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1、吡啶类化合物4篇 以下是网友分享的关于吡啶类化合物的资料4篇，希望对您有所帮助，就爱阅读感谢您的支持。吡啶类化合物篇1中同休专利担术卜一精细与专用化学品年第期药物（吡啶甲硫基）一苯并咪唑的新制备工艺本专利发明了制备（吡啶甲硫基）一口一苯并咪唑（）的新工艺。吗仑。具体合成方法如：挠茨吼一一“一。一：氯一，二甲基毗啶与双氧水作用后与乙酸酐反应、水解得到取代吡啶甲醇，取代吡啶甲醇与氯化亚砜反应制得氯甲基取代吡啶，再与巯基苯并蛛唑缩合即得目的物。专利号：含吡啶的化台物本专利发明丁具有医药活性的古吡啶的化合物，具体化合物如下：。：掣专利号：含吡啶的羧酸类化合物本专利发明了具有医药活性的含毗啶的羧酸具体化
2、合物如。）专利号：万方数据吡啶酮类杀菌剂本擘利发明新型吡啶酮类化台物农用系菌剂，具体化合物如下：。，联警：擘利号：吡啶类化合物本专利发明了新型吡啶类化台物杀虫杀螨剂，具体化合物如：缸八。，一专利号：吡啶井咪唑类化合物本专利发明了新型吡啶并咪唑类化台物医药，具体化台物如下：，。专利号：磺酰胺类化台物本专利发明了新型磺酰胺类化台物医药，具体化含物如下：”、参考文献：喹啉类杀菌剂车专利发明了新型喹啉类化合物农用杀菌剂，主要用于防治水稻稻瘟病具体化合物如下：参考文献：（以上由刘长令提供）吡啶并咪唑类化合物刊名：英文刊名：年，卷(期)：精细与专用化学品FINE AND SPECIALTY CHEMICA
3、LS2002,10(16) 本文链接：.cn/Periodical_jxyzyhxp200216021.aspx吡啶类化合物篇2吡唑并吡啶类化合物的合成陈 婷 贺红武*(华中师范大学化学学院 教育部农药与分子生物学重点实验室 武汉 430079) 摘 要 吡唑并吡啶类化合物是近年来研究得颇多的一类稠杂环化合物。这类化合物具有较高的药理学研究价值，还具有一定的除草和杀菌活性。本文就不同结构类型的吡唑并吡啶类化合物的合成方法进行了介绍。关键词 吡唑并吡啶类化合物 合成 稠杂环类化合物The Synthesis of PyrazolopyridinesChen Ting, He Hongwu*(Ke
4、y Laboratory of Pesticide & Chemical Biology, Ministry of Education, College of Chemistry,Central China Normal University, Wuhan 430079) Abstract Pyrazolopyridines are a kind of fused heterocyclic compounds received more and more attention in the recent years. Literatures have reported the pharmaceu
5、tical researches of this kind of compounds, together with several herbicidal activities and fungicidal activities. Research progress on the synthesis of pyrazolopyridines in the latest twenty years are introduced with respect to their different structures.Key words Pyrazolopyridine, Synthesis, Fused
