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1、新生儿细菌性脑膜炎的诊治（全文）新生儿是细菌性脑膜炎的好发人群，常危及生命。在我国及欧美等发达国家其发病率均较高，约占活产儿的0.2%。6.0%。本病常为新生儿脓毒症的一部分或继发于脓毒症，临床症状不典型，尤其是早产儿，易造成脑损伤，遗留神经系统后遗症。因此早期诊断，规范治疗对于改善预后非常重要。2016年欧洲临床微生物与感染疾病协会（EuropeanSocietyforClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases,ESCMID）发布了急性细菌性脑膜炎的诊治指南1。本文结合该指南及最新文献，对新生儿细菌性脑膜炎的诊治进行详述。1 新生儿细菌性脑膜炎的病原学
2、变化新生儿细菌性脑膜炎的病原学存在地区差异性，且由于新生儿免疫功能低下,容易感染条件致病菌。发达国家细菌性脑膜炎的病原以B族溶血性链球菌（无乳链球菌）、大肠埃希菌、肺炎链球菌为主2。一项针对发展中国家的系统性回顾发现，与发达国家不同,发展中国家的主要病原是革兰阴性杆菌（包含大肠埃希菌）,肺炎链球菌也相对常见，而李斯特单胞菌相对少见3。国内尚缺乏全国范围内的新生儿化脓性?膜炎病原学的统计资料。近年来的几项研究表明，最常见的病原是大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌（包括B族溶血性链球菌）、肠球菌及全黄色葡萄球菌4,5。根据发生细菌性脑膜炎的年龄,将新生儿细菌性?膜炎分为早发感染和晚发感染。早发
3、感染多指在生后1周内发生,与母亲的垂直传播相关，B族溶血性链球菌、大肠杆菌为主要致病菌，尤其早产儿更多见6。晚发感染出生1周后出现，主要由院内获得或社区获得。常见的致病菌有肺炎克雷白杆菌、肠杆菌等7。除B族溶血性链球菌外的革兰阳性菌（李斯特单胞菌、A族溶血性链球菌等）的感染占所有感染的4%1。2 新生儿细菌性脑膜炎的诊断2.1 临床表现新生儿细菌性脑膜炎常表现为非特异性症状，这些症状包括：易激惹、喂养困难、呼吸衰竭、皮肤发花、肌张力异常等。呼吸困难或呼吸衰竭常常是细菌性脑膜炎的最初表现,而发热仅见于6%-39%的病例8,9,10。惊厥发作见于9%34%的病例，且B族溶血性链球菌感染病例中惊厥的
4、发生更常见10。因此，ESCMID指南中强调不能单纯依靠临床症状排除脑膜炎，对于怀疑细菌性脑膜炎的病例，应积极完善腰椎穿刺术1。2?2腰椎穿剌的指征既往研究表明，约30%的血培养阳性的早发脓毒症新生儿患有细菌性脑膜炎11o若选择神经系统症状为腰椎穿刺的指征，将导致部分细菌性脑膜炎病例漏诊。因此对于血培养阳性的脓毒症病例均应尽早进行腰椎穿刺检查。另一方面约有15%的细菌性脑膜炎病例缺乏阳性的血培养结果11,仅对血培养阳性的病例进行腰椎穿刺，也将导致部分血培养阴性的细菌性脑膜炎病例漏诊。因此临床诊断脓毒症的新生儿均有必要行腰椎穿刺检查。2.3 脑脊液常规、生化检查传统意义上，新生儿细菌性脑膜炎诊断
5、依靠脑脊液常规、生化检查既往文献报道新生儿脑脊液常规、生化正常值见表112,口14。既往认为细菌性脑膜炎脑脊液检查的特点是以多核细胞为主的白细胞增多、糖低、蛋白高。然而研究发现，有6%10%的新生儿细菌性脑膜炎病例的白细胞总数正常15,16脑脊液白细胞数21/mm3作为诊断细菌性？膜炎的标准，有79%的灵敏度和81%的特异度157o叶1?儿均偷MMJLKjtttffilHhmrnol/L;OwTdlU|2.551:0422.90i:0.UO*Td*?162(他12.22)3?9(fi|H;2.3-4.98A2S?J4AlHsOAM)1.49T4(AINgOI.MKMMiO45-227)2J?(
