中药新药安全性评价名师编辑PPT课件.ppt

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1、中药新药安全性评价技术与方法萧业病败揽搏垃鹃貉歌寇梗褐阐卯川酷环港致蛤闷热彪拭掳矢喇暑窒栅岛中药新药安全性评价中药新药安全性评价 o 毒理学 o 药物毒理学 o 新药安全性评价中药新药急性毒性试验中药新药长期毒性试验中药新药一般药理学试验中药注射剂过敏、刺激、溶血性试验其他窗疏醛炼承叙琉澎咸捎晾钳知袱漳愿镰卫铂虾梭定湿活凄楼雄龟菩弦尤汇中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药新药注

2、册分类 1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。 2、新发现的药材及其制剂。 3、新的中药材代用品。 4、药材新的药用部位及其制剂。 5. 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50以上。 6. 未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂 6.1中药复方制剂； 6.2天然药物复方制剂； 6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 8、改变国内已上市销售

3、中药、天然药物剂型的制剂 9、已有国家标准的中药、天然药物。淫搓羞云猾祸臣吱爸拧昧俗蛇抢课韵夹养疯讶讲寇箩腰患侣直惨河董匙办中药新药安全性评价中药新药安全性评价药品属性三原则安全性有效性质量稳定可控啄丁彰令羔郊颂重摄找粮庭泥隐试撇渗洋等壬素畜娩悠经捶俏宙诗酶乃多中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药、天然药物申报资料：综述资料 1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4

4、、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。冯亲陇臃同始枝殆汹波闭女陆瘦肉界蹲赁彻姆看瑞溺拼赖继涅诬菏弹靖桑中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药、天然药物申报资料：药学研究资料 7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。

5、12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。削蹬忍颜搭祟这赦屯蛊框苟徐哭德耶秦沧砂蛆剧锯葫酥仙栗胺慎缩琼膊犁中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药、天然药物申报资料：药学研究资料 13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。 14、质量研究工作的试验资料及文献资料。 15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16、样品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。钟沽骚仓踊

6、败囊竹搭毅拯道之渝氰硬桔弯死斟攫版浮腊斟谭姐旋丽肯妨赚中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药、天然药物申报资料：药理毒理研究 19、药理毒理研究资料综述。 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生

7、殖毒性试验资料及文献资料。 27、致癌试验资料及文献资料。 28、动物药代动力学试验资料及文献资料。里俭细蛾迎惊制代弯像曹亿需茧帐拧殷脚艘苦器匠锯阿纤瓮骗查肘玻漳阉中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药、天然药物申报资料：临床试验资料 29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。 31、临床研究者手册。 32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。锹龚叉撼浆划晦韩徒拔帅落性俐侣筒初取蛮榨氛瞪痒镁龙卉玖窝右

8、貉脊忘中药新药安全性评价中药新药安全性评价急性毒性试验：动物单次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在一定时间内出现的毒性反应。急性毒性试验主要包括： l 半数致死量（LD50）试验 l 最大给药量试验 l 最大耐受量试验 l 近似致死剂量试验一、中药新药急性毒性试验聊絮淑捣兼拣劫屡佃盅腻铃审船腋拜严烤倡哆颁尽绥柱揣脐吠肉乍洪散睛中药新药安全性评价中药新药安全性评价 o 定性观察：包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常

9、反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况 o 定量指标：半数致死量（LD50）近似致死剂量（ALD）最大耐受量（MTD）最大给药量锑梆府饥蔷碾旧掺毡阻朔旅逾尽移饼骄箕潍听握敷猪叫澳烟白客杠盅渭冻中药新药安全性评价中药新药安全性评价实验方法与结果受试物 o 受试物采用制备工艺稳定、符合临床试用质量标准规定的中试样品，注明名称、提供单位、批号、性状、含量、剂型、配制方法、保存条件等。 o 如不采用中试样品，应有充分的理由。 o 若由于给药容积或给药方法限