6、 heterocyclic compounds近年来，稠杂环类化合物以其显著的生理活性，引起了广大医药和农药科研工作者们的兴趣。其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得颇多的稠杂环类化合物。根据多篇文献和专利报道，带有吡唑并吡啶基本结构的化合物在药理学研究中具有非常重要的作用。药理学研究表明，这类化合物具有杀菌1、除草2,3、抗真菌4,5、抗炎症、抗过敏、抗疟疾、抗焦虑、抗血栓形成、抗低血压、抗菌性、止痛6、抗血小板的活性7等诸多活性，是一类研究价值很高的化合物。根据吡唑并吡啶类化合物的并环类型可以主要分为以下几类：吡唑3,4-b并吡啶、吡唑4,3-c并吡啶、吡唑1,5-a并吡啶，这几种异构体均
7、有极高的生物活性。吡唑并吡啶类化合物的合成方法主要有两大类，一类是在吡唑环的基础上合成吡啶环，另一类是以吡啶环为基础，合成吡唑环。不同之处在于关环方法的不同。另外，还有少量文献报道一步法合成该类化合物，但这些方法一般都不太典型。本文拟按结构的不同，对各种合成吡唑并吡啶的方法做总结和归纳。1吡唑3,4-b并吡啶陈 婷 女，26岁，博士生，现从事具有生物活性的化合物的合成研究。 *联系人 E-mail: 国家自然科学基金资助项目(20072008, 20372023)及国家重点基础研究计划-973计划资助项目(2003CB114406) 2004-08-30收稿，2004-12-08接受此类结构
8、的吡唑并吡啶类化合物的合成中，一类比较经典的方法是以氨基吡唑为起始原料。如：5-氨基吡唑与查耳酮、苯基-二甲氨基丙基酮8、苯亚甲基丙二腈衍生物9反应制备吡唑3，4-b并吡啶化合物。典型的例子如Carvalhom 等10提出的利用5-氨基吡唑和乙氧基亚甲基丙二酸 二乙酯的麦克尔加成，得到烯胺中间体后，在POCl 3的作用下关环得到目标分子，反应式如下：Me2+O OEtMeEtO 2C 1N HCO 2EtH CO 2Et这些反应有个共同的特点，即都是利用氨基吡唑中活泼氨基的反应活性，和一些具有不饱和基团的化合物如二羰基化合物、活泼烯烃等发生加成反应, 然后在一定条件下关环，即在吡唑环上稠合一个
9、吡啶环。但很多反应都存在反应时间长、温度高、副反应多的特点。继这些早期的方法后，近几年来报道的各类新方法在这些方面都有了很大的改进。该法以5-氨基4-氰基吡唑为原料，SnCl 4为催2002年赵伟光等11报道了一种新的合成方法。化剂，甲苯为溶剂，与系列二羰基化合物缩合，关环，收率在50%左右。二羰基化合物结构上的多样性为这个方法提供了广阔的应用空间。MeSCN NH 22MeS 4Golubev 等12报道了以氨基吡唑为原料，和1,1-二氰基氟取代乙烯类化合物发生缩合反应的方法。此法巧妙地以较高的收率将氟原子引入到了化合物的基本骨架中，溶剂采用丙酮，廉价易得，且反应条件温和，室温搅拌即可。不足
10、之处是作为反应物的二氰基氟取代乙烯，结构上的变化性不大，导致该反应的应用范围不大。R 1+R 222R 22 Misra 等13,14在报道了高温(240)下在PMB(p -methoxybenzyl) 保护下的氨基吡唑类化合物和丙烯酸酯缩合的关环反应，该反应以二苯醚为溶剂，收率达60%。(1) NHNH , THF, 0252H 2EtOOC EtOOCH 2NPhOPh, 2502003年最新报道利用2-氰基丙烯酸酯-位碳原子和氰基的特殊反应活性15，以吡唑基的2-氰基丙烯酸酯和吡唑酮为原料，哌啶为催化剂，在乙醇中回流，顺利地得到了新的吡唑3,4-b并吡啶类化合物。和前面几种方法相比，该法
11、所用的催化剂简单，反应温度也不高，具有一定的参考价值。Ph COOEt 此类结构的吡唑并吡啶类化合物的另外一类是以吡啶环为基础，经缩合反应关吡唑环。此类反应中一是以3-氰基吡啶-2-酮为起始原料，如Witherington 等16的报道：NHO242Br2NH 或是以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料17，合成吡唑环：2H CN这两个反应最突出的特点是收率高，都达到了85%以上。且都需要原料和水合肼在乙醇中回流，回流时间的长短和吡啶环上的取代基有关。另外，类似的报道还有以各种不同的取代吡啶为原料，在合成的吡唑3,4-b并吡啶类化合物基础上与各种酰氯、二羰基化合物反应，这些反应大多数是在吡唑3,4-
