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1、2023风湿性疾病相关噬血细胞综合征诊疗规范（全文）摘要噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（H1.H）,其中继发于风湿性疾病的H1.H亦称为巨噬细胞活化综合征（MAS）。H1.H是细胞毒T细胞和单核-巨噬细胞系统过度激活临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。MAS是风湿性疾病的高危并发症，需要多学科密切合作。为提高临床医师对MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定了本规范，旨在提高MAS的诊治水平，改善患者预后。噬血细胞综合征（Kemophagocyticsyndrome,H
2、PS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticIymphohistiocytosis,H1.H）,是一组由多种原因引起的淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖，从而诱发大量炎症细胞因子释放，临床上以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征。由于触发因素不同，H1.H可分为原发性和继发性两大类。前者是由于常染色体或性染色体基因缺陷导致的遗传性疾病；后者则是由感染、肿瘤、药物及风湿免疫病等多种病因诱发免疫系统异常活化引起的一种反应性疾病。巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome,MAS）是
3、H1.H的一种类型，特指继发于风湿免疫病的H1.H,亦称为反应性噬血细胞综合征。目前已发现，超过30种系统性或器官特异性自身免疫病和自身炎症性疾病与MAS相关，其中全身性幼年特发性关节炎（systemicjuveni1.eidiopathicarthritis,sJIA）是诱发MAS最常见的病因,系统性红斑狼疮、成人斯蒂尔病、川崎病、白塞综合征、皮肌炎、系统性硬化病、混合性结缔组织病、抗磷脂综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎和结节病等也均是常见病因。MAS是风湿免疫病的高危并发症，需要风湿免疫科、血液科、重症医学科等多学科密切合作，一旦诊治延误则会进展为多器官功能衰竭并危及生命。为提高临床医师对
4、MAS的认识，规范MAS的临床诊治实践，中华医学会风湿病学分会组织国内相关专家制定了本规范，旨在提高MAS的诊治水平，改善患者的预后。一、临床表现（一）诱因不同于原发性H1.H,MAS患者大多未检测到明确与H1.H相关的遗传基因病理性突变（如FH1.和X1.P基因突变等），但有些风湿免疫病患者反复发生MAS,可能与其携带H1.H基因（如PRF1.和UNC13D）的杂合型突变导致蛋白功能部分缺失有关。MAS急性发作最常见的诱因是患者基础风湿免疫病的病情高度活动，导致免疫稳态破坏和免疫系统异常激活。因此，MAS常常发生于风湿免疫病初发或者患者自行减停药物致病情复发时，其相关临床表现亦往往与风湿免疫
5、病其他多系统表现交叠混杂，是导致MAS误诊、漏诊的重要原因。感染是MAS发病的另一个重要诱因，最常见为病毒感染，尤其是EB病毒和巨细胞病毒（cytomega1.ovirus,CMV）,其他亦包括细小病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、流感病毒等。其他病原体，如细菌、真菌、病毒、寄生虫等感染亦可诱发本病。使用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的风湿免疫病患者可能感染结核分枝杆菌而诱发MAS。临床医生接诊MAS患者时应重点排查上述病原体。需注意的是，风湿免疫病患者由于免疫功能的紊乱，EBV的检测阳性率常偏高，因此，对低拷贝数的EBVDNA阳性报告,临床医生既要引起高度重视，亦需要同时排除其他可能的MAS诱因，
