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1、最新：年轻乳腺癌诊治的若干问题与思考(全文)目前，在世界范围内乳腺癌已居女性恶性肿瘤发病率和死亡率第1位。中国乳腺癌发病和死亡人数也处于世界首位，严重威胁人们的生命健康。欧美国家的乳腺癌发病中位年龄为6264岁，而我国乳腺癌的中位发病年龄仅为4549岁。在欧美国家的临床诊疗中，35岁的患者仅占2%,临床上较为罕见；而在我国，有8%10%的乳腺癌患者诊断年龄35岁，加上庞大的人口基数,每年这个年龄段的新增患者可达3万4万，40岁的患者则接近5万之多。因此这类更加年轻的患者是属于中国特色或者说东亚特色的，她们往往预期生存时间更长，并不能完全参考年长乳腺癌的治疗方式；并且这类患者在患病后社会角色的转
2、变反差会更大，心理社会问题复杂；另外，在目前国内晚婚晚育以及多胎开放的环境下，绝大多数更有生育力保护的需求，而这些问题在以欧美为主导的国际指南中并非关键，相关的临床研究也较少，因此给中国的临床医生留下了很多缺乏清晰答案的临床问题，亟需乳腺科专家更加中国化地思考和回答一些关于年轻乳腺癌的诊治问题，以得到共识。一、乳腺癌易感基因突变与年轻乳腺癌在年轻乳腺癌患者中，乳腺癌易感基因(Breastcancersusceptibi1.itygene,BRCA)BRCA1/2胚系突变的比例更高。目前对于新确诊乳腺癌在开始治疗前进行BRCA基因检测的积极意义已经得到了大部分专家和患者的认可。对于年轻乳腺癌患者
3、，尤其是三阴性乳腺癌（trip1.enegativebreastcancer,TNBC或双侧乳腺癌、或是有很强家族史的乳腺癌和卵巢癌患者，临床建议确诊后明确BRCA1.和BRCA2基因突变状态,因其可能直接影响后续的治疗决策。通常，BRCA相关乳腺癌局部复发风险可能更高，局部治疗的态度常是选择更彻底的乳房根治性切除手术，包括对侧乳房预防性切除；但是在年轻乳腺癌患者中，尤其是在我国，有许多40岁的年轻女性患者，常持有强烈的保乳意愿，乳房全切导致身体的残缺可能会带来一系列社会和心理问题。考虑到这一问题，部分专家认为，BRCA突变乳腺癌能否采取保乳术主要取决于患者局部复发风险、对生存的影响和对侧乳腺
4、癌发病的风险。多项研究证据显示，BRCA突变年轻乳腺癌患者接受保乳术后的生存时间并不亚于全切术，但可能有一定的局部复发或对侧乳腺癌新发风险。因此，年轻乳腺癌携带BRCA1/2突变并不一定是保乳术的绝对禁忌证。尤其中国患者的BRCA突变和欧美常见的热点突变并不一样，具体突变带来的致病风险差异可能较大，不少突变患者并没有相关家族史，因此临床上医生需要与患者进行充分的沟通，并且充分考虑患者的发病年龄和家族史后进行术式的选择，若家族中一级或二级亲属中有两位或两位以上患乳腺癌，且其中之一发病年龄45岁，则患者存在乳腺癌的家族史且患者同侧乳腺癌复发风险和对侧乳腺癌风险更高,是否保乳则需要更加慎重的考虑，并
5、且当患者选择保乳手术时，有必要让患者充分认识到再次手术的可能性。对于携带BRCA基因突变的乳腺癌患者，另一个关键的问题为是否需要预防性切除卵巢？最佳时机是什么？这个问题的答案因不同BRCA1/2突变形式而异。在欧美国家携带BRCA1.或BRCA2突变的患者患卵巢癌的概率分别为39%63%和17%27%,在中国则仅为17%和5%6%。虽然不同BRCA突变形式其发生卵巢癌的风险不同，但总体而言中国乳腺癌患者发生卵巢癌的风险明显低于欧美水平。过早切除卵巢对于中国年轻患者的生存质量影响很大,因此对于我国携带BRCA基因突变的年轻乳腺癌患者，欧美的指南并不一定合适，在考虑卵巢切除的时机时，我们的选择或可
