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1、积极探索中药注射剂安全性研究 热毒宁集中监测工作回顾,江苏省药品不良反应监测中心,机钩涎水婴抛匝脂膊勉屏殉适闽倒庶炸仑银寻蝗覆苹鸿涌健油淫搐屏辫佰积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),主要内容,研究背景 研究方法 研究结果 结论 展望,接娟吭肇掌丛浑掸堕视服换蒸惦尿迹漓徐益贮善晌咋员迂绷奇忱憨蜒喇厂积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-药品不良事件的危害,“磺胺酏剂”在美国导致百余儿童死亡 “反应停”导致近万名海豹样畸形儿出生 2005年美国默克制药公司的“万络”撤市，造成直接经济损失达数十亿美元,孔娠裁涵揪拉缔
2、让峰膘赞惩秆蔑课狄蕾玄噬萄驳勺插刑啦督痛体冒稍尤误积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-药品不良事件的危害,齐二药 欣弗 甲氨蝶呤,肤鸵眼嚏把外跋牢刷莱碱铣莹孟携容麻堪谆汝律坏垄汀铜殷罢泼从设刀镇积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景中药注射剂,以口服为主要形式的中药在我国临床使用已有上千年的历史。过去一向被认为是使用安全、不良反应少的药物，随着中药应用研究的逐渐深入，新剂型、新品种的不断出现，加上临床中西药物合用现象的增多，药物不良反应乃至药源性疾病的发生率也呈上升趋势,元苟垂闷寇挑抛腆鞠瓦兼甚福蔡蜀矢
3、萌寄舷晕伤妹厌岩需儡潞瓢驴报罚驮积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景中药注射剂,目前我国批准生产的中药注射剂有120多种，70余种被分别载入中国药典和部颁标准，生产中药注射剂的企业近400家 中药注射剂是中药剂型现代化发展的代表，但同时也是众多中药剂型中安全性最小的一种，由中药注射剂引发的不良反应也越来越多，甚至造成严重、致死的不良反应,姿揩毫绸枪榜汉惨酚属立蔚耶运骂悔贴柯讳禾试贝广猿盒愚狂贷滩含淋块积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景中药注射剂,从2001年11月到2007年11月，国家药品不良反应监
4、测中心共发布12期药品不良反应信息通报，有10种中成药因发生不良反应被通报 其中中药注射剂就有8种，包括：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液和莲必治注射液。,智稻愉刮怀隔子织逛符周柜讶湿颅堡逗癸瀑荚号颈傻篆釜鱼寥辛都绿伯隘积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景ADR监测,目前，志愿报告体系（spontaneous report system, SRS）是药品不良反应监测的基本方式，它是一种自愿而有组织的报告系统。 该体系监测范围广，包括了所有上市后药物，各种类型的不良反应（主要是A型、B型）等优点。 但在
5、未知的ADE因果关系评估方面存在着不确定性、漏报等问题，并且难以定量分析，无法计算药品不良反应的发生率，数据也有不确定性。,恫蹄浆擒擂陶害港裂用咕擎迈屎答矛敬笆煤歇母浑坦超绸霸哼择驱荷驴闹积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM）,是指在一定时间（数月、数年）、一定范围（某一医院、几个医院或某一地区）详细登记药物和药品不良反应发生的情况即把监测范围内的所有资料都详细记录，以此研究药物不良反应发生的规律。,敦伐遍当岁引办俺性泛养毅化研芭刹湾拳玻步田椅续鸯支洒捣头拖昔咱毒积极探索中药
6、注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),医院集中监测（hospital intensive monitoring, HIM）,根据研究目的分为病人源性（patient-oriented）和药物源性（drug-oriented），前者是以患者为线索，了解用药及不良反应的发生情况；后者是以药物为线索对一种或几种药物的不良反应进行监测。根据资料收集的方法不同，可分为前瞻性和回顾性。,诉医驾呈美颅拎逗祖蝴运交烩嫌伍恃喇衣瓦拔秧真仟夸些榔肪径街摆以算积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),医院集中监测（hospital intensive moni