6、不能简单化地完全归于此。此外，亦偶有风湿免疫病合并恶性肿瘤（尤其血液系统恶性肿瘤）、妊娠及使用特殊药物而诱发MAS的报道。（二）首发表现MAS在风湿免疫病的全病程中均可发病，通常在风湿免疫病发病后最初几日或几周内出现。10%的SJ1.A发生显性MAS,30%40%的SJ1.A发生亚临床型MASo96%的MAS患者首发症状为持续性发热，大多为中至高热，对非苗体抗炎药反应欠佳，使用糖皮质激素（以下简称激素）后可短期缓解。体检亦可发现淋巴结肿大、脾肿大（69%）和肝肿大（67%）,巨脾罕见，但提示合并血液系统肿瘤。部分患者出现泛发性皮疹、红皮病、皮肤水肿、瘀斑和紫瘦，不同于单纯活动性SJIA或成人斯
7、蒂尔病的典型皮疹，后者多与发热伴发，呈短暂充血性红斑。（三）其他临床表现1 .神经系统：MAS患者神经系统受累的临床表现差异较大，这些异常可能是主要临床特征，亦可能作为首发症状出现。患者可出现精神萎靡、易激惹、惊厥、癫痫发作、共济失调、脑膜刺激征、偏瘫和意识障碍。脑部磁共振成像（MRI）可显示局部低密度或坏死，约50%的患者有脑脊液检验异常，提示病情危重，并易出现神经系统后遗症。部分MAS患者亦可发生可逆性后部脑病综合值posteriorreversib1.eencepha1.opathysyndromezPRES）,表现为头痛、视觉障碍、意识模糊及癫痫发作，眼科检查可发现视乳头水肿，脑部MR
8、1.呈以后脑半球为主的血管源性脑水肿。2 .呼吸系统：重症MAS患者可出现呼吸困难和低氧血症，肺部影像学检查可见弥漫性浸润影，符合急性呼吸窘迫综合征的表现，可能需要机械通气支持，并危及生命。MAS引起呼吸功能恶化需与治疗中伴发肺部感染相鉴别。3 .心血管系统：MAS早期可因发热等全身炎症反应导致患者心率增加和血压升高，重症MAS患者病程后期可因心肌病变出现心力衰竭和多种心律失常，伴顽固性低血压，血流动力学监测呈低排低阻性休克，可能需要使用一种或多种血管活性药物维持循环稳定。4 .肾脏系统：许多MAS患者存在肾功能下降，甚至进展为肾衰竭，需要持续床旁肾脏替代治疗。患者亦可因抗利尿激素分泌失调综合
9、征(inappropriateantidiuretichormonesecretion,SIADH)出现稀释性低钠血症。5 .血液系统:出血是MAS的常见表现，可表现为自发性出血、皮肤瘀斑，其原因可能是与纤维蛋白原过度降解导致的低纤维蛋白原血症及非骨髓衰竭的血小板减少有关,需与弥散性血管内凝血(DIC相鉴别。但MAS进展过程中，亦可并发DIC、肝衰竭，一旦出现DIC、肝衰竭，出血将更加严重。二、辅助检查1.常规检查：风湿免疫病患者在出现MAS前因急慢性炎症影响,常存在白细胞计数和血小板计数增高，伴或不伴慢性贫血，如SJIA或成人斯蒂尔病，是MAS与其他类型H1.H的不同之处。然而，一旦患者出现
10、MAS后，则出现血细胞急剧减少。值得注意的是S1.E1当其病情活动时亦会出现白细胞和血小板减少，临床上仅通过血常规变化较难识别合并MASeMAS患者的转氨酶、胆红素、乳酸脱氢酶和甘油三酯常出现快速升高,而纤维蛋白原常急剧下降，由于纤维蛋白原的降解，红细胞沉降率往往从MAS前的增高变为进行性下降,与C反应蛋白的变化趋势相反，是诊断MAS的重要线索。临床医生需警惕SJIA或成人斯蒂尔病患者的白细胞计数、血小板计数、红细胞沉降率和纤维蛋白原的基础水平通常很高，发生MAS后，这些指标回落至正常水平时可能会产生病情改善的假象，指标水平的下降意味着即将发生MASo2 .血清铁蛋白：MAS患者常出现血清铁蛋
11、白极度增高的现象,尤其是儿童。血清铁蛋白10000ng/m1.对诊断MAS的敏感度为90%,特异度为96%,而脓毒症、感染和肝衰竭时的铁蛋白极少达到这一水平。铁蛋白增高对成人H1.H诊断的特异度较低。有研究表明，血清铁蛋白50000ng/m1.的成人，只有17%最终诊断为H1.H,更常见的病因诊断有肾衰竭（65%）、肝衰竭（54%）、感染（46%）和血液系统恶性肿瘤（32%）。3 .免疫学检查：MAS患者可出现可溶性CD25或称可溶性白细胞介素（I1.）2受体（sI1.-2R）水平显著增高，而原发性H1.H患者出现NK细胞功能下降、细胞表面CD107表达减少并不常见，穿孔素、颗粒酶B蛋白表达基
12、本正常。MAS患者亦可出现可溶性CD163水平增高，免疫球蛋白（如IgG.IgA.IgM）水平可增高或降低。可溶性CD25与MAS疾病活动性的关系最密切，但其检测需要12d,其他检测更耗时，且目前国内只有少数专业医疗中心可进行上述所有免疫学检查，因此一旦怀疑MAS,应尽快联系专业医疗中心送检标本，同时临床医师不应为了等待检测结果而推迟治疗，以免延误治疗时机。4 .噬血现象：指巨噬细胞吞噬血细胞的现象，其特征是巨噬细胞的胞质内含有红细胞、血小板或白细胞（或细胞的碎片）。骨髓涂片/活检及淋巴结、肝活检可发现噬血现象。需要强调的是，虽然噬血现象可作为MAS的标志并支持其诊断，但并非所有MAS患者的骨