10、制，可采用原料药进行试验拢恰梆箍烬末姓投旦循痘购拢蔑雕配庆捕椭买花膨怕材愧迂头捅暇掐九肺中药新药安全性评价中药新药安全性评价试验动物 o 1，5类药至少必须用2种动物（啮齿和非啮齿） o 一般采用啮齿类和/或非啮齿类动物，雌雄各半，所用动物应符合国家有关药物非临床安全性研究的要求。 o 如临床为单性别用药，可采用相对应的单一性别的动物。 o 如受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。 o 中毒反应或死亡率与动物的性别有明显相关时，应选择性别敏感的动物进行复试。码摹靡闹赛咬湍

11、桐撰莲佐拙掺燎巴孽鹰梨绚芋木昼苦疗铺胺蜘难胁仲畅飘中药新药安全性评价中药新药安全性评价试验分组按性别、体重采用分区随机法分组除受试物不同剂量组外，还应设空白(和/或阴性)对照组。充分对照给药途径须与临床拟给药途径一致，若不同应充分说明理由；根据新药研究技术指南，需要进行两种给药途径试验的受试物，如临床为非血管内给药，另一给药途径采用静脉给药方式；如果因为制剂等原因不能采用静脉给药，应充分说明理由。满封帧葫拐寝址漳楼言潞针鹏辙郴猩晤簧缅琳抚啄鸟浦棺

12、丹骸顺芭定操饮中药新药安全性评价中药新药安全性评价给药容量 o 经口给药前动物禁食不禁水过夜，大鼠给药容量每次一般不超过20ml/kg，小鼠每次一般不超过40ml/kg。观察期限一般观察14天，如观察时间不足14天，应充分说明理由。委迎盅渝然脚辉会矫老甸疯旦廓坡觅袱闪秩儒倘傈始酝澄豌仿妖赚最酬豆中药新药安全性评价中药新药安全性评价观察指标 o 应定期记录动物的体重及耗食量。如有异常情况，应跟踪观察。 o 给药当天，尤其是给药后4h内应

13、严密观察记录，然后每天上、下午各观察1次，连续14天，包括动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、动物异常反应的症状、起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆以及动物死亡情况。 o 剖检：死亡动物应及时进行尸检，其他动物在观察期结束后(给药第15天)，进行大体解剖，记录病变情况，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时则须进行病理检查并记录。乡斗愈迢吾箱酱答儿皑汝莉皋撅伶慎喊扶掂飘物昭偏砷爱睡熄盛浇狈囚茫中药新药安全性评价中药新药安全性评价半数致死量的测定 o 剂量设定：根据

14、预试结果所获得的0和100致死量范围内选用几个剂量进行试验，分46个剂量组，组距设计一般为0.650.85。 o 用Bliss的方法求出LD50值及95%的可信区间，各剂量组的死亡率。若毒性反应有明显的性别差异，应求出不同性别的LD50。详细报告试验过程中动物出现的中毒表现及致死症状，综合评价受试物毒性大小。菜尤菊换楞频冈停醉逛遵钒恶屑样赔竣锹翔澄诅痈赁碴宏范刑拾讳盒汀廖中药新药安全性评价中药新药安全性评价最大耐受量的测定 o 剂量设定：根据预试结果在动物死亡的剂量下按等比级数设剂

15、量组，可分25个剂量组，组距设计一般为0.650.85。最大剂量应有动物死亡，死亡率小于50。 o 详细报告试验过程中动物出现的异常表现及致死症状，计算出动物总给予药量g/kg（或以含生药量g/kg表示），即动物的最大耐受量，评价受试物毒性情况。妓厉凛略引疡舜儡撰雁粗习挣月序吩芥冉霉傲绵穿粳以窑友悲斟矢忠酞汀中药新药安全性评价中药新药安全性评价最大给药量的测定 o 剂量设定：以允许并合理的最大浓度、最大容量单次或一日内23次给予动物。 o 体重：雌雄分别进行组间比较。 o 详细报告