12、b并吡啶类化合物基础上进行结构修饰，主要是引进一些活性基团，以提高此类物质的药理活性6,1820。微波反应是近年来比较热门的研究领域，吡唑3,4-b并吡啶类化合物也有利用微波辅助合成的报道。如2003年Mogilaiah 等21报道了微波辅助合成吡唑3,4-b并吡啶类化合物的例子：Ani+NHNH 2ClAniNR 211Ani=OMeOHCMeOH(211min)Cl12微波KOH DMF(8 min) 2吡唑4,3-c并吡啶此类结构的吡唑并吡啶类化合物在合成方面的报道相对来说比较少，早期报道的合成方法主要有3-乙酰氨基-4-甲基吡啶的硝化、重排以及N -亚硝基化合物的环化22,23，以及B
13、eham 等24提出的以1,4-环己二酮单乙烯缩酮为原料制备3,4-位取代吡啶和苄基肼回流的方法：NCOOEt苄基肼回流CH 2Ph O N H 随后，在2001年报道了以5-烷基-4-氨基吡啶为原料，通过经典的方法即50%硫酸存在下和亚硝酸钠的重氮化作用后关环得到目标分子25：R 2R 12a.q NaNO2CF 326R 2R 12+HSO 4-CF 3R2R 1NCF 3 2004年Commeiras 等报道，采用商品化的1,4-二(三甲基硅基)-1,3-丁二炔(化合物2) ，和乙酰氯及三氯化铝作用，得到相应的酮(化合物3) ，然后和水合肼经过系列作用得到化合物4后，再和氨水作用得到目标
14、化合物。AlCl 3二氯甲烷回流4 3吡唑1,5-a并吡啶此种结构的合成方法可以分成两类，一类是以N -氨基吡啶盐为前体的反应，包括这类物质和1,3-二羰基化合物、酰基化试剂、活泼乙炔化合物、硝基烯烃、1-氯丁烯二酸二甲酯、烷氧基亚甲基羰基化合物、活泼乙腈衍生物的反应。另外一类反应包括1-氨基吡啶-2-硫酮和-溴代羰基化合物、1-氨基-2-吡啶酮和活泼亚甲基酮的缩合反应、碱处理1-(2-取代甲硫基) 亚甲基氨基卤代吡啶盐、叠氮基吡啶盐叶立德和乙炔二羧酸二甲酯的反应、1-氨基吡啶-2-亚胺和1,3-二羰基化合物、亚-2-烯丙基二氢吡啶衍生物或共轭吖嗪的热异构化27。例如以N -氨基吡啶盐为前体的
15、反应，有Sasaki 等28在1971年的报道，通过取代的1-烷氧基羰基亚氨基吡啶盐叶立德与乙炔二醋酸甲酯的1,3偶极加成可以合成结构最简单的吡唑1,5-a并吡啶类化合物，反应式如下：R 2-334R 1+12933 大量的文献也提到了在此类最简单的结构分子基础上的结构修饰。相似的，Loberm 等提出的以碘化N -氨基吡啶盐和乙炔基甲酸乙酯反应，在氧化条件下可以得到目标化合物。 以上谈到的一些反应大多数是以取代吡啶为前体化合物，但取代吡啶的合成相对困难，导致取代吡啶类化合物结构上缺少变化，从而在实际上限制了这些反应的应用。从易得的吡唑为前体的反应文献上鲜有报道。仅有1998年Nath 等35
16、报道的5-芳基-3-氰基甲基-1-氢吡唑和吡喃-2-酮的反应：3ArCNO27CN+ArN H KOHDMFArHAr O以及1999年Kishore 等MeN H发现的含吡唑基的碳酸锂盐和-氧代烯酮二硫代乙缩醛反应：2MeMeCH 2122Me -MeSH 12MeR 1R 2 Nath 等的方法收率较高，均在40%70%之间，虽然反应的温度偏高(达150) ，但Ar 和Ar 部分可有较大的变化性，且5-芳基-3-氰基甲基-1-氢吡唑的合成相对容易，所以该方法不失为一个好的合成方法。无论是从医用的角度还是从农用的角度，吡唑并吡啶类化合物都有极其广泛的应用前景。这类化合物结构上的多样性也为它们
17、合成方法的研究和改进提供了广阔的空间。相信随着合成技术的提高和科技的发展，会有越来越多的有关吡唑并吡啶类化合物的研究成果出现。参考文献1 H Hoehn. USP: 4159380, 1979.2 F Helga, H Uwe. DE:19613753, 1997.3 N Erhard, F Wilfried, A Friedrich et al. EP: 0245860, 1987. 4 J Krapcho, T C Frank. USP: 3926968, 1975. 5 H Hoehn. USP: 4260614, 1981.6 C M S Menes, C M R Sant, A C
