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1、教学目的与教学要求 1. 掌握细胞增殖和凋亡的概念 2.了解细胞增殖分化异常与相关疾病的关系 3. 掌握参与细胞裂周期基因 4.熟悉细胞分化调控异常与疾病 5. 熟悉P53 基因的作用机制 6.熟悉细胞凋亡的过程与调控,第一节 细胞增殖失调性疾病 Diseases Associated with Cell Proliferation Dysregulation,细胞增殖与凋亡失调性疾病,细胞增殖异常,1.,2.,3.,【Cell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 【Apoptosis】 通过基因调控而引起的
2、有序的细胞生理性死亡过程。是机体生长发育、器官形成及细胞更新的调控形式。,细胞增殖异常,细胞增殖异常,Abnormal Cell Proliferation,Differentiation Apoptosis and Related of Disease,细胞增殖异常,一、细胞周期异常与疾病 （Abnormal cell cycle & diseases） 细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。 【Deregulation of cell cycle】 细胞周期驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常） 监控（检查）机制受损 （The impairment of checkpoin
3、t system）,细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S Checkpoint DNA复制检查点 S/G2 纺锤体组装检查点 G2/M,细胞增殖异常,1. 细胞分裂周期基因（cell division cycle gene， cdc gene）： 如：cdc8、 20、24、 28、31等参与细胞周期的调控； 2. 原癌基因（proto-oncogene）： 包括：src、ras、sis、myc、myb等在生理条件下参与调控细胞 增殖；转化为癌基因，使细胞增殖失控，细胞癌变。 3.
4、抑癌基因（supperession-oncogene ）： 如：Rb、p53等，是一类在细胞增殖条件下参与负调控细胞增殖。,细胞增殖异常,细胞增殖、分化不良（过度） 组织器官发育不全 细胞增殖、分化不全 肿瘤发生,【细胞增殖过程】,细胞增殖异常,细胞生长 DNA复制 细胞分裂,The sequential ultrastructural changes seen in: necrosis (left) apoptosis (right).,细胞增殖异常,【Check mechanism】,P53 ：DNA损伤部位的AMT磷酸化P53，磷酸化P53上调 p21Cipl基因转录，P21Cipl与C
5、DK-cyclin复合物结合，抑制CDKs激活，阻滞G1/S过渡，为DNA修复提供足够时间。 Cdc25：负责G2期处检查。,二、细胞周期中的信号系统调控 温度、pH、营养、药物、感染、射线 细胞因子、激素、生长因子 1. 生长因子（growth factor)通过与细胞膜上特异受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。 PDGF、EGF、IL、TGF、FGF NGF 等，对 G0细胞进入S期有调节作用 2.激素（Hormone) 蛋白类激素 R在细胞膜上 固醇类激素 R在细胞质中,细胞增殖异常,pRb,E2F,2. 细胞外信号的调控（Regulation of extracellular sign
6、als） G1期有一个“限定点”（restriction point），决定细胞是否进入周期。 “限定点”主要受细胞外信号的调控。 刺激信号（生长因子 ）,细胞增殖异常,（EGF、IGF、IL）,抑制信号（TGF-） 下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,细胞生长条件不具备 使P16INK4a和P15INK4b增加抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞在G1期。,三、细胞增殖失调性疾病 （The Disease Associated with Cell Proliferation Dysreg
7、ulation） （一）肿瘤细胞增殖（The Cell Proliferation in Tumor） 1. 生长分数与肿瘤细胞增殖 （Growth Fraction and the Cell Proliferation in Tumor） 决定群体细胞增殖速率的动力学参数包括:细胞周期时间、细 胞凋亡率和生长分数： A GF= A+B+C GF：Growth Fraction；A： Proliferative cell， B：postpositive proliferative cell ，C： Non-proliferative cell GF决定肿瘤的生长快慢。,影响细胞生长分数的因素：
8、 （The influence factors of the growth fraction） 癌基因（src、ras、sis、myc、myb）的激活； 抑癌基因（Rb、p53）的抑制等。 目前研究热点： （1）cyclin 如：CLND（D1、D2、D3）、CLNE过度表达； （2）CDI的缺失与突变；,（一）细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Overexpression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因） 基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cy
9、clin D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,细胞增殖异常,染色体倒位（Chromosome inversion） Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色体易位（Chromosome translocation) Bcl-1 t(11:14) (q13:q32)易位 甲状旁腺腺癌 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达,（p15:q13）,基因突变 Cyclin D1 T286突变 Cyclin D1泛素化受阻 Cyclin D1, CDK 表达异常 主要见于CDK4、CDK6过表达。 CDK4+ cyclin D结合 CD
10、K4/cyclin D CDKs表达 pRb pRb磷酸化 细胞增殖过度 E2F G1/S过渡加速,【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 Cyclin D过表达 + 生长因子 CDKs瀑布效应 细胞增殖过度 易发生细胞癌变,细胞增殖异常,细胞增殖异常, CDI表达不足和突变 肿瘤细胞常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4失活 【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。,【Mechanism】 p16 InK4基因表达 CDK4与cyclin D结合 细胞周期处在“易于”被启动状态 易发生细胞癌变,细胞增殖异常,【Mechanism】