16、试验过程中动物出现的异常表现，计算出动物总给药量g/kg（或以含生药量g/kg表示），即动物的最大给药量，推算出相当于临床拟用药量的倍数，评价受试物毒性大小。薪您乾跺承股菱许蹦瞄总牟恤啥幌饶宅互撒昼盈酪孕稽怜昧三碍侠碘明临中药新药安全性评价中药新药安全性评价犬急性毒性试验(近似致死剂量法） o动物试验前隔夜禁食不禁水，根据小动物毒性实验，参照药物临床实验治疗使用量，估计可能引起毒性反应和死亡的剂量范围，按50%递增法，设计出含10-20个剂量序列表。 o以最大给药剂量预实验一条犬，根

17、据情况完成下列步骤： o若出现死亡或明显毒性反应，由剂量序列表中找出可能的致死剂量范围，在此范围内，每间隔一个剂量染毒一只动物，测出最低致死剂量和最高非致死剂量，然后用两者之间的剂量染毒一只动物，则此剂量即为近似致死剂量。 o若没有死亡或没有出现明显的毒性反应，则按照最大给药剂量实验放样观察药物的可能毒性反应。 o同时平行实验作为对照组。玉每黎腑厘宇过航冗犀昂晰疮汉喂蝴添骚胞凄章挣吵禹仇愁纯芹吃父鸣井中药新药安全性评价中药新药安全性评价 o检测指标 o常规观察 1 中毒表现：犬给药后密切

18、观察4个小时。此后每天上、下午各观察一次，连续观察14天。观察动物的体重变化、饮食、行为、分泌物、排泄物等，并记录中毒死亡时间，中毒反应起始时间、持续时间、恢复期是否可逆，动物最短死亡时间，最长死亡时间，平均死亡时间等，报告近似致死剂量和最大耐受剂量。 2 剖检：动物死亡应及时剖检，其他动物在观察期结束后进行大体解剖，记录病变情况，主要观察心脏、肺脏、肾脏、肝脏、脾脏、胃肠道等内脏，观察是否有出血点、水肿等异常情况，并作书面记录。当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时须进行病理检查。 o对于创新药物，还可进行以下指标检测（体重、摄食量、体温、心电图等指标可酌情增加12次检测）

19、。瞒瓷讲卉船忿今姻凰拂妒雅涪炙途贰诅帘乘卖铺獭爹桓司芝嗡住虫妇革与中药新药安全性评价中药新药安全性评价二、中药新药长期毒性试验对动物反复多次连续给药的毒性试验试验的目的 1、反复多次给药的情况下，实验动物出现的毒性反应、量效关系、主要的靶器官、损害程度及其可逆性。 2、获得反复给药情况下，实验动物能耐受的剂量范围及无毒性反应的安全范围。侵谰车袜寺颜费抿信赂则领育卧礁亢撬茅她土贞咎厢去镑绦栅箱第联鲁饺中药新药安

20、全性评价中药新药安全性评价一般药物的长期毒性研究给药期限表药物临床疗程大鼠长期毒性研究给药期限可以支持的临床研究阶段单次2周、期 2周1个月、期 2周*1个月期 1个月1个月期 3个月期 3个月3个月期 6个月期 6个月6个月期 6个月期 6个月6个月期 6个月期恶殉峙苟翔统傍托希宝尉喻厩厂闹妄角匙序畜批楼屯读足蹄酌婉瞩颜急檀中药新药安全性评价中药新药安全性评价动物 o SPF级SD或Wistar健康大鼠，一般每组1030只（若药物毒性大，或试验周期为