6、更加保守。另一关键是明确患者是否存在卵巢癌家族史，因为临床证据显示无卵巢癌家族史的患者其患卵巢癌的风险更低。因此临床上需要根据以BRCA突变形式和是否有家族史为依据，寻求卵巢切除的最佳时机。除了局部治疗对于携带BRCA突变、具有高遗传风险的年轻乳腺癌患者,系统治疗也存在不少争议，如铀类以及聚腺苗二磷酸-核糖聚合酶po1.y(ADP-ribose)po1.y-merase,PARP抑制剂的应用时机和合适人群。参考最新的OIymPiaA临床研究结果，目前许多临床医生面对无论是管腔(1.umina1.)型还是三阴性携带BRCA1/2突变的高复发风险乳腺癌患者时，可能会倾向于应用奥拉帕尼等PARP抑制
7、剂进行强化治疗，以降低其复发风险。二、年轻乳腺癌的化疗在传统的认知中，年轻乳腺癌本身即高危因素，临床医生在进行治疗决策时可能会倾向于给予更多更强的辅助化疗的情况。确实，基于流行病学的统计，年轻乳腺癌往往复发和死亡风险较高，生存预后较差。这可能与其更具有侵袭性的生物学行为有关，比如Ki-67表达更高，组织学分级3级的比例更高以及激素受体阴性比率更高等。但是当矫正这些因素，通过分子亚型分析年龄对于乳腺癌死亡率的影响时,只有1.umina1.型分子分型提示年轻乳腺癌患者预后较差,其他分子亚型不同年龄段的预后指标无病生存期(diseasefreesurviva1.,DFS)及总生存期(overa1.1
8、.surviva1.zOS)差异并无统计学意义。值得注意的是，目前国际上具有参考意义的大型临床研究中,大多1.umina1.型患者未使用卵巢功能抑制治疗(ovarianfunctionsuppression,OFS),而这已经被证实可以明显改善1.Umina1.型年轻女性的预后。同时，影响治疗选择的因素包括肿瘤生物学特征如雌激素受侬estrogenreceptor,ER1孕激素受侬progesteronereceptor,PRX人表皮生长因子受体2(humanepiderma1.growthreceptor2,HER2Ki-67,组织学分级，基因表达,分子标签，肿瘤分期，遗传情况以及患者的合并
9、症和个人偏好。因此在年轻乳腺癌化疗的选择上，必须为患者量身定做个体化强化或减量治疗策略。目前临床上，较难判断的是中危或中低危的年轻乳腺癌患者是否需要在内分泌治疗中加入辅助化疗。虽然欧美常用基因检测这一工具用于决定1.umina1.型乳腺癌患者是否需要辅助化疗，但无论是TAI1.ORx研究(采用OnCOtyPe21基因复发评分法)还是MicroarrayinNode-negativeDiseasemayAvoidChemoTherapy(MINDACT)研究(采用MammaPrint70基因复发评分法)，其纳入的40岁的年轻患者比例相当低(4%和6.2%),而且其年龄亚组分析提示50岁绝经前的2
10、1基因中危或者70基因低危的乳腺癌患者可以从辅助化疗中获益。但也有相关证据提示这种获益可能与化疗诱导闭经(ChemotheraPy-inducedamenorrhea,CIA)有关，目前尚未有充足的临床证据明确提示此与绝经状态相关的化疗获益来源于化疗本身还是继发性的内分泌改变。因此对于年轻乳腺癌患者，基因检测对于化疗疗效的预测效果如何，尚存在一定争议。对于中高风险的HER2阳性乳腺癌和TNBC,化疗是其治疗的主要部分。虽然葱环类药物自20世纪80年代后即是乳腺癌化疗的基石,但由于其有一定的心脏毒性，近年来欧美出现了乳腺癌化疗去意环的趋势，不过绝大多数研究显示无论HER2表达情况如何，去意环方案
11、与含意环方案疗效最多相当，且年轻乳腺癌患者心脏基础情况良好，意环的心脏毒性相当低，是否去意环会影响年轻乳腺癌患者的疗效？含铀类方案是否已可全面替代意环？这些问题还存在不少争议。三、年轻乳腺癌的内分泌治疗除了上述流行病学的证据，年轻这个词在激素受体(hormonereceptor,HR)阳性乳腺癌的诊治中往往受到更多的关注，因为年轻往往代表着强大的卵巢功能。临床中有70%80%乳腺癌为HR阳性，欧美早期诊断的绝经前女性60%为HR阳性患者，更强的卵巢功能会产生更高的雌激素水平而使雌激素受体阳性乳腺癌细胞更容易复发，这是为什么年轻常在HR阳性HER2阴性乳腺癌中被视为潜在高危因素之一，临床上也越来
