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1、神经病理性疼痛,神经病理性疼痛（Neuropathic pain ，NPP） 是指外伤、缺血、中毒或机体代谢异常等 导致外周神经系统或中枢神经系统损伤 引起令人难以忍受的慢性疼痛病症。,Neuropathic Pain，NeP,国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain，IASP)于2011年在PAIN杂志上发布了神经病理性疼痛的新定义：“由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛，(neuropathic pain is defined as pain caused by a lesion or disease of the som
2、atosensory system)”， 取代了IASP于1994年公布的定义：“由神经系统的原发损害或功能障碍所诱发或引起的疼痛（Pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction in the nervous system）”,新定义发生了如下重要变化：(1)用“损害”或“疾病”一词取代了“功能异常”。 (2)用“躯体感觉系统”一词取代了“神经系统”，使其定位更加明确 。 以往中文名称有神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛等，为了确切反映以上定义并照顾中文语言习惯，建议将其统一称为“神经病理性疼痛”。神经病理性疼痛分为周
3、围性和中枢性两种类型，不同类型的疼痛具有相似或共同的发病机制 。,神经病理性疼痛的常见类型,以上表内疾病的定义并非毫无争议，交感神经不属于感觉神经系统，但临床上常出现其相关痛，实验中已发现在神经病理性疼痛中由于感觉神经损伤后，交感常与感觉神经的一级神经元后根节及二级神经元的后角核发生了神经纤维耦连，致使交感神经支配的组织器官如竖毛肌、微血管等受刺激时其传导会经感觉神经传入，大脑出现该部位的灼热痛或超敏痛。所以交感相关性疼痛如复杂性区域疼痛综合征I型（CRPS-I）、纤维肌痛症（FMS）、内脏痛等，按新定义不属于神经病理性疼痛范畴，但在临床上仍然按照神经病理性疼痛来治疗。视觉、嗅觉和味觉虽属于感
4、觉系统，但其损伤或疾病也不导致Nep。 此节严重问题：FMS怎么是交感相关疼痛？视觉、味觉是特色感觉，当然不是躯体感觉，这是基本神经解剖概念，新定义是躯体感觉系统，不是笼统的感觉系统！,神经病理性疼痛的发病机制,解剖结构改变和功能异常，常由多种机制引起。 外周伤害感受器的激活， 异常的感觉神经元放电， 脊髓后角痛觉信息传递易化与下行抑制系统的失能、 脊髓小胶质细胞的活化、离子通道的改变等。 主要的病理变化包括： 神经和组织损伤、神经源性炎症、末梢神经兴奋性异常、交感神经系统异常变化 和周围和中枢神经系统可塑性异常变化。,神经病理性疼痛,主要表现 痛觉过敏(hyperalgesia) 触诱发痛(
5、allodynia) 自发性疼痛(spontaneous pain) 感觉倒错(paraesthesia),神经病理性疼痛,一般包括 糖尿病患者周围神经痛 带状疱疹后神经痛 幻肢痛 复杂的区域疼痛综合症,神经病理性疼痛,某些癌性疼痛 三叉神经痛 艾滋病疼痛 等。,一、病因,神经病理性疼痛的流行病学研究不多，最常见的病因可能是周围感觉神经损伤。 年轻男性患者中，常与工作或运动有关的神经损伤有关。 在组织损伤愈合后很长时间，如果患者仍感觉疼痛，即可能存在神经病理性疼痛。,一、病因,中老年患者中，脊柱退形性病变产生的神经根压迫和与之有关的腰背痛是最常见的原因。 腰椎病变常引起坐骨神经痛和下背痛，其他