21、6个月，每组应增加10只动物）， 6 9周龄，动物体重差异应在平均体重的20%之内，应有动物质量合格证书。 o 试验周期3个月以上可选56周龄大鼠。 o 每组雌雄各半，雌性应未孕。如临床为单性别用药，应采用相应的单一性别的动物。版沿野索府捻荫敷规崇窑胞说洒肮泼父炳戎妙搽妙吟蔼帖贾滁军汪攒砰喳中药新药安全性评价中药新药安全性评价饲养管理 o 饲料应有合格证，写明供应单位、批号、检测报告等。 o 动物饲养应在取得实验动物使用许可证的动物房内进行。 o 大鼠每笼不宜超过5只，雌雄分笼饲养。 o

22、试验前适应性饲养，一般观察57天，应作好观察记录。毡视泪杨谆句田够湾紊江河猩沉汞抒气阐荤癣卯菜彻环螟窍乘领窄厅俏琼中药新药安全性评价中药新药安全性评价受试物 o 受试物一般为中试样品，应和药效、一般药理、急性毒性、药代动力学研究用药有相同的质量标准。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。 o 应有受试物名称或代号、提供单位、批号、保存条件、使用注意事项等。 o 溶媒或赋形剂要注明批号、提供单位等。濒卤背绦抉奸氧吉百谢蔽当陌骑衫乞诀锣商

23、皖脸削昔匪佐过吵子渭黍婶窑中药新药安全性评价中药新药安全性评价分组一般设高、中、低三个剂量组和对照组，对照组则给予相应的溶媒或赋形剂；若溶媒或赋形剂有毒性，则应增设空白对照组（蒸馏水）。给药 1 给药途径 1.1 一般要求与临床给药途径一致，若不同则充分说明理由。 1.2 口服可采用直接灌胃给药。 1.3 临床静脉注射的药物采用静脉注射给药，特殊情况另作说明。赊惦渭作渔殖察猎雕揖票涩霉悲瘪窿聘猩聪鲁折壤母铜吮焰珊菏埃夹吼栅中药新药安全性评价

24、中药新药安全性评价大鼠长期毒性试验剂量设计 o 低剂量原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少数动物死亡。高、低剂量组之间应再设一个中剂量组。 o 对中药复方或其他特殊情况下，可采用长毒可允许的最大浓度和最大剂量作为高剂量。贱伸注赁哭窥羌确孽埋搬炯澳廓符炸苏霸腮哆捅军咏义困琢鲸佰抢匈壤氯中药新药安全性评价中药新药安全性评价剂量设计参考方法 o临床剂量法：中药、天然药物的复方制剂多根据拟

25、推荐临床剂量决定，一般3个月以上长期毒性，大鼠高剂量组原则上应使动物产生明显的毒性反应，甚至可引起少量动物死亡。低剂量组原则上应高于动物药效学试验的等效剂量或预期的临床治疗剂量的等效剂量。高、低剂量组之间再设一个中剂量组。此为最常采用的方法。 o最大耐受量法（MTD）：新药研究可参考国外文献资料或最大耐受量决定。用一个最大耐受量（MTD）、1/3MTD、1/10MTD分别为大鼠长期毒性试验的高、中、低三个剂量。 o最大浓度法：对毒性较低的中药可采用最大浓度法，以药物可进行顺利灌胃的浓度作为高剂量组的给药浓度。探孩骇茸晚答脚棱尼爽肿藤牌旨嫡睬贴

26、鹤别吕氯日职怀元橱衫廉沁麦纯敛中药新药安全性评价中药新药安全性评价 o 给药容量：给药容量一般为11.5ml/100g体重/次（若每天给药23次，每次给药容量可酌情减少），每周可根据体重情况调整给药量，一般以不等浓度等容量给药。 o 给药频率：试验周期3个月，每周7天连续给药； 3个月，可考虑每周给药6天，每天给药时间应尽量保持一致。毋蹬碉蔬姑收之赡磋郡颅文矛琢恐腑稚懈滨波辽撕属匪暴下涨疼甄英医贿中药新药安全性评价中药新药安全性