6、72*6表1新生儿脑脊液常规、生化正常值既往有文献报道早产儿脑脊液蛋白正常值为1.5g/L14z足月儿为1g/L13o足月儿脑脊液糖1.7mmol/L、早产儿v1.1mmol/L可诊断细菌性脑膜炎。但脑脊液培养阳性诊断细菌性脑膜炎的病例中脑脊液糖和蛋白水平差异较大，分别为糖011mmol/L,蛋白0.419.6g/L15f17o脑脊液检查结果常常受到很多因素的影响。腰椎穿刺时的损伤脑脊液中红细胞计数大于（500-1000X106/L在新生儿细菌性W莫炎中非常常见，约占所有腰椎穿刺的30%46%18。对于损伤性的脑脊液结果，通常的应对方案是对白细胞总数进行校正：每500-1000个红细胞中包含1
7、个白细胞，或者用外周血的红细胞和白细胞的比值对损伤性的脑脊液检查结果进行校正。然而研究结果表明，应用校正后的白细胞计数来诊断细菌性脑膜炎将降低诊断的灵敏度,从而导致漏诊19。由此可见，脑脊液常规、生化的结果影响因素较多。由于难以找到绝对正常的新生儿对照样本，脑脊液常规、生化正常值变异范围较大。细菌性脑膜炎新生儿脑脊液常规、生化受取样时间及胎龄、日龄等多因素影响，导致正常新生儿与细菌性？膜炎新生儿上述检验结果存在重重。ESCMID指南中强调，仅凭一次脑脊液糖和蛋白检查结果并不能准确地诊断新生儿细菌性脑膜炎1。因此必要时要复查脑脊液，并结合其他相关检查做出诊断。2.4 脑脊液病原学检查脑脊液培养阳
8、性是诊断细菌性脑膜炎的重要指标，但由于腰椎穿刺前抗生素的应用和取材等其他原因，脑脊液培养阳性率并无想象中高。即使在腰椎穿刺前未应用抗生素的脑脊液细胞学提示细菌性脑膜炎的病例中（白细胞1000x106/L,80%多核细胞），仅有85%的病例脑脊液培养阳性20。脑脊液PCR检测对细菌性脑膜炎诊断的特异度为95%-100%,有部分细菌性脑膜炎病例仅能通过脑脊液PCR检测诊断21。但脑脊液PCR检测并不能进行药敏试验，因此ESCMID指南中强调,对于脑脊液培养阴性的病例,可进行脑脊液PCR检测以确定病原。2.5 影像学检查对于怀疑细菌性脑膜炎的患者,均需进行腰椎穿刺以留取脑脊液标本进行相关的化验检查。
9、然而细菌性?膜炎患者颅压高，进行腰椎穿刺时有发生脑疝的风险。进行腰椎穿刺前的影像学评估有助于发现脑脓肿、硬膜下积脓、大面积梗死等颅高压及脑疝的征象。但影像学评估一定程度上会延缓抗生素治疗的时机，因此ESCMID指南提出，对于成人及儿童疑彳以细菌性脑膜炎的病例出现以下指征时，必须在腰椎穿刺前完成影像学检查，指征包括：局灶神经定位体征（不包括颅神经麻痹）、新出现的惊厥发作、严重的意识障碍（Glasgow评分10分）、严重免疫抑制状态（器官移植患者、HIV感染患者）。但对新生儿细菌性脑膜炎病例，目前尚无证据支持在腰椎穿刺前进行影像学评估。治疗过程中可根据临床需要行头颅影像学检查,包括MRI、CT或头
10、颅B超，有助于评估病情及预后，及时发现硬膜下积液、脑脓肿等。3治疗3.1 抗生素选择及疗程对于疑似细菌性脑膜炎病例强调经验性抗生素治疗，对于明确病原的病例应根据病原药敏选择敏感抗生素。ESCMID推荐新生儿细菌性脑膜炎经验性应用阿莫西林/氨茉西林/青霉素联合头抱唾月亏（三代头抱）或阿莫西林/氨茉西林联合氨基糖苜类抗生素1。指南推荐常用抗生素剂量见表2。褒2儿？KTHHi1?iWMiMi1-4W50口寸“？W8M1Aso啊W加-X小1ik1?2.3吨/?曲12+MH1SOW*,匕小刘1衣阿衣卜掘7.S-lOnMU121ft2.5mp/kj.M84AHlCt表2新生儿细菌性脑膜炎常用抗生素剂量推荐
