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1、1,儿童肺炎抗生素治疗,2,内 容,儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）解读细菌耐药与药物选择,3,儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）,中华医学会儿科学分会呼吸学组中华儿科杂志编辑委员会,中华儿科杂志2007年2月第45卷第2期 Chin J Pediatr,February 2007,Vol45,No.2,中华医学会儿科学分会呼吸学组和中华儿科杂志编辑委员会在1999年和2001年分别制定的小儿急性呼吸道感染抗生素合理使用指南的基础上及循证基础上充分讨论并制定了本指南。分别从病原学、临床特征、放射学诊断评估、实验室检查、严重度评估、治疗、疫苗预防等方面给于规范指导,4,社区获得性肺炎定义,社区
2、获得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP)是指原本健康的儿童在医院外获得的感染性肺炎，包括感染了具有明确潜伏期的病原体而在入院后潜伏期内发病的肺炎，是相对于医院内肺炎（nosocomial pneumonia,NP;或称hospital acqiured pneumonia,HAP)而言的。,5,指南的证据水平和推荐等级,研究设计状况证据水平推荐级别多中心同质RCT及其高质量的近期SR a A一项或多项严格设计的RCT但未综合b A一项或多项前瞻性研究B一项或多回顾性研究B专家观点的正式综合aC非正式的专家观点或其他资料bD,6,病原学,CAP常见病原：细菌
3、、病毒、支原体、衣原体等，还有真菌和原虫。支原体、衣原体和某些病毒（如汉坦病毒等）、细菌（如嗜肺军团菌等)又称为非典型肺炎病原。必须注意小儿CAP往往有混合病原感染。,7,病原学有关循征水平,、年龄对小儿CAP病原是最好的提示；、病毒是婴幼儿CAP很常见病原；、单纯病毒病原在小儿CAP中占%;、病毒病原重要性随年龄增长而下降，但需警惕新病毒或变异病毒成为CAP病原的可能性；,8,病原学:不同年龄组CAP病原情况,中华儿科杂志2007年2月第45卷第2期 Chin J Pediatr,February 2007,Vol45,No.2,9,病原学有关循征水平,、SP是各年龄期小儿CAP最常见细菌病
4、原，HIb是个月岁婴幼儿CAP又一重要细菌病原；、混合病原感染约占CAP的；、提倡多病原联合检测，以明确我国小儿CAP病原的病原谱。即使在发达国家，仍有病例病原不明；、要注意鉴别结核分枝杆菌引起的肺部结核。,10,临床特征有关循征水平,、岁婴幼儿若腋温38.5、有呼吸增快和胸壁吸气性凹陷，应多考虑细菌性肺炎B;2、诊断年长儿CAP，呼吸困难的病史比临床各种体征更有帮助；、学龄前儿童存在喘鸣，原发性细菌性肺炎的可能性不大B.,11,胸X线片诊断评估,、对轻度无合并症的急性下呼吸道感染患儿不必常规拍摄胸X线片A;2、根据临床征象考虑CAP的患儿应予以摄胸片，存在呼吸困难的发热婴儿必须照胸片;,12
5、,3、胸片对CAP病原学的提示差，也无助于治疗的决策；、CAP患儿有肺叶不张、或有肺部圆形病灶、或症状持续者应拍胸片随访C.,13,实验室检查,、CAP患儿应尝试作多病原联合检测，尤其是住院患儿C; 2、对所有疑为细菌性肺炎的患儿应送检血培养B；、保存急性期血清，急性期末能明确病原者应获取恢复期血清标本以双份血清检测病原微生物抗体B;,14,4、对所有个月龄以下婴儿均应取鼻咽抽吸物进行病毒抗原快速检测或（和）病毒分离B;5、明显胸腔渗液时，应抽取送检涂片和培养，并保留作病原体抗原检测。B,15,严重度评估,、CAP住院指征，有下列项者：（）呼吸空气条件下，SaO20.92或0.90（高原）或有