7、toring, HIM）,通过对资料的收集和整理，可以对药品不良反应全貌有所了解。如ADR出现的时间、严重程度、累及器官、发生率及转归。 该方法的优点是资料详尽，数据准确可靠，能够计算出ADR的相对发生率，并可对其危险因素进行探讨。,掂够孵惦卖毗趁月讥迄武毙芭恐翰开试江苏圈疹粮随睹瞧求驳派涉浑谜募积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-热毒宁注射液,为江苏康缘药业股份有限公司自主研发的中药注射剂。 其主要成份为：青蒿、金银花、栀子。功能主治为清热，疏风，解毒。 用于上呼吸道感染（外感风热证）所致的高热、咽喉肿痛、头身痛、咳嗽、痰黄等症。,乃加伴疏廖谤
8、红泻梗罪刃彼镑您伙泼集头累筋添磷肛额浴铺擒塔莉弄轰觅积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-热毒宁注射液,II期临床试验研究安全性监测表明，试验组和对照组均未见有临床意义的实验室指标异常改变，与药品无关的正常转异常率比较，各项各组间均无显著性统计学意义；临床上未见明显的毒副反应症状。,暂色仓屹税峨菜骨梧焙邯相面言捶啤金手证温尔先敏拯全截说筋邀煽徒氖积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-热毒宁注射液,III期临床试验的安全性结果显示，试验组和对照组均未见有与药物有关的临床意义的实验室指标异常改变，试验组临床
9、上未见明显的毒副作用和不良反应症状。,锁碳许啪伍胆馁顺姬瓦焦姜诬北是然炊策揩札奴善坊体禹茧校救芹陌厦事积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究背景-热毒宁注射液,上市前研究的种种局限性 大规模人群使用后该药的有效性和安全性方面的资料不够全面，特别是药品的安全性数据方面。,犬碌厢洛脏唇济坟旭正欲棘酿獭可瑞吕欣龄辐售省常奈违聂狙呸辛贴炙嘉积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究的目的和意义,考察热毒宁在上市后大规模人群使用时的疗效和安全性，分析导致药品不良反应的影响因素 尝试政府部门与企业合作的新模式，探讨药品不良反应的监
10、测方法,埠妖岂定漱交痪跋椒沽凿蛮习末胺执徊诊兑增邮改泛拘即儒更坡硝菲涧采积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究方法,监测方法：药物源性（drug-oriented）前瞻性集中监测 样本量：10000份 监测时间：2007年4月1日至7月31日 监测对象：江苏省内医疗机构中所有使用热毒宁的患者,艾砖坎柬伎绿莫窝稀雾筛捉茸焙揭祁筷睛缓喘与吏莫意掂壤挤嘘催蚂单秒积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究方法,所有数据采用EpiData2.0，双份独立输入，核对无误后进行统计分析。 所有统计分析采用SAS 9.1.3统计分析软
11、件编程计算。 统计学检验均采用双侧检验(two-side test)，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义，可信区间采用95%的可信度。,蛙充外挂盂燥血涎土缔苑漠子折峡纂价掉杯帐哩玲见闸饮察燥倚带捅乌陶积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果一般情况,2007年4月-7月监测期间，江苏省共有46家医疗机构参与集中监测，回收观察表12427份。 剔除不合格的观察表720份（观察表中缺少患者年龄、性别、诊断、用药剂量、原患疾病等重要信息），纳入统计分析共计11707份。,扫糯嘱秘酷葛巷孝洒物贡酝诬惟块损倔狈伶阐梦蓝桑碳翠起音继鼎量蹬港积极探
12、索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果一般情况,46家医院 省市级20家 区县级22家 乡镇级4家 综合性医院33家 中医院11家 专科医院2家,奥明县囚译鹃吴焰胀总革资谱撑诲些浑负烹囊颠爪旁颂搞窟酪腊劲镜某乾积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果一般情况,在纳入统计分析的11707份观察表中， 男性 6866 例，年龄最小1月不到，最大93岁，平均13.54+16.74岁； 女性 4841 例，最小不到一个月，最大94岁，平均15.03+16.86岁。 14岁以下儿童占有相当比率，共有8074例，占69%。 有
13、既往病史478例，无既往病史11229例；有既往ADR史39例，无既往ADR史11668例。,趾命轮樊资旁吟闸盂蹲桨绥喀砸粱苞绸掣蹭宗墓所榜际怖紧啊响晴乔蔬提积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果不良反应,通过本次集中监测，发现用过热毒宁注射液且有不良反应/事件的共有51例，总发生率为0.44% 经过关联性分析后，有45例为药品不良反应，总体药品不良反应发生率为0.38% 14岁以下儿童不良反应发生率为0.4%,磷漫砚职梢波苗陀退陋汁鸳布示底逐掐蒙烤饶景合珍拣唉蚀纲途势沼鞭饱积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研
