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1、最新：卵巢癌钳敏感复发人群的维持治疗策略（全文）钳敏感复发卵巢癌患者维持治疗卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，而患者死亡率更是居于首位，严重威胁女性生命健康。数十年来，以化疗为基石的卵巢癌治疗模式，虽在一定程度上改善了患者预后，但卵巢癌患者的三个70%仍如同魔咒，挥之不去。其中，70%的卵巢癌患者初始治疗后三年内复发U2,成为限制卵巢癌患者实现长生存的重要的因素。早在2012年，聚腺昔二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi）奥拉帕利首个用于铀敏感复发性卵巢癌患者维持治疗相关的II期临床研究结果在顶尖医学期刊NEJM发表。在此之后，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表
2、的PARPi,在诸多PSR卵巢癌维持治疗相关III期临床研究中获得阳性结果（So1.O-2研究、OP1.N1.ON研究、StUdy-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。PARPi凭借在上述研究中展现出的优秀疗效与良好安全性，为铀敏感复发性卵巢癌患者从反复复发，反复化疗的困境与绝望中解脱出来。PARPi也成功改写了晚期卵巢癌患者的治疗格局。目前，PARPi已获得国内外多项指南推荐，成为铀敏感复发性卵巢癌维持治疗的标准方案。监测复发：卵巢癌初始治疗后保障生存的第一要务中国临床肿瘤学会（CSCO）及美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的最新卵巢癌诊疗指南，均明确要求对于初始治疗后获得缓解的卵巢
3、癌患者，需要定期随访，进行系统检查以监测复发情况。其中，根据卵巢癌的复发时间，将复发性卵巢癌分为笆敏感复发（6个月复发）和钠耐药复发两类（6个月复发）。而上述分类也决定了后续患者所接受治疗治疗方案将有所差异。图1:NCCN指南推荐的卵巢癌初始治疗后监测复发流程图NCCN指南推荐，体能状态良好、无腹水、孤立病灶或寡转移灶可完全切除的铀敏感复发性卵巢癌患者，除术前影像学检查外，可采用腹腔镜检查确定能否达到完全切除。从而决定上述患者是否需要进行二次减瘤术。NCCNNationa1.Comprehensive Cancer Network,NccNGuideIinesVersion5.2022Epit
4、he1.ial Ovarian CanCeIVFaIbpian Tube Cancer/ Primary Peritoneal CancerNCCNGuidehnes1.ndexTabieOf ContentSDiscussionDISEASESTATUStccddRECURRENCETHERAPY FOR P1.ATINUM-SENSITIVE DISEASEm-ff WjlhRadiographic! and/or c1.inical relapseP1.atinum-sensitivedisease:* Complete remission and relapse 6 mo after
5、completing prior chemotherapyConsidersecondary cytoreductive Surgery1.jC1.inicaltrial and/orCombination platinum-based chemotherapy,m preferred for first recurrence (category 1) orRecurrence therapymkk and/orBest supportive care (See NeCN Guidelines forPa网WeQC1.inicaltrialiiorMaintenancetherapy (IfP
6、RorCR) Usefu1. in certaincircumstances: Continuebevacizumab Ifpreviouslytreated with chemotherapy + bevacizumab;Biochemica1.relapse (rising CA125 and no radiographic evidence of disease)C1.inicaltrialorDelay treatment until clinical relapse orImmediate platinum-based recurrence therapn (category 2B
7、and/orBest supportive care 6e NCCN Guidelines for PalIiatiVe Care)orPARPi therapy, if not previous1.y used (category 1for BRCA mutation carriers)orObserve图2:NCCN指南推荐粕敏感复发性卵巢癌治疗方案而在维持药物治疗选择方面，PARPi无疑是指南推荐的柏敏感复发性卵巢癌患者首选维持治疗方案。同时，指南提到柏耐药患者，通常不能从二次减瘤术中获益，在进行手术决策时应慎重选择和个性化考虑。的敏复发上皮性卵癌的治疗m,K值推帚方家卡帕吉西他贝优珠0
8、抗.多用比里比质体1贝伐球隼筑紫杉龄士贝伐珠单抗忖行+吉西七浪贝伐珠单抗卡的卡的/多西他赛 卡到紫杉修（Wff） 卡碘浓对环现艮K多累比星伊曾康马i宏竺奥沙利笆御郑白鳗白结合型紫杉r*长客建W帖液性肿施： 5W亚叶HH沙利的士贝伐珠单就 卡塔他演/央沙科留上贝伐珠单抗透明ta胭詹： 伊立。康/旅的量杉酎过敬： 卡的/白白结合里紫杉f年龄70岁：卡H紫杉丽帕利贝伐珠学挑M阚（3期 尼拉期IJ（JO 培畦帕尼/2B） RUCaPanb（3类）芳香化IMI制触田体类及零幽体类） 峰总亮丙瑞林 IMB甲地早那 fMSNTRKMgVBmm:题曲誉尼或拉罗安尼低极剂家油性息:曲美尼比美甘尼低锻别浆淞性窟：