6、中心性紫绀（）呼吸空气RR次/分（婴儿）次/分，除发热、哭吵等因素的影响；（）呼吸困难：胸壁吸气性凹陷、鼻扇；,16,（）间歇性呼吸暂停，呼吸呻吟；（）持续高热天不退者或有先天性心脏病、先天性支气管发育不良、先天性呼吸道畸形、重度贫血、重度营养不良等基础疾病者；,17,（）胸片等影像学证实双侧或多肺叶受累或肺叶实变并肺不张、胸腔积液或短期内病变进展者；（）拒食或并有脱水征；（）家庭不能提供恰当充分的观察和监护，或个月龄以下CAP患儿。,18,、收住或转至ICU的指征，具有下列项者 (1)吸入氧浓度0.6,SaO20.92(海平面)或0.9(高原);(2)休克和(或)意识障碍;(3)RR加快、脉
7、速伴严重呼吸迫和耗竭征象，伴或不伴PaCO2升高；(4)反复呼吸暂停或出现慢不规则的呼吸,19,治 疗,1、一般治疗(1)轻度CAP可以在门诊/或家中治疗,由社区/乡镇医疗中心管理,但须定期访视,治疗48小时无效或出现病情恶化征象者必须及时转诊治疗D(2)家庭治疗的基本条件是家长须有CAP护理、病情观察的知识D,20,(3)呼吸空气条件下，SaO20.92或PaO260mmHg患儿，应吸氧使SaO2 维持在0.92以上A；氧疗患儿应每小时监测体温、脉率、RR和SaO2 D; (4)烦躁不安是患儿缺氧的重要症状。应避免不必要操作以减少氧耗；,21,(5)经鼻胃管可能影响患儿呼吸,因此在危重儿应予
8、避免,尤其对鼻通道狭小的小婴儿.如必须使用,应选择尽可能细的胃管D;(6)如必须静脉补液,总液量按基础代谢正常需要量的80%计算,应监测血清电解质C;,22,(7)胸部物理治疗无确切益处,不必常规采用B;(8)可以使用退热镇痛药,保持患儿舒适、有利咳嗽。,23,、抗病原微生物治疗,、指征 CAP抗生素治疗应限于细菌性肺炎、支原体和衣原体肺炎、真菌性肺炎等，单纯病毒性肺炎是没有使用抗生素指征的，但必须注意病毒、细菌、支原体、衣原体等混合感染的可能性。,24,、抗生素选择中的几个具体问题（）病原治疗还是经验治疗（）经验治疗的依据个人经验文献资料 选择依据是CAP可能的病原、严重度、病程、患儿的年龄
9、、原先抗生素使用的情况。,25,当地细菌耐药的流行病学资料和患儿肝、肾功能状况。根据抗生素机体致病菌三者关系，选适宜、有效、安全的抗生素。经验选择抗生素要考虑能覆盖CAP最常见病原菌，包括支原体、衣原体。,26,（）无论发达国家或发展中国家，CAP初始治疗均是经验性的。个月以下小儿有沙眼衣原体肺炎可能，而岁以上者肺炎支原体肺炎、肺炎衣原体肺炎比率较高，故均可首选大环内酯类D;,27,个月岁尤其重症者，必须考虑肺炎链球菌CAP，应该首选大剂量阿莫西林或阿莫西林/克拉维酸，备选有头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢呋欣、头孢地尼、头孢噻肟、头孢曲松等b,克拉霉素、阿奇霉素作为替代选择D。,28,如
10、考虑金葡菌肺炎应首选苯唑青霉素、氯唑青霉素B；考虑细菌合并MP或CP肺炎，可以联合使用大环内酯类头孢曲松/头孢噻肟C；,29,（）CAP患儿口服抗生素是有效的A仅在重症肺炎或因呕吐等致口服难以吸收才考虑胃肠外抗生素疗法D；SAT有良好的推广前景D。,30,（）PRSP对CAP结局无明显影响，但须加大青霉素/阿莫西林剂量B-；（）一旦明确病原微生物，应即开始针对性强的目标治疗B+；,31,（）初始治疗小时后应作病情和疗效的评估，CAP抗生素疗程一般用至热退且、全身症状明显改善、呼吸道症状部分改善后天C。,32,（）病毒性CAP的一般性支持疗法、对症疗法和加强护理等仍居重要地位，而特异性病因治疗尚
11、有局限，例如流感病毒、RSV、CMV等。,33,轻度CAP可在门诊治疗，可以口服抗生素治疗，不强调抗生素联合使用，过多考虑病原菌耐药是不必要的。对1-3月龄患儿：要警惕沙眼医原体、病毒、百日咳杆菌和肺炎链球菌，可以首选大环内酯类抗生素，如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。对4月龄-5岁患儿：首选口服阿莫西林、也可以选择：头孢克洛、头孢丙烯、头孢地尼等，我国SP对大环内酯类抗生素高度耐药，克拉霉素、阿奇霉素作为替代选择对5岁-18岁患儿：主要病原除SP，MC外，非典型微生物病原学地位突出，可以首选大环内酯类口服,中华儿科杂志2007年2月第45卷第2期 Chin J Pediatr,February