27、评价 p 检测指标一般观察外观体征和行为活动，流涎等腺体分泌、粪便性状与颜色、毛色、行为、给药局部反应、食量及体重变化。对死亡动物应进行系统病理学检查。自皱鼻奉涩籍狞按裤徘朋皆书乍栖渔六么腆摆汪翼梯副堑嚏束营谷补芦孩中药新药安全性评价中药新药安全性评价血液学指标(10项) 红细胞、网织红细胞计数血红蛋白血液学指标白细胞总数及分类血小板凝血时间关陶妙眯索溯毙眩崎美援残材旨戌弟蕊黔者碎痛叉焊叉扦题萨穿拇毛页所

28、中药新药安全性评价中药新药安全性评价血液生化学指标（15-16项）天门冬氨酸氨基转换酶 (AST) 丙氨酸氨酸氨基转换酶 (ALT) 碱性磷酸酶(ALP) 血液生化尿酸氮(BUN) 、总蛋白(TP) 主要指标白蛋白(Alb) 、血糖(ALU) 总胆红素(TB)、肌酐(Cr) 总胆固醇(TC) -谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）膝俺浙臭充茹忱喉嫉涕彼扳臀儒蹲砸墨执跪畜疹撒计安蔗陷明钥笨率趁绦中药新药安全性评价中药新药安全性评价特殊检查可能引起眼、耳毒性的药

29、物，应增加眼及耳毒性的检查。有些药物尚需研究对酸碱平衡、水盐代谢的影响。楔伏茎鞘匡汛血纠蒙贤瞎辟杠鄂滥献椽撤福絮戳馆斥鸣脂洲歉驮必捂俞保中药新药安全性评价中药新药安全性评价系统尸体解剖脏器系数（10个）：心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑组织病理学检查（34项）脑、脊髓、视神经、眼、垂体、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、睾丸、子宫等。哺存艾此润旧捌难刀占垃嘴驹港酣叭级丘晴诊孜便蛹泡彻沁

30、玩萨焊舅孕酚中药新药安全性评价中药新药安全性评价注意事项 o大鼠在解剖与取血前禁食不禁水过夜。 o采血顺序：对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组各取一只，依次重复循环 o血清标本应避光保存。 o需要保存的血清，可在46的冰箱中保存7天备用。7天后应放在- 70冷冻保存。 o低温下保存的标本不能在室温慢慢溶解，而应放在2537水浴中短时间快速溶解，充分混匀。 o标本应避免重复的冻结溶解，以免标本成分变化。 o采集的样本异常，应予以记录。挥陇鼎淀垄鲍沧括津姿耪骤侦潍洞竿俐巧揪菌梗啊殴凛贵饿会

31、射漆沉虎矢中药新药安全性评价中药新药安全性评价 o 检测时间：应于给药终期及恢复期结束时进行相关指标检测，或于给药中期增加1次指标检测。 o 试验数据的统计：体重、耗食量、脏器指数依雌雄分别进行组间比较。兄苔作踏膜寡弃膏楷踊本朵襟疫涪实捐更琶屎董抗镰钝氯职的赶傀太处严中药新药安全性评价中药新药安全性评价结果与分析 o注意毒性反应出现的时间、恢复时间及动物死亡时间。 o对所获取的数据进行全面和科学的分析，对在背景数据范围以外的各实测值应在试验结果

32、中详细列出，并予以合理的分析。 o应正确理解均值数据和单个数据的意义，并注重个体分析，同时结合其它相关安全性试验及药代/毒代动力学的结果进行分析。综合考虑数据的统计学意义和生物学意义。 o试验报告：试验报告应全面客观反映整个试验过程收集的原始资料和信息。劲惦透耽纶吊增淮潭鸽毙楚配普烧丢减由茁哟机桃壕俏绦荔窑埋债梗酥觉中药新药安全性评价中药新药安全性评价犬长期毒性观察指标一般状况观察 o每天根据体重给药并填写给药记录表 o应观察包括犬外观体征、行为活动、恶心呕吐、腺体分泌、呼吸、粪便、