13、髓涂片/活检标本均可发现噬血现象。因此噬血现象不是诊断MAS的必要条件，不能因未发现噬血现象否认MAS,亦不应仅凭噬血现象确诊MASo5 .其他检验：（1）细胞因子谱：MAS患者体内的巨噬细胞、NK细胞和细胞毒T淋巴细胞（cytotoxicT1.ymphocytes,CT1.s）持续活化，可产生过量细胞因子，称为细胞因子风暴，是导致患者病情发展为多器官衰竭和死亡的原因。MAS患者血浆中处于极高水平的细胞因子包括，干扰素Y、TNF-a、I1.-6、I1.-10、I1.-12、I1.-18等。（2）H1.H相关功能学检查和基因检测11：即使临床表现为明确MAS的患者仍有存在原发性H1.H的可能，推
14、荐进行H1.H相关功能学检查，包括NK细胞活性和脱颗粒功能检测（NK细胞和CT1.细胞膜CD107a）,以及穿孔素、颗粒酶B、神经突触前膜胞内蛋白13（Munc-13）、胁迫相关蛋白（SAP）、X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）等与H1.H缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测。对功能学检测明确异常的患者或MAS反复发作的患者应及时进行基因测序，即应用二代测序和全外显子测序技术检测编码参与穿孔素依赖细胞毒作用机制蛋白的基因。有助于诊断合并风湿免疫病的原发性H1.H,对评估H1.H复发风险、行造血干细胞移植的必要性、家族成员的发病风险，及儿童期MAS有重要作用。成人MAS患者中发现异常基因的概率较低,虽然
15、偶有MAS患者携带H1.H相关杂合型突变，但不推荐常规普查，仅对MAS反复发作的成人风湿免疫病患者考虑进行基因检查。6 .器官受累评估和影像学检查：（1）心脏：所有MAS患者均应行心电图、超声心动图和脑钠肽的检查，以筛查心律失常和心功能不全；（2）肺脏：应行胸部X线、CT检查,及动脉血气分析评估患者有无低氧血症甚至急性呼吸窘迫综合征，同时排查肺部感染；（3）神经系统：所有MAS患者均应做腰椎穿刺行脑脊液检查，超过50%的患者有脑脊液异常，包括细胞数增多、蛋白升高，极少数可见噬血现象。同时亦应行脑脊液病原学检查。脑部MRI平扫及增强可见脑膜旁浸润、硬膜下积液、坏死及其他异常；（4）颈、胸、腹、骨
16、盆CT检查和腹部超声检查，以评估有无肝脾肿大和深部淋巴结肿大；（5）必要时行正电子发射断层扫描（PET）排查隐匿恶性肿瘤。三、诊断标准1.H1.H-2004诊断标准：国际组织细胞协会于2004年修订的H1.H诊断标准是目前临床上广泛采用的诊断H1.H的依据。根据该标准，符合下述两项标准中任意一项即可诊断H1.H:(1)分子诊断符合H1.H:在目前已知的H1.H相关基因，如PRF1.NC13DxSTX1.1.STXBP2xRab27a.1.YSTxSH2D1.AxB1.RC4、ITK.AP31.xMAGT1.CD27等位点发现致病性突变。（2）符合下述8项指标中的5项：发热：体温38.5,持续7
17、d；脾大；血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/1.,血小板计数100x1091.,中性粒细胞1.0x1091.且非骨髓造血功能减低所致；高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症：甘油三酯3mmo1./1.或高于同年龄正常参考值上限的3个标准差，纤维蛋白原1.5g/1.,或低于同年龄正常参考值下限的3个标准差；在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中存在噬血细胞；血清铁蛋白升高：铁蛋白500g1.;NK细胞活性降低或缺如；可溶性CD25升高：高于同年龄正常参考值上限的2个标准差。2.2016年国际儿童风湿病试验组织制定的SJIA合并MAS分类标准（PRINTO标准）：如前所述，SJIA和成人斯蒂
18、尔病患者在MAS早期血细胞计数和纤维蛋白原水平往往存在假性正常化现象，接受生物制剂治疗后的MAS患者临床特征更加不典型，且C反应蛋白和铁蛋白水平显著降低，使其难以符合H1.H-2004标准而诊断延误。为此，国际儿童风湿病试验组织于2016年针对SJIA合并MAS者制订了PRINTO标准，SJIA患者满足发热及铁蛋白684ng/m1.,并符合下述任意2项标准即可诊断MAS:血小板计数181x1091.；天冬氨酸转氨酶48U/1.;甘油三酯156mg/d1.;纤维蛋白原360mgd1.o同时需排除影响实验结果的其他疾病，如免疫相关的血小板减少症、传染性肝炎、内脏型利什曼病或家族性高脂血症。3.其他
