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1、1,第 4 章 细 胞 因 子 Cytokines, CKs,细胞因子概论 细胞因子受体 细胞因子的生物学作用 细胞因子与疾病 细胞因子各论 细胞因子与临床,2,第一节、细胞因子特性、结构与分类,细胞因子的概念： 细胞因子（cytokines，CKs）: 由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质。 由免疫细胞的和某些基质细胞分泌的， 具有调节细胞的多种生物学活性的 小分子蛋白质。,3,细胞因子的命名,不同的实验室/研究者可有不同命名 根据细胞来源分： 单核/巨噬细胞 单核因子（monokines) 淋巴细胞 淋巴因子(lymphokines) 根据生物活性和作用方式： 干扰素，(interfer
2、on, IFN) 干扰病毒的复制，保护宿主细胞 白细胞介素 (interleukins，ILs) 在白细胞之间起调节作用,4,1. 低分子量多肽： 多数 30KD，多为单体，也有二聚体， 三聚体 2.细胞因子均需要与细胞表面的相应受体结合后发挥作用 3.对细胞的作用方式可以表现为： 自分泌作用于产生细胞因子的细胞本身 旁分泌作用于邻近细胞 内分泌高剂量也可作用于远处的靶细胞,一、细胞因子的共同特性,5,6,4.细胞因子产生的特点有：,诱导性：大多在免疫细胞受抗原刺激活化后产生； 多源性：一种细胞因子可由多种免疫细胞产生， 一种免疫细胞可产生多种细胞因子。 5.细胞因子发挥活性作用的特点有： 高
3、效性：微量（pmol)即可发挥作用； 多效性：一种CK具有多种生物学活性； 重叠性：不同的ck具有相同或相似的活性 网络性：互相诱生，互相调节；协同或拮抗作用。,7,8,二、细胞因子的结构与分类,白细胞介素IL（Interluekin) /造血因子(hematopoietin) 干扰素IFN （Interferon) 集落刺激因子CSF (colony stimulating factor) 肿瘤坏死因子TNF(tumor necrosis factor) 生长因子GR (growth factor) 趋化因子(chemokine),9,第二节、细胞因子受体,一、细胞因子受体（CKR） （膜结
4、合型受体（mCKR）： 结合CK，促进或抑制细胞活化。 种类： 1. IgSF 2. I型细胞因子受体（造血因子受体家族） 3. 型细胞因子受体（干扰素受体家族） 4. 型细胞因子受体（肿瘤坏死因子受体家族） 5. 趋化因子受体家族（CxCR1-4, CCR1-8),10,11,12,13,Class I Cytokine Receptors,14,3 Subfamilies of Class I Cytokine Receptors,15,CNTF: ciliary neurotrophic factor LIF: leukemia-inhibitory factor OSM: oncost
5、atin M,16,17,3 Forms of the IL-2 Receptor,(CD25),18,19,20,21,第二节、细胞因子受体,二、细胞因子受体介导的信号传导 几条途径： 1.Jak-Stat途径（受体相关PTK转录因子） Jak13，Tyk2， Stat 16 2. Ras/MAPK途径 3. PI3K途径,22,23,二、可溶性细胞因子受体（sCKR）： 主要由mCKR胞外区被水解脱落产生。 作用：与mCKR竞争结合对应CK，而阻断CK发挥作用。 如：sIL-2、sTNF-、sIL-1R等。,24,25,趋化性细胞因子及其受体,一、趋化性细胞因子(Chemokine)结构与
6、分类： CxC型（a型）:IL-8（中性粒细胞趋化因子） CC型（b型）：MCP-1(巨噬细胞趋化蛋白) C 型（g型）： 淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin) Cx3C (d型）: neurotactin（对NK，T，DC趋化作用）,Chemokines： 一类具有吸引白细胞趋化聚集引起炎症的细胞因子。,26,一般氨基酸残基,二硫键,半胱酸氨残基,a型（CxC型）,b型（CC型）,d型（Cx3C型）,趋化性细胞因子,27,Cartoon of the human stromal cell-derived factor (SDF)-1 receptor, CXCR4,Pelchen-M
7、atthews, et al Immunol Rew 1999,28,29,Chemokine receptors,Fish, Sem. Immunol. 2003,30,趋化因子引起细胞形态的改变,31,Chemokine receptor signaling,Thelen, Nat. Immunol. 2001,Activation of CR results in - Increase of intracellular free Ca+ concentration Activation of multiple phospholipases (C, D, A2),32,Coreceptor
8、 activity,Thelen, Nat. Immunol. 2001,33,Chemokine receptors as obligate coreceptors for HIV,Luster, New England J Med 1998,CCR5 32 allele,34,CCR5缺陷可抵抗HIV的侵入,35,Chemokine and CR-mediated regulation of TH cell polarization,Luther & Cyster, Nat. Immunol. 2001,CCR5 (R5) CXCR3,CCR4 CCR2,Th0,CXCR4 (X4) CC
9、R7,36,1. 介导和调节天然（非特性）免疫： IFN, 抗病毒感染,抗肿瘤免疫, 免疫调节(IFN-g）：激活Mf， 上调II类分子， 抑制增殖 IL-12: 刺激T细胞 NK细胞，诱导Th1分化 IL-15: 刺激NK细胞增殖， TNF：激活单核巨噬细胞，促使分泌趋化因子 和炎症因子。,第三节、细胞因子的生物学活性,37,2.介导和调节特异性免疫： 调节T细胞和B细胞的活化、增殖，分化， 参与调节体液免疫和细胞免疫。 IL-2:激活T细胞，B细胞 IL-4:激活B细胞，诱导Th2细胞分化，IgE IL-5:激活B细胞，嗜酸性粒细胞，IgA IFN-g：激活Mf，上调MHC分子，激活T，N