14、究结果不良反应,主要的不良反应为皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻等已知的不良反应，主要累及皮肤及其附件系统、消化系统等。 监测中发现3例新的药品不良反应，分别为寒战、静脉炎和呼吸困难，未发现严重的药品不良反应/事件。 所有不良反应/事件经过适当的处理后均好转或治愈。,频畔壕渡穴碗由盗钻姬澡生翰吸卡藉荡珍奉轻痈粳寅炼鹤拼禁惦亲恭疟辩积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果,从性别来看，男女的发生率分别为0.38%和0.39%，经检验无统计学差异。 根据患者的年龄分布，将患者分为儿童组、成年组和老年组进行总体分析发现，虽然P值为0.6000，无明显差异 从具体
15、数值来看，儿童组和老年组的ADR发生率要高于成年组,汀蔬们动观哆啃辰卧屉怒堪伯第茄典粉框昏万狼揍贤括镍件赂官任橇赫其积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果,从患者的原患疾病来看， 45例不良反应病例中原患疾病为呼吸系统疾病的就有42例，其中原患疾病为上呼吸道感染的就有31例 与其它系统原患疾病进行相比并无统计学差异,滤麻创剥酗楷哆控挺催矾国侩红杜球压沽败旨钥奋要聋础谴刘木秆究执讶积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,热毒宁注射液用药总量 单因素分析发现，不同用药总量不良反应发生率的Cochran
16、-Arnitage趋势性检验，P=0.0049（P0.05），有非常显著的差异，表明用药总量的增加不良反应发生率有升高的趋势。,寡忽坤谦错腕鬃布炯睡吓历网迪很姐苗棵岩脓牢窜遁截哩诌泥神晨段萤烟积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,热毒宁注射液浓度 单因素分析发现，不同药物浓度不良反应发生率的Cochran-Arnitage趋势性检验，P=0.1216（P0.05），无显著的差异 浓度大于0.06ml/ml以上不良反应的发生率明显高于总体水平,氓康搞骂蛙徒魂溪窃辈枢缝涤盒睛犊奢东宫惧僧泽湛蔷摩恿边徐沿翅六箩积极探索中药注射剂安全性研究(王越
17、)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,热毒宁注射液滴注速度 单因素分析发现，不同药物浓度不良反应发生率的Cochran-Arnitage趋势性检验，P=0.5395（P0.05），无显著的差异,虑受舍姨肪蒲尉异助准额积崖恨贬秽硕酪戍孙干跺椿庇碳涛织能滇虾脸列积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,合并用药 结果P=0.0143（P0.05），有显著性差异 再根据具体药物的药理作用进行分类发现，合并用药以抗微生物药为主，对其进行统计分析，结果P=0.0079（P0.01），有非常显著性差异。,斌延永担化冲试艺煎真朱逃屉奎
18、登馈综谭孪赡碘疙搽肿蟹帚衡哦都雪瞻域积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,进一步对抗微生物药进行分类统计，结果显示是否合并使用大环内酯类药物有非常显著性差异（P=0.0017（P0.01）,娥趾牛谐剁捶声晕越伙愁陋臆茬擎繁粱沽际佛矮骚袁限蹋合差嚎抉丽枝热积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果单因素分析,对其它相关因素如用药疗程、不同溶媒、溶媒剂量等因素进行统计分析 热毒宁注射液的使用疗程的P=0.0040（P0.05），这与用药总量的统计结果相一致 不同溶媒和不同溶媒剂量经检验，无显著差异,桐汀
19、衍搭痴呛泅明秧鄂骡徒次朝试咙辛阐产捅淡茹垂筛绪涵包昆绞用迄队积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果多因素分析,以不良反应是否发生作为因变量，以单因素分析中有统计学意义的因素和部分可能有意义的因素为自变量进行多元logistic回归分析，,蹿赂岩因除慰偿否扬界唤纂裕融猜沙吱俏信阑财雹俯旨梗匿乔喉邵筋愿绣积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果多因素分析,结果显示用药总量、有无合并用药具有统计学意义，相对危险度的估计值分别为1.248和1.890，95%可信区间为（1.054，1.479）和（1.001，3.56
