容？四.审评关注点以下检测项目需要做明8些验证内容？鉴别杂质测定定量测定杂质限度杂质定量专属性关于鉴别由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定结构,因此通常采用2种或以上分析方法,而且采用不同原理的
12、分析方法作为鉴别项，以加强鉴别项目的整体专属性。鉴别方法设置不全面忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证I如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面影响，不提供空白辅料的干扰试验资料，无法判断鉴别方法的专属性。精品PPT四、审评关注点关于杂质检查存在的冋题： 未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、中间体、聚合 物、副产物等全面地进行与主药的分离度试验，往往仅是做了_ 部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。 忽视提供起始原料、中间体、聚合物、副产物等可获得杂质 的最低检测限，无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主 药中的杂质。 破坏性试验不规范：体现在试验条件的确定，降解产物的检测、 分
13、离度的确定等方面。 用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料/忽视 了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。 未提供空白辅料的实验图谱和结果/无法判断辅料是否干扰。当辅料对实验结果存在干扰时/未能采取有效方法排除其干扰。 色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰，未优化实验条件。精品PPT四.审评关注点关于定量测定未能按四位有效数. 字提供准确度测定结 果。验证的内容不全面，忽视部分 验证内容，如耐用 性、样品溶液稳 走性等分析方法验 证资料。准确度的实验内容 不规范，未按要求在 规定的范围内，设计 3个不同浓度,每个浓 度各分别制备3份供 试品溶液进行测定。样品的测走浓度 不在验证的范围
14、 之内。样品溶出量或释 放量的测走，通常 采用含量测走方 法，但有时也不完 全一致。当不一 致时，未重新提供 溶出量或释放量 测定方法的验证 资料。项目名称 阶段发补日期内容我公司质量研究发补情况头抱克脂干混悬剂临床2009.6.21、质量研究和质量标准：（1）有关物质:建议对方法和样品做如下 研究：所附有关物质方法学研究图谱显示辅料在该色谱条件下有色谱 峰岀现，干扰有关物质测定结果。建议优化色谱条件，消除辅料对有 关物质检测的干扰，将记录色谱图时间延长至主峰保留时间的3倍。 此外，采用列表形式，用LC/MS或其他合适的方法，尽量采用原发企 业进口品或者进口相同给药途径不同剂型品种，进行杂质种
15、类和含量 的比较分析，提供相应的研究资料和图谱，并将其订入标准；（2） 聚合物：进行聚合物研究，并结合临床使用的水温进行研究；1、建议对特定杂质N-甲號基四醴含量进行限定，进一步严格标准, 注射用头抱美哇钠 生产2010.12.29 增加该已知杂质限度;2、建议参考上市品种情况，适当提高聚合物限度要求；头抱地嗪1、有关物质:采用国外原研企业或ICH成员国上市产品为参比制剂, 对杂质种类和含量进行系统比较研究。生产2011.1.112、参考国外原研企业或ICH成员国上市产品聚合物的详细比较基础,制定合适限度；3、将异常毒性检查项订入质量标准头抱特仑新戊酯胶農生产2009.113非书面发补：质量标准中控制为单个杂质不超过4.0%,总杂质不超过6.5%,该限 度要求相对偏低，建议参照国外药典要求，提高杂质限度要求,并对 已知杂质在标准中进行控制。请提供完善后的质量标准。头抱咲辛酯颗粒生产2009.12.31、未对最大杂质作详细研究，和对比研究。请以进口干混悬剂为对 照，对杂质种类和含量讲行系统比较研究,说明本品和上市干混悬剂 质量一致；CDE对杂质分析的要求越来越高精品PPT精品PPT1