12、 2007,Vol45,No.2,儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）治疗,34,重度CAP 应该住院治疗，初始经验治疗选择胃肠道外抗生素疗法，多选择静脉途径给药。首选下列方案：阿莫西林/克拉维酸（2：1）或氨苄西林/舒巴坦（2：1）头孢呋辛或头孢曲松/头孢噻肟怀疑SA（金葡菌）肺炎，选择苯唑青霉素或氯唑青霉素，万古霉素不作首选考虑可并由MP或CP肺炎，可以联合使用大环内酯类+头孢曲松/头孢噻肟,中华儿科杂志2007年2月第45卷第2期 Chin J Pediatr,February 2007,Vol45,No.2,儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）治疗,35,目标治疗-病原菌一旦明确，选择抗生
13、素就是针对该病原肺炎链球菌:PSSP首选青霉素，PISP首选大剂量青霉素或阿莫西林，PRSP首选头孢曲松、头孢噻肟、万古霉素流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌：首选阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦，备选第2-3代头孢菌素或新一代大环内酯类嗜肺军团菌：首选大环内酯类，可联用利福平百日咳杆菌、肺炎支原体、衣原体：首选大环内酯类，8岁以上可选择多西环素,儿童社区获得性肺炎管理指南（试行）治疗,中华儿科杂志2007年2月第45卷第2期 Chin J Pediatr,February 2007,Vol45,No.2,36,细菌耐药与药物选择,37,细菌耐药的历史与抗生素的使用息息相关G+,抗生素 细菌耐药青霉
14、素 耐青霉素葡萄球菌和链球菌耐酶青青霉素， 1、2代头孢菌素 MRSA 万古霉素 VRE，VISA,利奈唑胺 VRSA ？,38,细菌耐药的历史与抗生素的使用息息相关G-,抗生素 细菌耐药60-70 年代：广谱青霉素和1、2代头孢菌素- G- 广谱-内酰胺酶80-90年代至今：3代头孢菌素，单环-内酰胺酶 - G- ESBls4代头孢菌素，酶抑制剂 - AmpC酶碳青霉烯类 G-碳青霉烯酶 MDR，XDR多粘菌素，替格霉素 PDR？,39,细菌耐药性-机制,40,不同种类的抗生素的耐药机制,41,-内 酰 胺 酶 的 分 类 (1995)Buch /分子学分类 最 佳 底 物 代 表 酶 克拉
15、维酸/舒巴坦/他唑巴坦 C 1 C 头孢菌素类 G-菌AmpC酶,MIR-1 P 2a A 青霉素类 G+菌产的青霉素酶 + + +P 2b A 头孢/青霉素 TEM-1,2.SHV-1 + + +P 2be A 青/头/单环素 TEM,SHV,克产K1,MEN1 + + +P 2br* A 青霉素 TEM,TRC, PSE-14 +/- + +P 2c A 青霉素/羧苄霉 OXA-11,CTX-M + + +P 2d D 青霉素/苯唑青 OXA-10, PSE-2 +/- + +P 2e A 头孢菌素类 变杆菌产ESBLs + + +P 2f* A 青/头/碳青烯 阴沟NMC-A,Imi-1
16、,沙Sme-1 + + +C 3* B 多数内酰(Zn)麦单孢菌LI,类杆菌CcrA +CP 4* 未定 青霉素类 洋葱假单孢菌产青霉素酶 +C=染色体；P=质粒；Bush jacoby(1995),42,GNB常见的-内酰胺酶 -TEM-1/SHV-1,广谱-内酰胺酶分别是大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌中最主要最多见的酶，由质粒介导，可有效水解青霉素和窄谱头孢菌素，如氨苄西林、哌拉西林、头孢唑林等 对广谱头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶）、单环内酰胺类（氨曲南）、头霉素（头孢西叮）和碳青霉烯类抗生素敏感,43,GNB常见的-内酰胺酶-超广谱-内酰胺酶（ESBLs）,经典的ESBLs由TEM-