11、p53基因突变 P21cip1转录 DNA受损细胞增殖, Kip/Cip含量减少（Deficient expression of Kip/Cip） P21cipl功能 cyclins/CDKs活性 细胞周期速度 增殖细胞核抗原（PCNA） 阻滞DNA复制,细胞增殖异常,细胞增殖异常,细胞增殖异常,（二）平滑肌细胞增殖 （The Cell Proliferation in Smooth Muscle） 主要表现在： （1） EGF、IGF、IL 、PDGF可促进平滑肌细胞由G0期 向G1期转变； （2）平滑肌细胞自分泌失调促进细胞增长高分泌PDGF、平 滑肌源性生长因子、平滑肌源性游走因子。 抑
12、制细胞增长的生长因子：PDGF-AA和TGF- 如：动脉粥样硬化（Atherosclerosis）：两者水平失衡。,原发性血小板增多症（PT）,临床症状：以巨核细胞增殖为主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持续增多和血小板功能异常，有反复自发性出血及血栓形成。,由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能减退，血小板第三因子降低，5-羟色胺减少以及释放功能异常。部分病人凝血机制不正常，毛细血管脆性增加。因血小板过多，活化的血小板产生血栓素，易引起微血管内血栓形成。,病因与机制：X染色体遗传、TGF-减少、辅助细胞缺乏等。,良性前列腺增生,发病机制：细胞增殖不变，细胞凋 亡出现下降，导致良性前列腺增生。,良性前
13、列腺增生的病因： 众说纷纭，如新生物学说、动脉硬化学说、炎症学说、内分泌学说以及体型、种族、社会因素、代谢营养因素等。,Prostate,银屑病,发病机制：表皮生长因子受体的增加和受体的减少是引起表皮细胞增长过快的原因。,银屑病的发病原因目前有遗传，免疫功能紊乱，精神刺激,外伤感染等多方面的学说,但至今尚无明确定论。,2. 肺纤维化（Pulmonary fibrosis） 肺血管受损 纤维蛋白酶 成肌纤维细胞 成胶原细胞 胶原蛋白 沉积 机体缺氧 气体弥散障碍 肺泡膜增厚,细胞分化异常,3. 肥胖症（Morbid obesity） 肥胖症是指体内脂肪堆积过多和/或分布异常，体重增加。 表现为脂
14、肪组织与其他组织失去正常比例的一种状态。 前脂肪细胞过度向脂肪细 胞分化，导致脂肪组织内脂肪 细胞数量增加。,细胞分化异常,2.细胞分化特点 稳定性、 全能性、 选择性、 细胞分化条件的可逆性。,（一）细胞分化与调控 (Regulation, Differentiation) 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程。,3. 细胞间相互作用 细胞分化与细胞所在位置及与其他细胞的联系有关。其效应可以 是细胞间直接接触所进行信息转导，也可以是细胞外物质的作用结果。,2. 细胞质在决定细胞差别中作用 由于干细胞在分裂时，细胞质分配的不均匀，导致子代干细胞的 胞质组分（细胞质决定
15、子）不同，导致子细胞产生差别。,4. 基因水平调控（Regulation on the genomic level） House-keeping genes（与分化关系不密切） House-keeping genes generally encode proteins that participate in basic or universal cellular functions essential for maintaining cell survival. 组织专一基因（与细胞分化关系密切）,细胞分化异常,5. 转录和转录后调控（Regulation on transcription a
16、nd post- transcription levels） 转录水平调控（对专一基因的启动子和增强子进行调控） 转录后水平调控（对mRNA前体处理、加工和iRNA调节）,细胞分化异常,6. 翻译与翻译后水平调控,细胞分化异常,7. 细胞外因素调控 （Extracellular factors that control differentiation） 细胞外信号物质、基质和营养因素等可改变细胞分化状态。,细胞分化异常,Abnormal differentiation & diseases 1. 肿瘤（Tumor） Hallmark of cancers differentiation 低分化
17、、去分化或逆分化,异质性 指同一种组织细胞的肿瘤，其瘤细胞分化程度和分化方向的存在着差异性。,胚胎性基因重现表达 肝癌细胞合成AFP和胎儿型醛缩酶A；结肠癌合成CEA表达。,细胞分化异常,分化障碍发生机制 （Mechanism of deregulation differentiation） 细胞的增殖和分化脱耦联 基因表达时空上失调 特异性分化基因表达受到抑制,细胞分化异常,癌基因和抑癌基因的协同失衡 癌基因突变、外源基因插入、基因扩增、染色体易位、基因重排和甲基化程度降低等引起癌基因过度表达与激活。 抑癌基因缺失、失活和突变，削弱细胞分化和增殖调节系统的显性负调节信号，增强了细胞恶变的可能
18、性。,第二节 细胞凋亡失调性疾病 Diseases Associated with Cell Apoptosis Dysregulation,细胞死亡的模式, Necrosis = 细胞意外性死亡 Apoptosis = 细胞自发性死亡,Necrosis,Apoptosis,一、细胞凋亡的一般生物学特征 General Biological Characteristics of Cell Apoptosis,细胞凋亡异常,由于体内外生理或病理因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞主动死亡过程。,【Concept of apoptosis】,细胞凋亡异常,【凋亡的生理学意义】 参与发育、生长。
19、 维持内环境稳定。 参与防御反应。,凋亡的概述,（1）,（2）,（3）,Sydney Brenner,H. Robert Horvitz,John E. Sulston,凋亡的概述,Oct.7th, 2002 Sydney Brenner(England) , H. Robert Horvitz(USA)and John E. Sulston(England) got Nobel prize in physiology and medicine about apoptosis study.,凋亡的概述,凋亡过程可大致分成4个阶段：,凋亡信号转导*,凋亡基因激活,凋亡的执行,凋亡细胞的清除,凋亡