11、1在早期经验性治疗的基础上，ESCMID指南还强调明确病原后，应根据病原学及药敏结果调整抗生素。对于耐青霉素的肺炎链球菌应选择头抱唾肪或头抱曲松，疗程1014do全黄色葡萄球菌感染疗程至少14d,甲氧西林敏感者选择氟氯西林或苯哩西林，甲氧西林耐药者选择万古霉素，万古霉素耐药者选择利奈瞠胺。李斯特单胞菌选择阿莫西林、氨茉西林或青霉素，疗程至少21d1o无乳链球菌对青霉素及氨茉西林天然敏感,经验治疗方案中基本能覆盖无乳链球菌，但若有明确病原学证据时可单用青霉素G完善1421d疗程22。包括大肠埃希菌在内的革兰阴性肠杆菌感染通常治疗疗程至少21d，对于氨茉西林敏感的大肠埃希菌可选择氨茉青霉素，对于氨
12、茉西林耐药者可选择头硝嚷肪联合氨基糖苜类，美罗培南是产超广谱0-内酰胺酶(extendedspectrumbetalactamases,ESBLs)细菌感染或重症患儿的首选药物,也可作为此类患者的抗生素选择8。对于脑脊液提示细菌性脑膜炎，但脑脊液培养、PCR及血培养均未找到病原学证据的病例,ESCMID指南建议经验性应用抗生素治疗至少2周1o上述抗生素使用推荐主要依据国外的研究结果，国内尚缺乏大规模的对细菌性脑膜炎的病原学和药敏的高质量研究。3.2 地塞米松系统分析的结果显示，地塞米松可减少肺炎链球菌及流感嗜血杆菌导致的脑膜炎患者的听力丧失及神经系统后遗症的发生23,24，但对新生儿细菌性脑膜
13、炎,目前尚无大规模的随机对照研究结果支持地塞米松使用的益处，因此ESCMID并未对新生儿细菌性脑膜炎的地塞米松应用进行推荐1o3.3 并发症及处理新生儿期是细菌性脑膜炎最常见的发病年龄25。英国的流行病学数据表明,20世纪70年代的50%降至21世纪初的10%15%26,27,然而致残率却并无明显降低。细菌性脑膜炎的并发症包括急性并发症和远期并发症。急性并发症包括脑水肿、高颅压、脑室炎、脑积水、脑脓肿、脑梗死、硬膜下积液、硬膜下积脓。脑室炎是最常见的并发症。通常无明确临床表现，当抗生素治疗效果不佳时应考虑脑室炎的可能。可以通过头颅超声、头颅CT及头颅磁共振协助诊断。若脑室炎导致脑脊液回流障碍,
14、可进行脑室穿刺引流。脑积水在新生儿细菌性脑膜炎中发生率约为5%6%1,在革兰阴性菌及B族溶血性链球菌感染的病例中发生率更高28,29。脑积水早期常常无临床表现，后期表现为颅压增高及头围进彳宁性增大。因此定期影像学评估是早期发现脑积水的手段。发生脑积水后应积极联系外科进行引流，并根据引流情况必要时调整引流方式。脑脓肿发生也相对常见，导致脑脓肿最常见的病原是克氏柠檬酸杆菌、黏质沙雷菌、奇异变形杆菌和阪崎肠杆菌8。一旦发生脑脓肿应积极进行外科穿刺或手术治疗，并延长抗生素治疗疗程。听力丧失是细菌性脑膜炎病例常见的远期后遗症，听力丧失常常发生在疾病初期或疾病恢复期，在治疗过程中应定期评估听力以便及时发现听力损伤,早期进行干预1。总之，新生儿细菌性脑膜炎发病率高，缺乏特异性临床表现，临床诊断需要积极完善腰推穿刺，并结合脑脊液常规、生化、培养及PCR结果综合判断。对于疑似病例应经验性治疗，并根据后期病原学和药敏结果调整抗感染药物和疗程。在治疗过程中应注意影像学监测，及时发现并发症，早期进行干预。但新生儿细菌性脑膜炎的常见病原学及药敏结果存在一定的国情差异,期待国内的大规模、高质量的研究报道以进一步指导临床治