18、R Rodrigues et al. T., 2002, (579): 3139.7 C R Cardoso, F C F Brito, K C M Sliva et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, (12): 912. 8 J Quiroga, B Insuasty, S Cruz et al. J. Heterocycl. Chem., 1998, (35): 333338. 9 J Quiroga, M Alvarado, B Insuasty. J. Heterocycl. Chem.,1999, (36):13111316.10 A S Car
19、valhom, C A M Fraga, E J Bareiro. J. Hetrocycl. Chem., 1996, (33): 309313. 11 W G Zhao, Z M Li, D K Yuan. J. Chem. Res. Synop., 2002, (9):454455.12 A S Golubev, P V Pasternak, A F Shidlovskii et al. Journal of Fluorine Chemistry, 2002, (114): 6374. 13 R N Misra, D B Rawlins, H Y Xiao et al. Bioorg.
20、Med. Chem. Lett., 2003, (13):11331136. 14 R N Misra, H Y Xiao, D B Rawlins et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, (13):24052408. 15 F M A Ellatif, E A Elrandy, D Doepp. J. Heterocycl. Chem., 2003, 40(1):5760.16 J Witherington, V Bordas, S L Garland et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, (13):1577158
21、0. 17 J Witherington, V Bordas, D Haigh et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, (13):15811584. 18 E G P Yan, S N Sirakanyan, A S Noravyan. Chem. Heterocycl. Compd., 2003, 39(3): 374378. 19 K Poreba, A Opolski, J Wietrzyk et al. Arch Pharm Pharm. Med. Chem., 2001, (334): 219223. 20 M A Gaston, L R S D
22、ias, A C C Freitas et al. Pharmaceutica Acta Helvertiae, 1996, (71):213219.21 K Mogilaiah, G R Sudhakar, N V Reddy. Indian J. Chem. Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 2003, 42(7):17531755. 22 W J Michaely, J K Curtis, C G Knudsen. USP: 5300478, 1994. 23 P Maracos, N Pouli, D S Wise et al. Synlett