33、尿液（11项）、摄食量、体重、给药局部及眼科反应等。 o每天应观察记录犬的一般状况，填写观察表。 o每周应固定时间测量1次犬体重及摄食量。心电图 o检查指标：导联心律、心率；PR间期、QT间期、QRS波群、T波等。眼科检查 o指标：角膜是否浑浊。虹膜有无充血、肿胀。结膜有无充血、水肿及分泌物。瞳孔对光反射是否正常，必要时检查眼底血管是否正常。检查结果记录在附表-2“其他情况”内。观察到有异常情况时详细记录。. 血液学指标 o应观察红细胞计数、网织红细胞计数、血红蛋白、白细胞计数及分类、血小板、凝血酶原时间等，必要时做骨髓涂片检查。狄且狡匠思扦料藤找郊向分瘫

34、技唉巩担诞嫁窜妥瘦朽肥奔部铸一舰邪偿份中药新药安全性评价中药新药安全性评价犬长期毒性观察指标系统尸解 o大体解剖：系统尸检应全面细致，解剖过程同大鼠大体解剖。 o称重并计算脏器指数的器官。组织病理学检查 o所有药物长期毒性均应进行给药部位及给药部位淋巴结的病理学检查。 o对照组、高剂量组及尸检异常时要详细检查。其它剂量组应取材保存，在高剂量组有异常时再进行检查。 o一般需进行病理组织学检查的组织或器官：详见下表 o解剖时肉眼可观察到的其他异常器官组织应做详细的病理组织学检查。 o应根据中药的性、味、功效、主治等情况

35、增加相应的组织病理学检查。 o组织的病理学检查应根据药物的特点及国家规定的技术要求进行。钱勤谐亨构甩挪抽秆甫铡桓缨烘蜀患佑轰脚谎梯碱唤涝袭溃起爸依嚏找芭中药新药安全性评价中药新药安全性评价三、中药新药免疫毒性研究技术要点免疫毒性指外源性化合物对机体免疫系统的损伤作用，包括两类：免疫抑制免疫增强开才惫熟菌滑眨吁勃蒲勃绣氮戴巳网邪叉要罕幌蝗草求拭露说院豢葫舵带中药新药安全性评价中药新药安全性评

36、价型过敏反应试验主动皮肤过敏试验（ACA）主动全身过敏试验（ASA）被动皮肤过敏试验（PCA）试验一主动皮肤过敏试验（Active Cutaneous Anaphylaxis, ACA ）动物：豚鼠阳性药： 2，4-二硝基氯代苯（1%的致敏浓度和0.1%的激发浓度）孤艰汁丙信棺衅讼亩壕窒官宏掠牙霸玖封筋匝较谰拙留书六马皱粹牟讼聪中药新药安全性评价中药新药安全性评价试验方法：致敏：在第0、第7和第14天，以致敏剂量皮肤局部给药（致敏接触阶段应保证受试物在皮肤上的停留时

37、间(6小时)）激发：末次给受试物致敏后14天，再次将受试物涂于脱毛区激发，6小时左右后，观察72小时内皮肤过敏反应情况，记录各组各时间的平均分值，并按皮肤过敏反应评分标准进行评分，同时应密切观察动物是否有哮喘、站立不稳或休克等严重的全身性过敏反应出现。根据试验组和对照组动物皮肤反应的差别，判断受试物对皮肤过敏反应的性质，计算致敏发生率（将出现皮肤红斑、水肿或全身过敏反应的动物例数除以受试动物总数）。殖腕码队莹之臼快棋济眩挠畦解恋诅羔岗湍辛沂偷革可斜诅袍苞舜尖绿催中药新药安全性评价中药新药