6、水平的神经根压迫和神经干卡压可以产生头颈部、上肢、胸背部、腹部或会阴部的疼痛。,一、病因,老年患者中，带状疱疹很容易形成慢性神经病理性疼痛 带状疱疹治疗后神经痛的危险与患者年龄呈正比，因此，在60岁以上的患者中，对带状疱疹感染应给予高度重视，积极采用抗病毒和疼痛治疗。,一、病因,多发神经病变可以产生典型的袜套和手套样疼痛分布。 患者起初常常主诉足部烧灼感。多发神经病变的损伤部位是疼痛通路中产生疼痛的薄髓或无髓神经纤维。 糖尿病、人类免疫缺陷病毒和一些化疗药物可以产生这些细纤维的神经病变。,一、病因,中枢神经系统损伤后出现中枢疼痛综合征，原因有血管病变、肿瘤、创伤、感染和脱髓鞘病变。中枢痛主要提
7、示脊髓丘脑束的疼痛和温度传导通路内部局限性病变，病因提示的意义不大。 局限于脊髓后束、内侧丘系感觉通路的病变不可能产生明显的中枢痛。有研究显示，脊髓、低位脑干、丘脑腹后核病变最容易产生中枢痛。,一、病因,脊髓损伤后中枢痛很常见。 脊髓空洞症可累及交叉纤维，常产生与运动功能障碍不成比例的疼痛。 多发性硬化如果导致Gasserian 神经结脱髓鞘可以产生三叉神经痛。,二、机制NPP的外周机制,1、损伤的外周传入纤维的异位放电 就是本不该放电的部位产生了自发放电，比如背根神经节（DRG），外周神经的轴突等部位。异位放电不停顿的不带编码性质的无序传入活动，长期轰击脊髓神经元，从而引起脊髓及脊髓上水平的
8、兴奋性升高和感觉功能异常；异位放电的另一个特征是重复的额外放电。,NPP的外周机制,2、神经元的交互混传诱发的放电 3、交感-感觉偶联作用 4、相邻的未损伤纤维的兴奋性增加,NPP的中枢机制,1、脊髓背角神经元的敏化 2、中枢抑制性中间神经元的功能下降 3、A纤维长芽 4、下行异化系统激活 5、脑部高位中枢敏化 6、胶质细胞的激活,二、发生机制,外周损伤导致炎症介质和其他组织产物的释放 作用于并直接激活初级伤害性感受器产生疼痛 致敏伤害性感受器，对伤害性和非伤害性刺激均产生疼痛 即外周性痛觉过敏(hyperalgesia)。 引起疼痛的内源性致痛因子一般有三个来源： 直接从损伤细胞中溢出，如K
9、+、H+、5-HT、组胺等。 由损伤细胞释放出有关的酶，然后在局部合成产生，如缓激肽、前列腺素等。 由伤害性感受器本身释放，如P物质。,二、发生机制,在不同的神经损伤模型中存在电压依赖性钠通道功能失调和钾通道表达降低。 这些功能失调的钠通道可以使受损神经元的轴突和胞体产生过度兴奋和异位放电。 钾通道表达降低会进一步提高膜的兴奋性。 这些将产生非刺激依赖性疼痛即 自发性疼痛(spontaneous pain)。,二、发生机制 痛觉过敏中枢机制,诱发来源是c纤维 （Woolf等） 可能的原因是神经损伤后，传入纤维经过表型转换（ PHENOTYPIC CHANGE ），C纤维的反复放电，将导致N-甲
10、基-D-天门冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体磷酸化，增强NMDA受体兴奋性而致中枢性致敏。,二、发生机制 中枢性致敏包括,降低诱发疼痛的感觉域值 即触诱发痛(allodynia)； 背角神经元对阈上刺激的反应过强 即痛觉过敏(hyperalgesia)； 激活某神经元的外周区域扩大了 即继发性痛觉过敏。,二、发生机制 中枢性致敏包括,在慢性病理痛时 交感神经可释放去甲肾上腺素、P物质 使传入神经敏感化； 也可向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元形成 痛觉过敏(hyperalgesia)甚至于 痛觉超敏(allodynia)。,二、发生机制,抑制减弱可能是形成神经病理性疼痛的重要原因。 感觉传