10、K TGF-b：抑制多种细胞增殖，抑制产生细胞因子,第三节、细胞因子的生物学活性,38,39,3. 刺激造血细胞的生成和分化成熟； IL-3 GM-SCF, G-CSF， MCSF 4. 介导免疫效应阶段的炎症反应； 5. 参与超敏反应和自身免疫性疾病的发病,第三节、细胞因子的生物学活性,40,1。细胞因子与炎症； 2。细胞因子与肿瘤 抑制肿瘤， 促进肿瘤。 3。细胞因子与移植排斥反应 4。细胞因子与免疫性疾病,第四节、细胞因子与病理过程,41,第五节、细胞因子的各论,1、白细胞介素（Interleukins, ILs)： 一组在白细胞或免疫细胞之间相互作用的细胞因子。现已有32种（IL-1
11、IL-32）,42,1、白细胞介素（Interleukins, ILs)：,促进TH、Tc、NK、B细胞增殖。 增强TC、NK和Mf的细胞毒效应。 促进NK、TC和TH1细胞产生IFN-g和TNF-a。,43,1、白细胞介素（Interleukins, ILs)：,IL-4促进TH2细胞活化增殖 抑制TH1细胞活化增殖。 促进B细胞增殖，分化和产生抗体。,44,1、白细胞介素（Interleukins, ILs)：,IL-10,TH2细胞,抑制M活化和递呈抗原。 抑制TH1、NK增殖和产生 IL-2、IFN-。,（细胞因子合成抑制因子）,45,2、干扰素类（Interferon, IFNs)：
12、 一组诱导细胞抗病毒感染和调节免疫活性的蛋白质。,46,IFN的生物学活性：,抗病毒作用：抑制病毒在细胞内增殖； 抗肿瘤作用：抑制细胞分裂； 增强NK，TC和M的细胞毒活性。 免疫调节作用： 增强多种细胞MHC类和类分子，以及和Fc受体的表达。 I 型IFN的抗病毒活性较强， II 型IFN(IFN-g)的免疫调节作用较强,47,3、集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),Multi-CSF (IL-3),T细胞,促进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。 治疗放化疗引起的骨髓抑制。,一类具有刺激骨髓造血干细胞增殖、分化及成熟的细胞因子。,48,T细胞,促
13、进骨髓多能造血干细胞增殖分化为各种血细胞。,3、集落刺激因子（CSF),49,50,一类直接导致肿瘤细胞变性坏死，并具有免疫调节活性的蛋白质,4、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor,TNF),51,一类具有刺激细胞生长的细胞因子,5、生长因子（growth factor,GF),TGF-b （转化生长因子） EGF （表皮细胞生长因子） VEGF （血管内皮细胞生长因子） FGF （成纤维细胞生长因子） NGF （神经生长因子）,6、趋化性细胞因子（growth factor,GF),52,第五节、细胞因子与临床应用,一、细胞因子与疾病的关系 IL-1, IL-6, TN
14、F等与发热、炎症反应以及中毒性休克等多种临床病症有关 二、细胞因子的临床应用 治疗病毒感染性疾病（IFN-a治疗病毒性肝炎） 治疗肿瘤（rhIL-2、rhTNF-a、rhIFN-） 促进造血 (GM-CSF）, 用于治疗因放疗或化疗引起的骨髓抑制。,53,The Regulation of TH Subsets by Cytokines,54,细胞因子引起的病理反应,55,56,细胞因子抑制剂的临床应用举例 可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎 DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤 抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症 抗IL-4抗体，治疗变态反应性哮喘 （抑制IgE产生）,57,进入临床实
15、验的细胞因子抑制剂,名称,公司,适应症,临床阶段,可溶性IL-1受体 (干粉吸入剂),Immunex,哮喘,I/II期,可溶性IL-1受体 （注射剂）,急性髓样白血病,I期,IL-1受体拮抗剂,Amegen,败血性休克(试验中止),类风湿关节炎,完成III期,可溶性IL-4受体,Immunex,哮喘,I/II期,抗IL-4人源化抗体,SmithKline,哮喘,I/II期,抗IL-5人源化抗体,SmithKline,哮喘,II期,可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白,Immunex,类风湿关节炎，慢性心衰,上市，I期,可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白,Hoffmann-La Roch,休克,类风
16、湿关节炎,多发性硬化症,II/III期,抗TNF单抗 （infliximab）,Centocor,Crohns Disease,上市,人源化抗HER2 (EGFR2)单抗,Genentech,乳腺癌转移,上市,DAB389-IL-2 (IL-2免疫毒素),Seragen,T细胞淋巴瘤, I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染,上市 I/II期,58,59,正进行临床试验的细胞因子基因工程药物,细胞因子名称,适应症,公司,IL-10,炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎,Immunex，Schering-Plough,IL-12,肿瘤，HIV感染，I型变态反应,GI,Tpo,血
17、小板减少症,GI，沈阳三生,TNF变异体,肿瘤,国内多家企业,Flt3/flk3 Ligand(FL),肿瘤,Immunex,Myeloid Progenitor Inhibitory Factor-1 (MPIF-1),肿瘤大剂量化疗,HGS,TGF-,慢性皮肤溃疡，多发性硬化症,Genzyme,Keratinocyte Growth Factor-2 (KGF-2),促进烧伤、慢性溃疡的伤口愈合；抗癌药物引起的粘膜损伤；炎症性肠道疾病,HGS,MIP-1 变异体,肿瘤化疗的骨髓保护作用,British Biotech,OPG（osteoprotegerin）,骨质疏松,Amgen,Mulitkine（白细胞产生的细胞因子混合制剂）,转移性肿瘤,CEL-SCI,B细胞刺激因子（BlyS）,免疫缺陷,HGS,