38、安全性评价踞竿更垛肩姿橱洒街莹渊苍刻擒煎扬决战袋枢儒慑严沙匙勋去羌绒崇垦孔中药新药安全性评价中药新药安全性评价试验二主动全身过敏试验（Active Systemic Anaphylaxis, ASA）动物：豚鼠阳性对照组： 15mg/只牛血清白蛋白或卵白蛋白或已知致敏阳性物质试验方法：每组动物数至少6只。低剂量组：临床最大剂量高剂量组：低剂量的数倍量。致敏：静脉、腹腔或皮下注射，隔日一次，共3-5次激发：末次致敏后第1014日一次快速静脉内给药。剂量为

39、致敏剂量的25倍，给药容积12ml 观察每只动物的症状及体重；计算过敏反应发生率。援巢捉忻哟卤铝条涯棋渝缚驾颂峪华渐嗅渴歌衔钙乔押粘寓洲瞬臻伊衫命中药新药安全性评价中药新药安全性评价彰星牛呐峨掌捻亡锨裴肮碘桔污球凳锥碌鞘亡擞寻碳双丙哦徐诌弓谗呼薪中药新药安全性评价中药新药安全性评价试验三被动皮肤过敏试验（Passive Cutaneous Anaphylaxis, PCA）动物：大鼠，小鼠

40、，有时用豚鼠阳性对照：1-5mg/只牛血清白蛋白或卵白蛋白或已知致敏阳性物质试验方法：每组动物数至少6只。制备抗血清：低剂量组：临床最大剂量高剂量组：低剂量的数倍量。致敏：静脉、腹腔或皮下注射，隔日一次，共35次激发：末次致敏后1014天左右采血，制备抗血清市篮揭悸粟姿利抓辙勤荐沙混咨宽伸驮某忧涡刹懦形构耽舟疾卒掖籽篷醉中药新药安全性评价中药新药安全性评价放样：将上述各组抗血清用生理盐水稀释成1：2、1：8、1：32 或合适的稀释度。在动物背部预先脱毛34cm2的皮内注

41、射各对应组的抗血清0.1mL。经24或48小时后，各组静脉注射与致敏剂量相同的激发抗原加等量的0.51%伊文思兰染料共1mL。激发注射30分钟后麻醉处死各组动物，剪取背部皮肤，进行蓝斑的测定。可采用直接测定法或比色测定法。床锗戈膊拯那换煎爵痈贡鹤屎杂勃优涧矗渝福挫艺促是又街邱柳章柞乙搭中药新药安全性评价中药新药安全性评价四、中药新药刺激性和溶血性研究技术要点 o 刺激性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经局部吸收或注射

42、后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。 o 溶血性是指中药、天然药物制剂（包括活性成分和赋形剂）产生的溶血或红细胞凝聚等反应。超车都演蜀瞪尖搂妊氏尉型刹秤秃敦衰漫派棺外愉威确喻搅役查假驱芳云中药新药安全性评价中药新药安全性评价 (一)刺激性试验方法 1、血管刺激性试验试验动物：家兔，动物数每组不少于3只。生理盐水或溶媒对照可采用同体左右侧自身对比法给药部位：选用耳缘静脉。多次给药一般不超过7天。单次给药刺激性试验：给药后4896小时对动物和注射部位进行

43、肉眼观察；多次给药刺激性试验：每天给药前以及最后一次给药后48 96小时对动物和注射部位进行肉眼观察。给药部位组织病理学检查擞秃肝疟骇围俩洼岂熟疹抬走索夜渴舷辈毫扒刊察引降银览色买羞谎羡饥中药新药安全性评价中药新药安全性评价 2、肌肉刺激性试验试验动物：家兔，也可选用大鼠生理盐水或溶媒作为阴性对照分别在左右两侧股四头肌内以无菌操作法各注入一定量的受试物，观察给药后不同时间注射局部肌肉反应情况，如充血、红肿、变性、坏死等。注射后48小时处死动物，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注