11、入的递减抑制和部分抑制发生于脊神经元的突触前和突触后。 抑制性神经递质甘氨酸和氨基丁酸（GABA），介导这一过程。,二、发生机制,神经通路的重塑包括： 侧支芽生； 裸露的轴突之间的接触传递； 脊索中A纤维发出侧支； A传入纤维的作用发生变化； 肾上腺素受体表达增加； 肾上腺素能神经元发出侧支（向背根神经节“出芽”形成侧枝支配感觉神经元）； 突触连接重组。,二、发生机制免疫系统改变,免疫系统改变在NPP过程中起重要作用。伤害感受器拥有大量免疫受体，白介素（IL-1、IL-6）、TNF、缓激肽、前列腺素等均参与神经病理性疼痛的形成。,二、发生机制免疫系统改变,神经损伤后出现巨噬细胞浸润、T细胞激活
12、及炎性细胞因子表达增加。 轴突切断术后，Schwann 细胞失去神经支配，而分泌白血病抑制因子（LIF）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），后者是CCR2的配体。 CCR2敲除小鼠部分神经损伤后无痛敏表现。IL-1促进神经生长因子(NGF)表达，NGF 使伤害感受器致敏。,二、发生机制,TNF能够激活伤害感受器，超前镇痛时抑制TNF可以阻断NRG细胞MAPK38激酶的磷酸化。 神经损伤后迅速激活小胶质细胞内的ERK激酶，此过程由多种因素参与，活化的小胶质细胞生成细胞毒性IL-1、IL-6、TNF、氧化亚氮、兴奋性氨基酸及前列腺素等。,三、诊断,神经病理性疼痛尚无严格的诊断标准。 疼痛是一种主
13、观感受，如果伴随神经异常(尤其是感觉异常)，提示可能存在神经病理性因素。 神经损伤病史增加神经病理性疼痛的可能性，询问既往创伤史包括所接受的手术史。,三、诊断疼痛的特征,疼痛的特征是诊断的重要依据。 神经病理性和炎症性/伤害感受性疼痛都可以有自发性疼痛(spontaneous pain)。 但轻微触摸即可产生疼痛 (allodynia)或针刺样锐痛常常提示神经病理性疼痛。 神经病理性疼痛常常表现为持续的烧灼样、间歇性针刺样、电击样疼痛。,三、诊断神经异常体征,伴随有神经异常可证实神经病理性疼痛综合征的存在，因此对于感觉神经检查应该给予特别关注。 要求患者画出疼痛区域的界限可以发现疼痛的皮区或周
14、围神经分布模式。 检查感觉缺损情况时，痛觉和温度觉缺损明显而定位、触觉或振动觉缺损不明显。即探测针明显而手指不够准确。 如伴有皮肤温度或颜色改变，要考虑有混合神经中自主神经纤维成分的损伤。,三、诊断实验室检查,诊断PPN还没有确切的实验室检查。 EMG和神经传导试验有助于诊断多种周围神经损伤，但对只累及疼痛传导通路中无髓和薄髓细轴突的神经病变并不敏感。肌电图/神经传导试验正常并不能排除神经损伤。 MRI或CT对于中枢痛的病变定位没有价值。影像学检查有助于神经根压迫的诊断。 局麻药经皮周围神经或神经根阻滞可以协助定位周围神经病变。 交感阻滞有助于交感神经维持痛的诊断。,四、治疗中枢痛和外周痛 共
15、性和个性,中枢痛的原发病变可能在中枢神经系统，主要为脑干、丘脑、皮质损伤和肿瘤等。但最常见的是丘脑的直接损害。疼痛位置可位于皮肤表面，也可表现为深部疼痛。疼痛常涉及不止一根外周神经的控制区域，患者可以明确定位疼痛的位置。 外周痛类型多样，包括带状疱疹后遗神经痛、幻肢痛、糖尿病周围神经病变、各种神经卡压综合征、复杂性区域疼痛综合征等等。,四、治疗,中枢痛治疗不宜用外周局部用药、外周神经阻滞和神经调制，但可用对中枢有影响的星状神经节阻滞以及中枢神经系统阻滞。 外周痛则可以用各种治疗方法。外周局部用药、外周神经阻滞，星状神经节阻滞 和神经调制。,四、治疗,研究发现无论是周围还是中枢起源的神经病理性疼
16、痛都以神经系统损伤部位的神经元超兴奋为特点。 有研究表明产生于神经损伤区的早期异常神经自发放电是引起病理性疼痛的一个决定因素。 在病理性疼痛模型中，相对晚些出现在感觉神经元，脊髓以及大脑中的一些功能和形态学的改变可能都与这种早期神经自发放电有直接的联系。,四、治疗,早期的神经阻断可成功地预防神经节内交感神经的芽生以及神经节内的炎症反应 早期神经阻断也防止了损伤神经以及相关感觉神经元产生的持续性自发电活动。所有始于神经损伤初期的早期神经阻滞和长期阻滞能有效的预防和治疗病理性疼痛。基于这一认识，镇痛药物的早期，足量和足够疗程的应用也有同样效果。,四、治疗,神经病理性疼痛的治疗方法很多，其中包括神经