9、SERO类PFS获益：PARPi维持治疗为钳敏感复发性卵巢癌患者带来全人群获益如前所述，以奥拉帕利、尼拉帕利为代表的PARPi,在诸多粕敏感复发性卵巢癌维持治疗相关III期临床研究中获得阳性结果（S01.0-2研究、OPIN1.oN研究、StUdy-19*研究、NOVA研究、NORA研究）。上述研究结果均显示，PARPi用于粕敏感复发性卵巢癌患者维持治疗，不论患者BRCA状态均能为其带来显著的无进展生存时间（PFS）获益。BRCAm的钳敏感复发性卵巢癌患者：2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，S01.0-2研究数据公布：奥拉帕利维持治疗（研究者评估）可延长经治患者中位PFS达13.6个
10、月（19.1个月vs5.5个月）。2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布：尼拉帕利维持治疗对比安慰剂组，gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长15.5个月（21.0个月vs.5.5个月）5叫BRCAwt的钳敏感复发性卵巢癌患者：2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，OPINION研究公布：奥拉帕利单药维持治疗（研究者评估）无gBRCAm的粕敏感复发性卵巢癌患者，中位PFS达9.2个月。2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，NOVA研究PFS数据公布：无gBRCAm患者（BICA评估）中位PFS延长5.4个月（9.3个月VS3.9个月）。中国患
11、者数据（钳敏感复发性卵巢癌患者）：1.-MOCA研究：BRCAm组患者中位PFS长达21.2个月，BRCAwt组患者中位PFS也达到11.0个月。NORA研究（尼拉帕利）、FZUCoS-2研究（氟陛帕利）：二线均有100%和77.2%的中国人群比例。上述临床研究显示，PARPi用于粕敏感复发性卵巢癌维持治疗,在不论BRCA状态均能带来PFS获益9,i0o1.-MOCA研究和NORA研究的二线患者亚组中，无论BRCA状态，PFS均有获益，且1.-MOCA研究的二线患者的PFS获益更佳，证明柏敏感复发性卵巢癌患者应尽早使用PARPi进行维持治疗，越早使用，获益更佳9,1OS获益：长生存才是硬道理P
12、ARPi不论BRCA状态均能为铀敏感复发性卵巢癌患者带来显著的PFS获益。这无疑为PARPi在晚期卵巢癌维持治疗领域赢得了满堂彩。也正基于此，多款PARPi纷纷获批用于粕敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。而随着相关临床研究随访时间的延长，肿瘤药物临床生存数据金标准：总生存（OS）数据也随之浮出水面。对于肿瘤患者而言，实现OS获益并达到慢性化管理，无疑长生存才是其追求的终极目标。而令人遗憾的是，部分在临床研究PFS数据中表现优异的PARPi,在OS获益数据上却未能如此光鲜亮丽。BRCAm的粕敏感复发性卵巢癌患者：S01.0-2研究：即使在安慰剂组有38%患者后线交叉使用了PARPi的情况下，奥拉帕
13、利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月51,7个月VS38.8个月；HR=0.74（95%CI0.54-1.00）;p=0.0537,降低死亡风险26%,5年生存率提高近10%（42%vs33%）。NOVA研究（尼拉帕利）、ARIE1.3研究（卢卡帕利）：研究结果显示,PARPi较对照组OS均未见存在临床意义的OS获益。SO1.o25诂：岫怖帼中位3达51.7个月，尽蜴谢他38%的JMreE后*T中用了MR咽胸，KH刖喻ImD丽豺肿假雌像个月，图4:S01.0-2研究OS结果BRCAwt的钳敏感复发性卵巢癌患者：OPINION研究：奥拉帕利单药维持治疗中位OS为32.7个月。StUdy-19*研
14、究：研究数据显示,奥拉帕利虽无法使BRCAwt的粕敏感复发性卵巢癌患者取得OS获益,但其治疗对患者OS无损害（HR=0.84）。NOVA研究（尼拉帕利）、ARIE1.3研究（卢卡帕利）：研究数据显示,PARPi治疗组患者OS较安慰剂组均无获益（HR1）。1.0-1一一二tJ。-1.qeqo.Id1IIIIIIII69121518212427303336TimefromO1.aparibfirstdose(months)I1.S1161131101019489847846179190888677716764601714图5:OPINION研究OS结果S2022年11月11日，应FDA要求，尼拉帕
15、利在美粕敏感复发性卵巢癌维持治疗适应症限制在BRCAm人群中。总结基于PARPi在柏敏感复发性卵巢癌维持治疗中PFS方面优秀的表现以及良好安全性数据，国内外诸多权威指南均高级别推荐PARPi作为上述患者维持治疗的标准方案。但令人遗憾的是，在So1.o-2研究、NOVA研究、ARIE1.3研究等临床研究OS数据公布后，仅奥拉帕利组OS较安慰剂组仍延长12.9个月(51.7个月vs38.8个月;p=0.0537)甚至对于BRCAWt患者，PARPi均尚未能为此类患者带来OS获益。对于上述类型患者的维持治疗选择，近些年虽取得不小进步，却仍然任重而道远。参考文献1李艺，崔恒.中国妇产科临床杂志.201
16、9;20(5):385-387.21.edermannJA,eta1.AnnOnco1.2013;24Supp1.6:vi24-32.3NCCNGuide1.ines.OvarianCancerInc1.udingFa1.1.opianTubeCancerandPrimaryPeritonea1.Cancer.2022,Version5.4PovedaA,eta1.The1.ancetOnco1.ogy,2021,22(5):620-631.5Ursu1.aA.Matu1.onis,eta1.2021.PresentedatSGOAnnua1.Meeting.6Robert1.Co1.eman,eta1.2022.PresentedatIGCSAnnua1.Meeting.POVedaVe1.asco,eta1.2022.PresentedatASCOAnnua1.Meeting.8GaoQ,eta1.CCRf2022.9WuXH,eta1.Anna1.sofOnco1.ogy,2021.101.iN,eta1.JCO.2022.1.1.2021CCO1.-MOCA研究亚组新数据发布，周琦