20、的概述,凋亡相关基因： P53，Fas，Bax，ICE,双向调控基因：c-myc，Bclx,抑制凋亡基因,促进凋亡基因,凋亡相关基因： Bcl-2，EIB，Ras,细胞凋亡不足:1.肿瘤2.自身免疫病: SLE、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、慢性甲状腺炎。,细胞凋亡过度: 1.心血管疾病2.神经元退行性疾病3. 感染性疾病阿尔茨海默病（Alsheimer disease，AD）,细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化症 (内皮细胞凋亡过度，平滑肌细胞增殖凋亡),细胞凋亡的调控,凋亡的概述,（一）细胞凋亡大致过程（The process of apoptosis）,+,cAMP、Ca2
21、+、神经酰胺,死亡信号,凋亡诱导因素,受体,凋亡信号转导,一、细胞凋亡的过程与调控,（Process & Regulation of cell apoptosis）,细胞凋亡异常,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触 胞膜空泡化（Blebbing） 细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽 凋亡小体（Apoptotic body）,DNA片段化（DNA ladding pattern）,激活核酸内切酶 核小体连接区发生DNA降解， 寡核小体片段（160200bp的倍数）,钙超载（Calcium overload）,Ca2+载体A23187 B淋巴细胞内Ca2+ 诱导B细胞凋亡（Ca2
22、+在细胞凋亡中充当凋亡信号传递的角色）,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻 （caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,（四）影响细胞凋亡的主要因素 The mainly influence factors of apoptosis Table：The mainly influence factors of apoptosis 诱导性因素（Inducers） 抑制性因素（Inhibitors） 理化因素 射线、高温、强酸、 细胞因子 IL-2、NGF等 强碱、应激、抗癌药 激素 ACTH、睾丸酮、雌激素 激素和因子 糖皮质激素、TNF 其它 Zn2+、苯巴比妥、半胱氨 免疫性因素 CTL分泌的粒酶 酸
23、蛋白酶抑制剂、EBV、 病原体因素 HIV、HCV 牛痘、病毒、中性氨基酸,细胞凋亡异常,1. Concept, Classification, Construction of Caspases 概念：Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase 1-14)。,细胞凋亡异常,（五）细胞凋亡的信号传导（Caspases依赖的pathway）,Two major pathways to activate effector caspases: 1. Extrinsic (death receptor) pathway 2. Intrinsic (mitochondrial) pa
24、thway - release of cyto-c,凋亡途径的概述,2死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） 死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 通路（pathway）,细胞凋亡异常,细胞凋亡异常,Apaf-1-凋亡酶激活因子-1（apoptotic protease activating factor-1），,线粒体膜通透转运孔,细胞凋亡异常,c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-convert
25、ing enzyme inhibitory protein,脱氧核糖核酸酶(caspase-activatedde oxyribonulease，CAD),细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ） 1氧化损伤（Oxidation damage ） 氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大 分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。 【Mechanism】 激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内 切酶,启动细胞凋亡。 各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。 2钙超载（Calcium overload ） 3线粒体损伤（ Mito
26、chondria damage ）,细胞凋亡异常,细胞凋亡的调控机制 （Regulated mechanism of apoptosis）,【调控基因】,细胞凋亡异常, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,【促凋亡机制】 P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活
27、化。 P53诱导死亡受体Fas表达。 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。,细胞凋亡异常,细胞凋亡不足（Apoptosis inhibition） 1. 肿瘤（Tumor）,细胞凋亡异常,细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。,2自身免疫病（Autoimmune diseases） 针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自 身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。,细胞凋亡异常,细胞凋亡过度（Apoptosis excess） 1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤 特点 缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。 在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主； 轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主； 机制 氧化应激、FasR通路、p53基因的转录增加。,TNF-、抗CD3抗体、TCDD等,胞浆Ca2+ ,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链； 激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成； 激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录； 在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。,钙超载引起凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡异常,GOOD BYE,