17、调节术（Neuro-modulation）和脊髓神经刺激术等（SCS），但药物仍是基础的和主要的治疗方法。,四、治疗,药物治疗是为了减轻绝大部分患者的症状，用药方案应做到个体化。 用药剂量应从小剂量开始，尤其对老年患者和易于出现不良反应的患者。但应积极提高到有效剂量。 由于外周神经病理性疼痛的特点是在夜间较重，所以注意增加夜间短效药物的剂量。,四、治疗,药物的治疗效果可能是逐渐表现出来的，因此应当给予足够的时间，然后再确定某种药物有效或无效。 联合应用一类或多类药物，可能产生相加或协同作用。一旦患者持续一个星期无痛，应当考虑逐渐减量。,四、治疗（一） 抗抑郁药,1、 三环类抗抑郁药(Tricy
18、clic Antidepressants, TCAs) TCAs被广泛应用于各种NPP的治疗，包括三叉神经痛、糖尿病患者周围神经痛和带状疱疹后神经痛等，但有证据显示对艾滋病相关性疼痛无效。,四、治疗（一） 抗抑郁药,TCAs主要通过在中枢神经系统 阻断释放去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）的再摄取 阻断Na+和Ca2+还有腺苷和NMDA受体 而抑制神经元的高兴奋性。,四、治疗（一） 抗抑郁药,阿米替林（Amitriptyline Hyrdochloride）去甲阿米替林 丙米嗪（Berkomine）脱甲丙米嗪 是TCAs中应用最广泛的药物，吸收后在肝脏分别代谢为有活性的产物 历年文献
19、分析总结证实TCAs对NPP有效，其中证据最确切的是阿米替林，治疗疱疹后神经痛时60%的病人有效,其镇痛作用和其抗抑郁作用是彼此独立的，因为低于治疗抑郁症的剂量仍可以迅速出现镇痛作用。,四、治疗（一） 抗抑郁药,文献推荐阿米替林用量 先为单次12.5mg（半片）睡前服，每25天增加12.5mg直到每日剂量达到75mg 或达到镇痛效果而尚未出现明显副作用时为止。 对于疱疹后神经痛应在疼痛完全缓解持续两周后再逐渐减量。对糖尿病神经病变者尤其有效。,四、治疗（一） 抗抑郁药,文拉法辛（Venlafaxine）有商品名为怡诺思缓释胶囊 文拉法辛是一种选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，止痛机制与
20、TCAs类似，对各种不同疼痛均有效。与传统的TCAs相比没有抗胆碱能作用是其优点。,四、治疗（二） SSRIs,选择性5-HT再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs） SSRIs与传统的TCAs不同在于能选择性的抑制5-HT再摄取而不影响去甲肾上腺素，但其高选择性导致 SSRIs镇痛效果不如TCAs明显。包括 舍曲林（Sertraline）左洛复片、 帕罗西汀(paroxetine)赛乐特、 氟西汀(Fluoetine)百优解 西酞普兰(Escitalopram)喜普妙,四、治疗（二） SSRIs,SSRIs副作用比TCAs少
21、，包括焦虑、失眠、头痛 、嗜睡和性功能障碍等，可作为TCAs的备选药物。 另外，此类药物有肝脏毒性危险，在治疗的前3个月应查肝功能。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,（ 三）抗癫痫药 由于NPP伴有癫痫，其特点是神经元具有高兴奋性，抗癫痫药物具有抑制神经元高兴奋性的特性所以可以有效治疗NPP。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,抗癫痫药治疗NPP的主要机制有： 减少神经元Na+和Ca2+的内流， 直接和间接加强GABA的抑制作用， 通过消耗神经递质谷氨酸的存储或 阻断谷氨酸的作用位点NMDA受体以减少兴奋性神经递质谷氨酸的活性。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,加巴喷丁(gabapentine)迭力可治疗各种NP