23、., 1997, 561562.24 C D Benham, T P Blackburn, Amanda Johns et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, l 5(21): 24552460.25 V I Tyvorskii, D N Bobrov, O G Kulinkovich et al. Tetrahedron, 2001, (57): 20512055. 26 L Commeiras, S C Woodcock, J E Baldwin et al. Tetrahedron, 2004, (60): 933938. 27 K Kishore,
24、K R Reddy, J R Suresh. Teterhedron, 1999，(55)：76457652 and ref therein. 28 T Sasaki, K Kanematsu, A Kakehi. J. Org. Chem., 1971, 36(20):29782985. 29 B L Finkelstein. J. Org. Chem., 1992, (57)：55385540.30 T A Fadl, S Lober, P Gmeiner. Synthesis, 2000, (12):17271732.31 O P S Lober, H Hubner, P Gmeiner
25、 et al. Labelled Cpd Radiopharm., 2001, (44): 849858. 32 S Lober, T A Fadl, H Hubner et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, (12)：633636. 33 B A Johns, K S Gudm, M T Elizabeth et al. Tetrahderon，2003，(59)，90019011. 34 S Loberm, H Hubner, P Gmeine. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, (9)：97102. 35 M Nath,
26、 P Srivastava, A Goel et al. Eur. J. Org. Chem., 1998: 20832088.吡啶类化合物篇3【毒物来源】双吡啶类为合成的接触性除草剂：百草枯、敌草快。犬双吡啶化合物中毒半数致死量为2550mgkg。食物中加入150mgkg以上的双吡啶类化合物，2个月可出现食欲减退、呼吸困难、肺纤维化、死亡。家庭用除草剂多为喷雾剂，有些农田喷洒双吡啶专门用于对付犬的进入。【作用机理】百草枯经口吸收很少，经皮肤吸收快；敌草快经口、皮肤均很难吸收。双吡啶类除草剂引起哺乳动物中毒的机理，在于双吡啶在氧化还原反应中产生大量的自由基。百草枯在氧化还原反应中产生的超氧自由
27、基引起细胞脂质膜的损伤。双吡啶类化合物半衰期短，大部分药物以原型形式从肾脏排出。百草枯以主动运输的形式进入肺泡，因此即使大部分药物被肾脏清除，肺泡中的药物浓度，仍显著高于其他器官。【临床症状】(1)百草枯中毒常见为黏膜刺激性。呕吐，过度兴奋，共济失调，可见抽搐。与其他动物相比，犬易出现近曲肾小管坏死，肾功能衰竭。中毒3天之后，出现明显的肺脏并发症：肺水肿、充血，呼吸急促、困难；胸部X线片可见肺的浸润性变化；肺泡坏死，其表面活性物质的产生下降，出现瘢痕及纤维化；27天后出现呼吸道症状，呼吸衰竭而死。(2)敌革快中毒中毒犬表现过度兴奋、抽搐；胃肠道炎症多见，由于大量水及电解质丢失，严重脱水；同百草