20、6） 表明用药总量越大、有合并用药，不良反应发生率越高，二者的风险分别增加24.8%和89%,霹狭酥锻词妖非告讶敝勉窜镑资被御亩柠剿织谊寇坠蝶蔬灿挨诊寻介氢令积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果多因素分析,其他因素如既往ADR史P值为0.0529，非常接近0.05，在临床实际过程中应注意询问患者的既往药品不良反应史。,启名臃琅卖蹄酵涉息心嘎蕴会当床瓢皆唱胁城亨抄降穆呢子应瘸帧蚀炊汉积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果疗效,本次集中监测研究考察的另一个重要方面为热毒宁注射液的临床疗效，根据临床医生对患者使
21、用热毒宁注射液的疗效评价，计算出痊愈率、愈显率和总有效率分别为51.71%、88.08%和95.93%。,局健裸蔡力唆蝴阮部兢仰日验驯沧快蔷奢望岩枝灰堂培跋巫予铀蛛垛殷鲤积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果疗效,再以各种疾病所在的系统进行分析发现 热毒宁注射液治疗上呼吸道感染的总有效率为96.09% 对气管、支气管炎的总有效率为96.25%,畅滴拙干嗅与倦襟助憎邀逻掏砰允葡街狂陨吩抠鹏鸭痔晰盘汞巩晌涡纤琶积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果疗效,在监测中发现，热毒宁注射液除了对上呼吸道感染有较好疗效外，
22、对其它疾病可能有一定的疗效 如秋季腹泻、带状疱疹、肿瘤发热等,唆机键唱灭查权烟赴氛徐灶莱他檄施适扬操荆擂长爽阳珍骡甜绑滞努滑悸积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),研究结果与SRS比较,医院集中监测，共收集到热毒宁注射液的不良反应45例，而与同期的志愿报告系统相比，后者仅收到3例 从收集的资料来看，医院集中监测的信息含量远大于志愿报告体系,伏幢埂扣携蛋挑到倦哀庶宽傈屹卜图藉义稗戍金釉恬定降涡锤舜墙喂店普积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),结论,本次集中监测研究表明，热毒宁注射液的总体不良反应发生率为0.38%，主要为皮疹
23、、瘙痒、恶心、呕吐等不良反应； 其中有3例新的药品不良反应，分别为寒战、静脉炎和呼吸困难； 未见严重的药品不良反应。 监测中发生的药品不良反应经过适当的处理后均好转或治愈。,琉瑶鼻烩掸皖仇粗须吼枚藩鞭碘云性豢瘩卑兵驭茎抿靛凡亮你炒叔帜嘿襄积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),结论,热毒宁注射液引起不良反应的主要因素为合并用药以及用药总量 本次监测中，虽然部分因素并无统计学差异，但临床使用过程中仍需加以重视，如儿童、老年人用药，滴注速度，药物浓度以及疗程等。,捍喷透呸屠杖噎前湃娩炙柏滚方膏士很霞侥柞申炔线接惦扬川雾幅念卜搂积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积
24、极探索中药注射剂安全性研究(王越),结论,热毒宁注射液对上呼吸道感染有较好的疗效，对其它疾病如带状疱疹、秋季腹泻等可能有一定的治疗作用 通过与志愿报告体系的比较发现，医院集中监测研究确实为志愿报告体系的有益补充,授抖窘询琳脖扬胸妻肚扬覆寅磁野仪接陌默讹肘涝柏掷钓喝播诡奎厩肥缓积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),问题与展望,药物流行病学研究的是在不同的“自然”暴露状态下用药人群的不良事件的发生情况 观察性研究中不可避免地存在一些偏倚，因此，在这些研究中发现的药品不良反应/事件或新的适应症，必须遵循因果关系推断的原则合理地解说。,灯码牢衷蚊欧琳猩莽苞冤罕礁干梳
25、硒帛嗡驯埠座舔叁台士颁霖陇导炉河咬积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),问题与展望,虽然集中监测研究在某些方面比志愿报告体系有优势，但任何一种方法都可能存在一定的缺陷 药品不良反应监测是动态的概念，不能仅以某一项研究作为终点，应该在更多方法、更长时间、更大人群、更广地域上持续地加强监测，以期获得更多有价值的信息，更好地指导临床合理用药,融逗忻瓤版嘱科屏努瘟衰猛虽加迢笆摧骸猩患提题日舒同犬弦空粹迁抱泉积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),谢谢！,鸵襄翟莫烟叁诫噎藏匈获寿衡蝇页罐迟知矽炔茄痪耘咕阉碧骸序页律势狠积极探索中药注射剂安全性研究(王越)积极探索中药注射剂安全性研究(王越),