22、P。加巴喷丁有很好的生物利用率和较好的安全性，在体内不变形，不用担心药物间的反应和对肝脏酶的影响。加巴喷丁最常用于治疗神经病理性疼痛。 一项大规模双盲、随机、安慰剂对照试验证明，加巴喷丁治疗糖尿病周围神经病变性疼痛和带状疱疹后疼痛是有效的。在该试验中，加巴喷丁的剂量由900 mg/日开始滴定，直至最大可耐受剂量（最高达3600 mg/日），并在试验维持阶段保持稳定。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,加巴喷丁用于治疗神经病理性疼痛 癌症疼痛 幻肢痛 格林巴利综合征（Guillain-Barr syndrome） 和脊髓损伤疼痛,四、治疗（ 三）抗癫痫药,普瑞巴林（Pregabalin）是一种亲脂性GA
23、BA类似物，与加巴喷丁有同样的结合位点 2004年9月FDA认证可治疗糖尿病周围神经病变和带状泡疹后神经痛 平均有效缓解疼痛的时间是3天 可以改善睡眠、情绪紊乱和健康相关的生活质量。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,对GABAA 和 GABAB 受体无活性 不会代谢转变为GABA 不是GABA 激动剂或阻滞剂 不会改变 GABA 摄取或降解,Busch et al. Pharm Sci 1999;(suppl 4): 2033,12,10,8,6,4,2,0,0,150,300,450,600,Pregabalin Dose (mg/day),Cmax (g/mL),Multiple doses i
24、n healthy volunteers,四、治疗（ 三）抗癫痫药,四、治疗（ 三）抗癫痫药,EP,*P0.01,*,*P0.05 150-600 mg/day; *P0.05 600 mg/day vs. placebo,Study 155,Data on file, Pfizer Inc,*P0.001,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,四、治疗（ 三）抗癫痫药,Data on file, Pfizer Inc,Studies 014, 029, 030, 040, 045, 131, 127, 132, 149, 173,* Spon
25、taneously observed or reported treatment-emergent adverse events (except peripheral oedema) occurring in 5% pregabalin patients (pooled),不良事件,四、治疗（ 三）抗癫痫药,不良事件 疼痛、便秘、弱视、思维异常和体重增加、共济失调、欣快、恶心、腹泻 未发现周围水肿与心、肾功能损害有关，对利尿剂反应好,严重不良事件,29个所有适应症的对照临床研究中，普瑞巴林组严重不良事件发生率为 2.3% (n=5232)，安慰剂组 2.1% (n=2290) 10个神经痛对照
26、研究中，普瑞巴林组严重不良事件发生率为 3.6% (n=1556) ；安慰剂组为 2.5% (n=764) 最常见的为：意外损伤、胸痛、充血性心衰、心梗和肺炎,Data on file, Pfizer Inc,产品信息,通用名：普瑞巴林胶囊 商品名：中文：乐瑞卡 英文：LYRICA 英文名：Pregabalin Capsules 性 状: 本品为装有类白色粉末的白色不透明硬明胶胶囊。 适应症: 神经痛/或成人周围神经痛。 用法用量 剂量范围为每天150-600mg，分2-3次服用。 可以与食物一起服用，也可单独服用。 神经痛治疗可从每天150mg起始，根据患者的个体疗效和耐受性，在3-7天内剂