28、枯中毒相似。随后出现肾功能衰竭。由于急性脱水，电解质失衡引起死亡。【诊断】有接触毒物病史及典型临床症状；在中毒23天内可对尿或可疑吞食物做化学成分分析。【鉴别诊断】与有机磷农药中毒，氨甲酸酯中毒，石油类化合物中毒，安妥中毒。过敏，乙二醇中毒，不洁食物中毒，病毒性胃肠炎相区别。【治疗】阻止继续与毒物接触，阻止毒物吸收：百草枯中毒时，用皂土或漂白土效果比活性炭要好得多；有人建议在紧急处置中可以用地面土、猫砂代替漂白土，但未见有关疗效的报道；作好救护人员的防护，防止毒物侵人人体。减轻抽搐，控制过度兴奋：地西泮(安定)，每千克体重O2mgO6mg，必要时可静脉注射；巴比妥静脉注射亦可。理论上讲，氧化物
29、歧化酶、乙酰半胱氨酸(痰易净)有效，但未见相关报道；支持疗法：维持水分、电解质平衡；利尿，促进毒物排出，减少肾脏功能损害。禁忌：给氧。愈后不良。吡啶类化合物篇42009年第29卷第11期, 17081718 有 机 化 学Chinese Journal of Organic ChemistryV ol. 29, 2009 No. 11, 17081718* E-m il: Received September 29, 2008; revised December 10, 2008; accepted April 15, 2009.国家自然科学基金(No. 20672041)、广东省教育部产学研
30、结合(No. 2007B090400065)、中国博士后科学基金(No. 1*)和中南大学博士科学金资助项目.No. 11 周建良等：咪唑并吡啶类化合物的合成研究进展17091 咪唑并1,2-a 吡啶1.1 由吡啶衍生物合成 1.1.1 由2-氨基吡啶合成1.1.1.1 2-氨基吡啶与醛类化合物等反应2-氨基吡啶与醛加成首先形成吡啶衍生物1, 吡啶衍生物1与苯并三唑反应, 羟基被取代后得到吡啶化合物2, 吡啶化合物2很容易再经过一个取代和分子内环化过程生成咪唑并吡啶化合物311(Scheme 1). Scheme 1上述反应在适当催化剂的作用下可以一步完成. Shaabani 等1214将2-
31、氨基吡啶、醛和氰化物混合, 加入1-正丁基-3-甲基咪唑溴鎓盐(简写为bmimBr), 在室温下反应3 h即以较高收率获得产物咪唑并吡啶化合物4, 5 (Scheme 2). Scheme 2 最近, Shaabani等15又将该反应进行了改进. 使用常用的化学试剂NH 4Cl/CH3OH 作催化剂, 室温下反应3 h 也可得产物咪唑并吡啶6, 收率最高可达到96% (Eq.1). 2007年, Adib等16将2-氨基吡啶、芳醛和氰化物混合, 在水中加热到70 , 以90%97%的产率合成了咪唑并1,2-a 吡啶化合物7 (Eq. 2). 这是首次在水相中和无催化剂条件下合成稠杂环衍生物的报
32、道, 是一个典型的绿色合成反应. 1.1.1.2 2-氨基吡啶与-卤代羰基化合物反应2-氨基吡啶与-卤代饱和羰基化合物反应形成吡啶盐(Scheme 3), 再脱去1分子水或醇, 生成咪唑并1,2-a 吡啶化合物81719. Scheme 3 1710有 机 化 学 V ol. 29, 20092-氨基吡啶如果与-卤代不饱和羰基化合物作用, 则得到的产物是一个混合物, 除了生成咪唑并1,2-a 吡啶化合物10外, 还有吡啶衍生物920. 其反应机理如下: 2-氨基吡啶与-卤代不饱和羰基化合物很容易形成一个两性离子中间体(Scheme 4), 在低极性溶剂中氮上H迁移到OEt 基上形成HOEt,
33、再脱去一分子C 2H 5OH, 形成吡啶衍生物9. 而在低极性溶剂中氮上H 迁移到-卤代碳上, 接着在吡啶环氮上发生烷基化反应而关环, 进而脱去一分子C 2H 5OH 和HX 得到咪唑并1,2-a 吡啶化合物10. Scheme 41.1.1.3 2-氨基吡啶与其它化合物反应2-氨基吡啶与叠氮酮类化合物在铜催化剂的作用下可以生成咪唑并1,2-a 吡啶化合物11, 12 (Scheme 5). 该反应条件较为温和, 产物收率高, 而且有专一的立体选择性21.2-氨基吡啶(13) 还可以与亚胺化合物在三乙胺的存在下以中等收率(25%60%)获得产物咪唑并1,2-a 吡啶衍生物14 (Scheme