17、1、TEM-2和SHV-1突变而来，其他ESBLs指非TEM和SHV来源的ESBL，包括质粒介导的K-1 Like（CTX- M- Toho- 等）、PER- 和OXA- 型ESBLs耐药谱从氨苄西林、一代头孢扩展到二、三代头孢及单环内酰胺类，但能被酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦）所抑制，对碳青霉烯类和头霉素敏感，大部分对四代头孢敏感,44,GNB常见的-内酰胺酶-AmpC酶,几乎所有肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌都可产生一种染色体编码的头孢菌素酶，称为AmpC酶（Bush型-内酰胺酶） ，自然状态下酶产量很少，但在-内酰胺类抗生素作用下可大量诱导AmpC酶的产生-诱导型AmpC酶 持续高产型AmpC
18、酶：阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌 质粒AmpC酶： 可传播至肺炎克雷伯杆菌、沙门菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、大肠杆菌等 对一代至三代头孢菌素、头霉素、氨基糖苷类均耐药，但对碳青霉烯类、四代头孢和氟喹诺酮类敏感,45,GNB常见的-内酰胺酶-碳青霉烯水解酶(Carbapenemases),金属酶 (Metallo -Lactamases): 铜绿假单胞菌和不动杆菌属,对所有-内酰胺类耐药OXA Carbapenemases: 鲍曼不动杆菌产生KPC Carbapenemases: 肠杆菌科(肺炎克雷伯)嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类天然耐药，黄杆菌属、沙雷菌可产生碳青霉烯水解酶,46
19、,G-杆菌产生的主要-内酰胺酶特征,47,各种耐药机制下的抗菌药选择,48,G-菌的MDR、XDR和PDR,多重耐药（multidrug-resistant，MDR）是指同时对下列5类抗生素中3种或3种以上出现耐药：第三、第四代头孢菌素，含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，碳青霉烯类，氨基糖苷类和氟喹诺酮类XDR (Extensively drug-resistant )是指对除多黏菌素或替加环素（Tigecycline）以外的所有抗菌药物耐药PDR (pan drug-resistant，国内多译为泛耐药，但耐药性检测没有包括多黏菌素类) 则是对所有的抗菌药物均耐药机制非常复杂，涉及到产生各种灭活
20、酶、结合靶位改变、外膜通透性降低、产生主动外排、形成生物被膜等机制,49,常见细菌耐药性-肺炎链球菌,社区获得性肺炎最常见病原体，既往首选青霉素对青霉素耐药主要机理：PBP改变Mohnarin20062007年（14岁以下） ：对青霉素不敏感的菌株为92.1%，对大环内酯类耐药率达到80%95%。 CHINET 2008：对青霉素不敏感的菌株为90.4%，对红霉素和克林霉素耐药率均在90%以上。对头孢菌素、喹诺酮类、万古霉素均有很高的敏感率 对青霉素高水平耐药者，应使万古霉素或替可拉宁等,50,常见细菌耐药性-葡萄球菌,医院内及社区获得性肺炎重要病原体耐青霉素，但对耐酶青霉素敏感(MSSA,M
21、SCNS):使用苯唑西林及一、 二代头孢有效耐甲氧西林（MRSA, MRCNS ): 代表对所有-内酰胺类耐药, 使用万古、去甲万古或替考拉宁有效, 磷霉素、 SMZ 、利福霉素可根据情况与上述药联用Mohnarin20062007年（14岁以下） ： MRSA和MRCNS检出率分别为19.9% 和86.9%。CHINET 2008： MRSA和MRCNS检出率平均为58和77。 部分菌株对磷霉素、复方磺胺或利福平敏感 未发现对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药株CA-MRSA的增多,51,常见细菌耐药性-肠球菌,医院内肺炎重要病原体粪肠球菌对各类抗生素的敏感率均高于屎肠球菌 对青霉素及氨苄耐药