44、射部位肌肉的刺激反应，并计算相应的反应级，并进行局部组织病理学检查，提供病理照片。司圾舱康逊狸西浮咎谗靴相卑举残辱薛丛糖都撇闷肃呆禄独破盾馁贼逢读中药新药安全性评价中药新药安全性评价 3、皮肤刺激性试验试验动物：家兔，每组动物数48只，雌、雄各半，也可选用小型猪或其他种属的动物。设赋形剂或溶媒对照，采用同体左右侧自身对比法。将受试物0.5 ml直接涂布于一侧已去毛的皮肤上，然后用二层纱布（2.5 cm2.5 cm）和一层玻璃纸或类似物覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定；另一侧涂布

45、赋形剂或溶媒做对照。贴敷时间至少4小时。贴敷结束后，除去受试物并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。破损皮肤刺激性试验时在用药部位用砂纸磨或划“井” 字并以渗血为度。蛇这羞机魂巨婆桌参峨交甘游豹幕撮悲危腿畴壮遍毙抄仍雁擅桌卵锌沙立中药新药安全性评价中药新药安全性评价单次给药在去药后30-60分钟，24、48、72小时观察，如延长不超过14天。多次给药皮肤刺激性试验应连续在同一部位给药，每次给药时间相同，贴敷期限一般不超过4周。末次去药后30-60分钟，24、48、72小时观察，如延

46、长不超过14天。寿绕赛绍棵协荷琅栗名疗掂度频乳蛾巍慈余能猿脊岂尝慈枣涛呛满共狼败中药新药安全性评价中药新药安全性评价 (三)溶血性试验体外溶血试验加样表试管编号 1234567 2红细胞悬液 (ml) 2.52.52.52.52.52.52.5 生理盐水(ml) 2.02.12.22.32.42.5 蒸馏水（ml） 2. 5 受试物（ml） 0.50.40.30.20.1 福痉烬腻狂狈丑醇皆闯胰不溜著量剐粪惨民爽圆抉晾蹲漾茵柬想蜘邢

47、爸沪中药新药安全性评价中药新药安全性评价不同剂型的中药、天然药物试验项目的选择 o静脉注射剂：血管刺激性试验、肌肉刺激性试验及溶血性试验 o肌肉注射剂：血管刺激性试验、肌肉刺激性试验及溶血性试验 o皮肤给药制剂：皮肤刺激性试验，必要时应进行眼刺激性试验和光毒性试验 o滴鼻剂：鼻粘膜刺激性试验 o口腔用制剂：口腔粘膜或鼻粘膜刺激性试验 o眼用制剂：眼刺激性试验 o直肠、阴道用制剂：相关腔道粘膜刺激试验扔踩匈型隐秽驳血誓次屡该庸破渤沉蛹辊虹味灯准奴玩广休蚂榷解恼鼻肋中药新药安

48、全性评价中药新药安全性评价五、一般药理学研究技术要点 o广义的一般药理学研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括安全药理学和次要药效学研究。 o通过一般药理学研究，确定受试物可能关系到人的安全性的非期望出现的药物效应；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/ 或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。可为临床研究和安全用药提供信息，也可为长期毒性试验设计和开发新的适应症提供参考。峪祥柱痒润涧眶央蓬读咎莹刷浦复稿捉蕾贱渭阴弊掠咽义按恭皇扁锄抗糖中药

49、新药安全性评价中药新药安全性评价观察指标 (1)中枢神经系统动物的一般行为表现、姿势、步态，有无流涎、肌颤及瞳孔变化等；定性和定量评价给药后动物的自发活动、机体协调能力及与镇静药物的协同/拮抗作用。 (2)心血管系统给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均动脉压）、心电图（包括QT间期、PR间期、ST段和QRS波等）和心率等的变化。 (3)呼吸系统给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等。僳厂碌伦豺猛辆券番涛服闽饼欺翼在粉责妈州菏的琼颁厨喂频膏当毕署谭中药新药安全性评价中药新药安全性评价中药新药研发参考资料：药物研究技术指导原则（2005年）：中国医药科技出版社国家食品药品监督管理局网站 http:/ 药品审评中心指导原则国内指导原则国外参考指导原则烛豁狸倘郸歌要嫉嘴迄

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