12、越强调对于年轻乳腺癌应用抑制卵巢功能来降低复发风险。SuppressionofOvarianFunctionTria1.(SOFT)和TamoxifenandExemestaneTria1.(TEXT)临床研究用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin-re1.easinghormoneagonist,GnRHa)作为药物类OFS治疗手段联合他莫昔芬(三苯氧胺)或依西美坦(阿诺新)进行5年治疗，结果提示OFS显著提高了疗效。目前他莫昔芬或芳香化酶抑制剂联合OFS已经成为中高危年轻乳腺癌标准的治疗手段。但是对于年轻患者,还有许多问题没有标准答案，如OFS期间是否需要检测雌二醇？OFS
13、是否可与芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,A1.)类药物同时开始使用？是否需要确认雌二醇抑制再采用AI?这些问题在临床上经常引起困惑和争议。四、年轻乳腺癌患者的生育问题对于中国每年新增的数万个年轻乳腺癌患者来说，她们所需要面对的不仅仅是长期治疗和复发风险的问题，还有晚婚晚育以及多胎开放的中国社会环境和政策因素。据不完全统计，我国年轻乳腺癌患者中的25%30%有生育力保存的需求，需要考虑肿瘤治疗对卵巢功能造成的损伤后对生育力和生活质量的影响。目前认为用于进行OFS的GnRHa类药物同样也是生育力保存的重要药物。临床上，部分医生给予患者在化疗期间应用GnRHa类药物可以减少化
14、疗对卵巢的毒性影响。但目前还没有一个共识关于GnRHa需要提前多久才能起到保护卵巢的作用,且有较多专家认为GnRHa类药物能够保护卵巢功能，但不足以保存生育能力，如生育愿望较强烈，还需要联合辅助生殖技术。辅助生殖目前已经是一个很成熟普遍的技术，生殖科专家提出对于年轻乳腺癌患者，目前可以通过卵子冷冻、胚胎的冷冻、卵巢组织的冷冻来保护女性的卵巢功能和生育的功能。其中乳腺科医生最关注的问题是辅助生殖过程中所应用的激素类药物是否会增加激素受体阳性患者的复发风险？大多数生殖科专家认为，低剂量的激素短时间内的刺激联合来曲嘤（AI类的药物）是不会增加这类患者复发转移的风险的，而且目前辅助生殖技术周期至多2周
15、，刺激乳腺癌的风险很低，但乳腺科的医生往往还是持更加谨慎的态度。关于如何选择生育的最佳时机，值得关注的是一项正在进行中的POSITIVE研究，是关于乳腺癌患者妊娠期内分泌治疗中断（最多2年）的前瞻性研究。允许有生育意愿的患者在疗效评估后中断内分泌治疗12年内进行备孕或辅助生殖，旨在评估中断内分泌治疗的安全性和妊娠结果。五、年轻乳腺癌患者的妇科问题关于乳腺癌的妇科问题，很多患者会担心他莫昔芬增加子宫内膜癌的风险,但无论是乳腺科专家还是妇科专家都提出有大量研究显示他莫昔芬对于绝经前患者几乎没有增加患子宫内膜癌的风险，即使是较长的治疗时间（他莫昔芬治疗子宫内膜癌的发生率为3.1%,而安慰剂治疗的女性
16、为1.6%但是服用他莫昔芬药物的年轻乳腺癌患者是否需要定期检测子宫内膜厚度？子宫内膜厚度超过多少需要处理？何时需要诊断性刮宫？这些仍然是临床上未解决的问题，需要乳腺科医生和妇产科医生多学科联合讨论，以针对患者个体化地给与治疗。关于年轻乳腺癌患者的避孕选择，大部分的乳腺科医生不建议年轻乳腺癌患者长期服用口服避孕药，对于妇科医生常用的放置孕激素类节育环如左焕诺孕酮宫内节育系统（曼月乐）以减少子宫内膜增厚的概率，许多乳腺科医生对此也持谨慎态度。我国年轻乳腺癌面临的临床问题还远不止这些，但是目前无论是国内还是国际上均缺少这类患者群体相关的高级别临床证据。首届中国年轻乳腺癌高峰论坛暨共识大会已于2021年12月在广州举行，针对相关问题展开讨论并投票形成共识，以期为这些临床问题提供指引并进一步规范临床实践，第一部中国年轻乳腺癌共识将于近日发布。希望该共识发布之后，能有更多更规范的多中心临床研究开展，更多地关注年轻乳腺癌患者的需求，为年轻乳腺癌患者提供有充分循证医学证据的临床决策以及有效和合理的诊疗。