22、为20%-50%.碳青酶稀类效果差.对氨基糖苷类耐药更高.对万古霉素耐药（VRE）:报道达5%-25%.对万古霉素耐药,选用利奈唑胺,可根据药敏选用磷霉素、喹诺酮类、利福霉素.,52,常见细菌耐药性-流感嗜血杆菌,社区获得性肺炎常见病原体产-内酰胺酶是主要其耐药机制CHINET 2008：产酶率为37.9%，高于成人。对加酶抑制剂的青霉素、第二代、第三代头孢菌素、大环内酯类药物和喹诺酮类药物有较高的敏感性,53,常见细菌耐药性-革兰阴性杆菌（GNB）医院获得性肺炎主要病原体目前已常见于社区获得性肺炎肠杆菌科: 大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌属、沙雷菌、沙门氏菌、志贺氏菌等非发酵菌: 铜绿假单
23、胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等. 检出率和耐药性明显增加GNB耐药：普遍，持续，稳定，上升，问题最严重,54,常见细菌耐药性致儿童腹泻病细菌,大肠埃希菌、志贺氏菌、沙门氏菌、肠杆菌属等是我国儿童细菌性腹泻病的主要病菌所有病菌对氨苄西林有很高的耐药率（44.4%-100%），对氨基糖苷类（阿米卡星等）、喹诺酮类（环丙沙星等）、复方新诺明、四环素的耐药率也在30%以上 大肠埃希菌产ESBLs率达66.7%，对三代头孢菌素耐药率较高志贺氏菌和沙门氏菌对三代和四代头孢菌素的耐药率多在10%-20%以下,55,一般首选二、三代头孢菌素主要耐药机制：产ESBLs和AmpC酶Mohnarin
24、20062007年（14岁以下）：大肠和肺克产ESBLs率分别为46.73%和50.36%。 CHINET 2008：大肠和肺克产ESBLs率平均为56.2和43.6。ESBLs检出率逐步升高 对碳青霉烯类药物仍高度敏感，对哌拉西林/三唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦也保持了较高的敏感率在儿童对喹诺酮类和氨基糖苷类的耐药性低于成人,常见细菌耐药性-大肠和肺克,56,常见细菌耐药性-铜绿假单胞菌,院内获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的主要病菌 对抗菌药物的耐药率均显著高于肠杆菌科细菌对碳青霉烯类药物的耐药，以及出现MDR、XDR和PDR Mohnarin20062007年（14岁以下）：对亚胺培南的耐药率为
25、28.7%，并且对其它药物耐药率均达到20%以上。CHINET 2008：对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为30.5%和24.5%。一般选用抗假单胞菌内酰胺类(头孢他啶、 头孢哌酮/舒巴坦 、哌拉西林/他唑巴坦)对碳青酶稀类耐药(CR-PA):选用喹诺酮类,氨基糖苷类多重耐药(MDRPA): 选用上述两种或多粘菌素E联合治疗,57,常见细菌耐药性-鲍曼不动杆菌,院内获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的主要病菌对碳青霉烯类药物的耐药，以及出现MDR、XDR和PDRMohnarin20062007年（14岁以下）：对亚胺培南的耐药率为10.2% ，并且对其它药物耐药率均达到20%以上，对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率(7.6%)较低 。CHINET 2008：对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为48.1%和49.3% 。增加明显。选用含舒巴坦复方制剂,多粘菌素E,利福霉素或替格霉素,58,常见细菌耐药性-嗜麦芽窄食单胞菌,院内感染病原菌多见于使用碳青霉烯药物以后，近年检出增多 产生金属酶，对碳青霉烯类药物天然耐药，同时还产生多种-内酰胺酶，或降低外膜通性，显示对多种抗菌药物耐药 较为敏感的药物有SMZ/TMP、米诺环素和喹喏酮类 头孢哌酮/舒巴坦也有较好的抗菌活性,59,谢 谢,60,