27、量可提高到每天300mg，如需要，7天后可调整到最大剂量每天600mg。,四、治疗（ 三）抗癫痫药,苯妥英钠对轻到中度NPP效果佳。 最近发现了一些新的应用，如静脉用可能对慢性NPP的急性发作有效，一些难治性病例2小时内静滴15mg/kg可以缓解症状。,四、治疗,卡马西平(Carbamazepine)通过阻滞Na+通道和电压依赖性的Ca2+而抑制神经元的高兴奋性，对糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛和脊柱结核疼痛有效。 增加剂量或联合其他药物时应小心，因为有很多文献报道卡马西平能减少各种肝脏细胞色素酶P450而影响药物代谢，可能导致很多不可预料的药物间反应。,四、治疗（四）局部治疗药物,优点，与
28、其他药物相互作用少，全身副作用小，药物剂量不用滴定等。 5利多卡因贴剂经FDA认证可用于治疗PHN。对非带状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有效，后者效果更显著。 辣椒素（由红辣椒提取的）是最广泛使用的局部药物，其剂型为膏状。该药的临床试验结果并不一致。其副作用为皮肤烧伤、红斑和喷嚏。,四、治疗（四）局部治疗药物,氯胺酮(ketamine0是一种MNDA受体拮抗剂可用于治疗慢性疼痛，但由于副作用而口服受限。氯胺酮凝胶局部应用可显著减少辣椒素引起的机械性痛觉过敏（mechanical hyperalgesia），未发现明显局部和全身副反应。Lynch等局部长期用2阿米替林和1%氯胺酮可
29、缓解NPP。,四、治疗（五）阿片类,阿片类和镇痛药治疗慢性疼痛，有越来越多的文献支持。 副作用维持在一种可耐受状态。 Eisenberg等用meta分析方法研究阿片类的试验，发现短期（24小时）治疗效果不一致，但中期（856天，平均28天）试验结果表明阿片类对自发性NPP效果明显优于安慰剂。,四、治疗（六）神经射频,经皮射频三叉神经毁损治疗原发性神经痛 回顾25年中1600名接受治疗的经验显示： 急性疼痛缓解率达到97.6%， 随后五年中疼痛完全持续缓解率达到57.7% 并发症有角膜反射减弱，咬肌肌力减退及瘫痪，感觉迟钝，麻木痛,四、治疗（六）神经射频,治疗机制 阻断外周性痛觉过敏(hyper
30、algesia),四、治疗（六）神经射频,脉冲射频治疗 三叉神经痛 带状疱疹后神经痛 以及颈腰部慢性疼痛,四、治疗（六）神经射频,脉冲射频 是断续的, 高强度的能量输出模式。 静止期有利于散热,避免温度升高和神经损伤。 更多地选择除掉传递痛觉的C纤维，减少感觉或运动神经的损伤。 其机理可能是42-44的温度产生“可逆性损害” 这种“方式”可改变神经细胞的功能，但不是结构上的毁损。 临床使用脉冲射频要求峰值电压不超过 45V , 毁损温度不超过42。,四、治疗（六）神经射频,脉冲射频的能量可以通过非导体原子间导电力在神经纤维中进行传递，这一全新发现除了阐释目前脉冲射频疼痛治疗的机理外，还为临床打开了一个全新的领域。 Archer等人于2000年证实了脉冲射频能量可以在细胞及细胞培养中产生持续性的生理变化，神经纤维的细胞在脉冲射频下可以产生C fos蛋白的基因表达。 Higuchi等将脊神经背根节暴露于脉冲射频能量下，也发现了低位神经元的射频剌激可以导致高位神经元的C fos蛋白基因表达。,四、治疗（六）神经射频,这些研究提示我们 射频能量可以通过较低级的、纤细的无髓鞘纤维向高级中枢神经元传递，从而影响高级中枢神经元的生理变化 这就意味着通过脉冲射频的应用可以改变NPP的某些神经变化。,四、治疗（六）神经射频,交感神经射频治疗 星状神经节 腰交感神经链,谢 谢,