34、6), 该类化合物在染料工业中有着广泛的用途22,23.2-氨基吡啶与芳乙酰基乙炔在常温下就可以生成吡啶衍生物15, 15在甲苯中回流, 最后得到咪唑并1,2-a 吡啶衍生物16 (Scheme 7), 第二步的收率达到了94%98%24. Scheme 5 Scheme 6Scheme 71.1.2 由2-氯吡啶合成2-氯吡啶与-卤代羰基化合物等反应形成2-氯代吡啶盐, 然后在碳酸钾存在下用氰胺处理, 生成另一吡啶衍生物17再加入LDA 等回流, 最后得到2-氨基咪唑并1,2-a 吡啶化合物18 (Scheme 8). 2-氯代吡啶盐亦可以一步转化为18, 不过碳酸钾需要过量, 且回流时间要
35、长25. No. 11 周建良等：咪唑并吡啶类化合物的合成研究进展1711 Scheme 82-氯吡啶与噁唑啉酮19反应得到2-位吡啶基取代的噁唑啉酮20, 噁唑啉酮20在碱(如碳酸钾、三乙胺等) 存在下回流, 以47%64%的收率获得产物咪唑并1,2-a 吡啶化合物2126 (Scheme 9). 不过当噁唑环上3位是苯基氨基、5-甲氧基苯基氨基或5,7-二甲氧基苯基氨基时, 往往生成化合物2227.Scheme 91.1.3 固相合成法固相有机合成是绿色合成的重要组成部分, 是理想的有机合成方法. Chen等28,29将Rink 树脂甲酰化后再脱水, 转变成Rink 异腈树脂23. 这种R
36、ink 异腈树脂可 以应用在咪唑并1,2-a 吡啶化合物24的合成上(Scheme10). Scheme 102002年, Chen等30应用固相合成法成功合成了咪唑并1,2-a 吡啶化合物25 (Scheme 11), 其中一个重要的步骤是氯代酮树脂的形成, 最后一步收率达到85%. Scheme 11Kamal 等31首先制备了氨基吡啶树脂, 再与-卤代羰基化合物反应, 以较高收率(一般在80%左右) 得到了咪唑并1,2-吡啶化合物26 (Scheme 12). 1.1.4 微波法众所周知, 利用微波加热具有提高反应收率和缩短反应时间等优点, 以下是一个应用微波法合成咪唑并1,2-a 吡啶
37、化合物的例子3234(Eq. 3). 1712有 机 化 学 V ol. 29, 2009 Scheme 12 一些咪唑并1,2-a 吡啶化合物通过抑制HIF-1脯氨酰羟化酶活性, 导致HIF-1趋于稳定. 因此, 该类化合物是具有广泛前景的治疗肿瘤的药物, 对局部缺血症如急性心肌梗塞、心衰、糖尿病、贫血和外周血管病变等亦有疗效. Warshakoon等35在合成化合物28时, 应用微波加热, 不仅使反应时间大大缩短, 而且其反应收率也有所提高(Scheme 13). Scheme 13Koubachi 等36以溴代氨基吡啶为原料, 应用一锅法, 在微波加热条件下, 经过关环、烷基化和芳基化三
38、 步反应, 得到了咪唑并1,2-吡啶化合物29 (Eq. 4). 该方法操作简单、反应时间短、产物较易处理, 总收率在32%51%之间. 1.2 由咪唑化合物合成1.2.1 烯胺酯与, -不饱和羰基化合物咪唑啉30与碳酸二乙酯发生烷基化反应生成烯胺酯31, 烯胺酯31可以和, -不饱和酸、, -不饱和醛衍生物等作用得到咪唑并1,2-吡啶化合物32, 3337(Scheme 14). Rether等38合成了六氢咪唑并1,2-吡啶化合物34, 生理实验表明34对TNF-(肿瘤生长因子) 在T 细胞的表达中有明显的抑制作用. Scheme 14 No. 11 周建良等：咪唑并吡啶类化合物的合成研究
39、进展1713如果将烯胺酯31的酯基换成硝基, 亦可以合成目标产物. 如以35为底物, 可以与化合物36在适当条件下以中等收率(30%55%)生成稠杂环3739,40 (Scheme 15). 其反应机理可能是咪唑环上氮亲核进攻吡喃环上C-6, 使之开环并脱去羧基, 接着关环而生成咪唑并1,2-a 吡啶化合物37. Scheme 151.2.2 1,4-二氮富烯与卡宾发生Barluenga 等41利用6-二甲基氨基-1,4-二氮富烯(38) 与链烯基卡宾发生63环化反应得到咪唑并1,2-a 吡啶化合物39, 40 (Scheme 16). Scheme 161,4-二氮富烯(38) 也可以与链炔
