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1、第一节 解热镇痛药,Antipyretic Analgesics 解热镇痛药的作用 解热 使发热的体温降至正常 镇痛 对慢性钝痛有良好的作用 常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢，,可能的作用机理,通过抑制花生四烯酸环氧化酶的活性抑制 前列腺素（Prostaglandine，PG）的生物合成,一种导致发热的物质,解热镇痛药与镇痛药比较,外周,中枢,环氧酶,阿片 受体,只对慢性钝痛 有良好的作用,创伤性剧痛 内脏痛,无,有,分类（结构）,水杨酸类（阿司匹林） 苯胺类（对乙酰氨基酚） 吡唑酮类（安乃近）,思考题：1.阿司匹林、对乙酰氨基酚在生
2、产和储存的过程中可能引入或产生哪些杂质，如何鉴定？ 2.aspirin与扑热息痛有哪些区别？,一、水杨酸类,在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛,发现-早期历史,发现-早期历史,在1838年Salicylic Acid首次从植物提取出来。,发现 水杨酸,1860年Kolbe合成 开辟了一条工业生产的道路,发现,乙酰水杨酸于1853年被合成 但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。,阿司匹林 Aspirin,结构和化学名 又名：乙酰水杨酸 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸,理化性质,1、
3、水解 遇湿气即水解 水解生成Salicylic Acid 弱酸性，微溶于水，在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。,理化性质,2、氧化 Salicylic Acid较易氧化 酚羟基被氧化成醌型有色物质 空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。,理化性质,3、鉴别反应-1 Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色,理化性质,3、鉴别反应-2 Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后 与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并发出醋酸臭气,合成,Salicylic Acid,未反应的原料 产品储存水解产生Salicylic A
4、cid 检查法：用铁盐产生紫堇色，检查游离Salicylic Acid的存在,杂质1,合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成 可引起过敏反应 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响,杂质2,乙酰水杨酸酐,药典规定应检查碳酸钠中不溶物,其它杂质,阿司匹林的体内代谢,代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物， 并以此从肾脏排出体外,阿司匹林的作用,百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药 现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等,作用靶点,不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成 具有强效的抗血小板凝聚作用 老药新用途 用于心血
5、管系统疾病的预防和治疗 最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 其应用范围不断被拓展,不良反应,阿司匹林呈弱酸性，解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血等症状 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）,水杨酸酰胺 保留镇痛作用， 对胃肠道几无刺激， 但抗炎作用也基本消失。,水杨酸衍生物,双水杨酸酯 利用前药设计原理，修饰了药物分子中的游离羧基，减少了药物口服后对胃的刺激性，在体内被吸收后经酶分解产生药物的有效成分而发挥药效。,Aspirin衍生物,利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式,阿司匹林铝 水
6、杨酸胆碱 赖氨匹林,由于胆碱的存在，加速了水杨酸的吸收，其解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小,成盐，水溶性增大， 可以制成注射剂使用，避免了胃肠刺激，且起效快，血药浓度高。,在胃内几乎不分解，进入小肠才分解成两分子乙酰水杨酸，故对胃几无刺激。,Aspirin衍生物,贝诺酯（扑炎痛）,前药原理和拼合原理,阿司匹林,对乙酰氨基酚,口服对胃无刺激 在体内分解又重新生成原来的两个药物 共同发挥解热镇痛作用 协同前药 贝诺酯的副作用较小 适合老人和儿童使用。,Aspirin衍生物,在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性,二氟尼柳（Diflunisal）,抗
7、炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍 体内的维持时间长达812h 胃肠道的刺激性小 可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。,二、苯胺类,在1886年发现乙酰苯胺 具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。 其毒性太大 高剂量可导致出现高铁血红蛋白和黄疸 在临床上已不用,发现,发现,苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性较大。 随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低， 在1887年合成非那西汀（Phenacetin）， 对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著， 曾广泛用于临床 70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性
8、被各国陆续废弃使用 我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。,发现,1893年将对乙酰氨基酚作为解热镇痛药上市 良好的解热镇痛作用 临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等， 毒性低于Phenacetin。 在非那西汀被撤消后，成为主要用药,对乙酰氨基酚,又名：扑热息痛 N-（4-羟基苯基）乙酰胺,理化性质,1、稳定性 2、水解性 3、鉴别反应,1、稳定性,本品在空气中稳定 水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关,pH 6时最为稳定 半衰期为21.8年（25）。,2、水解性,在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚,3、鉴别反应-1,水溶液与
9、三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色,3、鉴别反应-2,芳伯胺特征反应 其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色,苯胺类药物的代谢,细胞色素P450氧化酶系统,N-羟基衍生物,N-羟基衍生物,产生肝肾毒性,谷胱甘肽,失活,共价加成物,与巯基等亲和基团反应,轭合物溶于水，可从肾脏排除。,合成,主要杂质,药典规定应检查对氨基酚 对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色,Na2Fe(CN)5NO,与Aspirin比较,解热镇痛作用与Aspirin相当 无抗炎作用 对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性。,三、吡唑酮类,在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）,1884年应用于临床,4,仿照吗啡结构中的甲氨基,解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。 但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。,吡唑酮类,水溶性基团亚甲基磺酸钠,解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用 但可引起粒细胞缺乏症。故不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。,学习要求,掌握解热镇痛药的作用机制及其分类。 掌握阿司匹林、对乙酰氨基酚的化学名、结构、理化性质、合成及用途。 掌握苯胺类解热镇痛药代谢化学与毒性的关系。 了解水杨酸类解热镇痛药物的发展历史。,