40、基卡宾发生62环化反应, 不过得到的是咪唑并1,2-a 吡咯化合物4141 (Scheme 17).1.2.3 乙炔基咪唑衍生物由1-丙炔基咪唑在Pd, Cu催化剂的作用下, 经过两步反应, 以非常高的收率(98%)合成了稠杂环咪唑1,2-a 并吡啶化合物4242(Scheme 18). Scheme 17 Scheme 18在含有等物质的量的HCl 的DMF 溶液里, 1,2-二炔基咪唑发生热分解反应生成5-氯代咪唑并1,2-a 吡啶产物444643 (Scheme 19). 在二乙胺的存在下, 1,2-二炔基咪唑也发生类似的反应得到5-二乙基氨基咪唑并1,2-a 吡啶(47) 44. Sc
41、heme 19 1714有 机 化 学 V ol. 29, 2009上述反应的产率不高, 且大多伴有副产物, 因此实际合成意义不大. 生成47反应过程中可能形成了一个双自由基或者两性离子中间体(Scheme 20). Scheme 201.2.4 其它咪唑衍生物咪唑衍生物48首先转化为2-醛基咪唑49, 49与羟胺作用形成一个硝酮中间体, 再通过分子内环化反应及氢化, 最后得到咪唑并1,2-a 吡啶化合物505245,46 (Scheme 21). Scheme 21 最近, Kiselyov47用新制的, -不饱和胺53与咪唑双负离子一步反应得到了目标产物54, 收率在54%75%之间. 咪
42、唑双负离子由带有咪唑环的乙酸甲酯制得(Scheme 22). Scheme 222 咪唑并1,5-a 吡啶2.1 由吡啶衍生物合成2-胺甲基吡啶与氯仿在相转移催化剂溴化四丙铵的作用下, 可以一步得到咪唑并1,5-a 吡啶化合物55 (Scheme 23), 不过收率不高, 只有25%48,49. Scheme 232-氰基吡啶与膦叶立德56很容易获得膦亚胺, 膦亚胺与醛作用以65%82%的收率生成咪唑并1,5-a 吡 啶衍生物5750 (Scheme 24).吡啶甲醛(58) 与2,4,6-三甲基苯胺(MesNH2) 可以以很高的收率(约为90%)生成吡啶胺(59), 化合物59用等物质的量的
43、AgOTf 和氯甲基新戊酸酯处理, 经离子交换后得到了咪唑并1,5-a 吡啶的溴翁盐60, 这是一类新的N -杂环卡宾配体5153(Scheme 25).Wang 等5457使用双(2-吡啶甲酰) 或二(2-吡啶) 甲酮与醋酸铵、芳香醛在醋酸作溶剂下反应直接制备出相应的3-芳基取代咪唑并1,5-a 吡啶, 如果利用微波加热,No. 11 周建良等：咪唑并吡啶类化合物的合成研究进展1715 Scheme 24 Scheme 25仅几分钟就可以完成反应(Scheme 26). 产率与反应物及催化剂量的配比有关, 当酮/醛/醋酸铵的物质的量比分别为2/1/2和1/2/5时, 产物咪唑并1,5-a 吡
44、啶61和63的收率最高, 前者接近70%, 后者可以达到90%.硫代酰胺64和I 2混合, 在很温和的条件下生成咪唑并1,5-a 吡啶(65) 和它的二聚体66, 其中化合物65为主要产物. Shibahara等58研究了可能的反应机理(Scheme 27): 硫代酰胺64在吡啶作用下脱去一个质子, 接着硫被碘化得到中间体I ; 硫被进一步碘化得到亲核中间体II . 吡啶环上氮亲核进攻亚胺碳关环而形成中间体III , 中间体III 再脱去质子生成咪唑并1,5-a 吡啶(65). 咪唑并1,5-a 吡啶(65) 和SI 2发生亲电取代反应, 经过中间体IV 后得到二聚体66.Richardson 等59发现硫代酰胺67和N , N -二甲基甲酰胺二甲缩醛反应可以进一步转化成咪唑并1,5-a 吡啶衍生物68, 收率为54%. 如果在反应过程中加入O -羟氨基磺酸, 则以较好的收率(75%)获得2-(1,2,4-噻二嗪-5-基) 吡啶(69)(Scheme 28). Scheme 26 S