19、诊断评分系统：根据建立2016年PRINTO标准时收集的多国数据，研究者们在2019年制定并验证了鉴别SJIA伴和不伴MAS的诊断评分工具，即MAS/sJIA（MS）评分5（附录1）。目前亦有基于临床参数的诊断评分工具一一MAS-H1.H（MH）评分，可用于区分H1.H和SJIA中的MAS。此外亦有研究者建立了H1.H评分系绑6（附录2）,估算存在继发性H1.H的概率。上述评分系统可在高度疑诊MAS但不符合H1.H-2004时的有益补充，仍有待进一步验证。MAS既可出现在风湿免疫病的病程进展中，亦可作为风湿免疫病首发表现，此两种临床情况可能适用不同的诊断标准，前者推荐采用2016年SJIA的M
20、AS分类标准，以尽可能做到早期诊断；而当MAS作为风湿免疫病首发表现时，目前仍推荐采用H1.H-2004标准。四、治疗方案及原则1.基础风湿免疫病的治疗2】：由于MAS的始动因素与其他类型H1.H有所不同，因此对基础风湿免疫病诊断明确且临床情况稳定的MAS者，一线治疗方案通常选择大剂量激素（1.52.0mgkgd-）,甚至甲泼尼龙冲击治疗（15-30mgkg-id-,最大剂量1g/d持续35d）,治疗效果不佳者可加用环抱素A治疗。对病情危重、铁蛋白显著升高（常大于10OOOng/m1.）者，主张尽早使用大剂量丙种球蛋白。对原发病治疗起效迅速（如23d以内）者，可能将免于接受进一步的H1.H特异
21、性化疗。如果在寻找或治疗基础疾病的过程中出现中枢神经系统、心、肺、肾、肝或凝血功能恶化，需尽早请血液专科、重症医学科会诊，并考虑立即开始H1.H特异性化疗。千万不要因等待免疫学检测结果而延迟治疗。对合并感染者应积极寻找感染灶和病原学证据，并早期使用敏感抗生素治疗。2.H1.H的初始特异性化疗：对首发表现即为MAS,或在大剂量激素治疗中出现病情恶化的MAS者,推荐尽早采用1994年H1.H组织细胞协会研究组制定的H1.H-94治疗方案治疗。如果所在医院的医生不具备使用H1.H-94方案的经验，应立即将病情危急者转诊至能够治疗H1.H的医疗中心。H1.H-94方案为连续给予地塞米松和依托泊昔诱导治
22、疗，疗程8周，对中枢神经系统受累者亦要给予鞘内注射甲氨蝶岭和地塞米松治疗。依托泊昔剂量为150mgm2,前两周每周2次第38周每周1次。目前根据年龄和肌酊清除率调整依托泊昔剂量和给药间隔的做法已逐步得到认可。成人MAS患者可将依托泊昔剂量调整为50-100mgm2,每周1次。血肌酊为2040m1.min-i1.73rr2时依托泊昔用量降低25%;血肌好20m1.min-i1.73时依托泊昔用量降低50%。地塞米松能透过血脑屏障，是首选的激素，可静脉亦可口服给药，在为期8周的诱导治疗阶段依照下述方案逐渐减停：第12周激素10mgm-2cH,第34周激素5mgm-2cH,第56周激素2.5mgm-
23、2cH第7周激素1.25mgm-2cH第8周减停激素。H1.H-94方案从第9周开始使用环抱素A,剂量为36mgkgicH,分23次给予,目标谷浓度为100200g1.H1.H-94方案可以个体化应用于不同状态的MAS患者，如对于诱导治疗中反应良好，在减量过程中无复发表现的MAS患者，并不一定需要完成8周依托泊昔的疗程。如果是最初疗效良好，之后在化疗减量过程中恶化的MAS患者，重新给予原药物治疗通常可以获得成功。如果是在诱导治疗阶段发生恶化，亦要寻找有无影响患者的临床状态或诱发MAS加重的新发诱因，尤其是机会性感染。监测疾病指标对区分病情加重与感染或治疗相关毒性非常有用。如果采用该方案治疗23
24、周内未缓解，临床状态和疾病指标未改善，应考虑挽救性治疗。3 .挽救性治疗：对经初始诱导治疗未能达到部分缓解及以上的MAS患者，建议尽早接受挽救治疗。目前国内外尚无统一的H1.H挽救治疗方案。根据2018年噬血细胞综合征中国专家联盟和中华医学会儿科学分会血液学组制定的噬血细胞综合征诊治中国专家共识推荐DEP方案（多柔比星、依托泊昔和甲泼尼龙联合化疗方案）C1.实施挽救治疗方案需转至血液专科病房进行。4 .其他治疗：托珠单抗为重组人源化抗I1.-6受体单克隆抗体，对治疗成人斯蒂尔病引发的MAS有效,可较好改善炎症相关症状和实验室指标，但单药治疗不能诱导MAS临床缓解，需联合其他治疗方案3,目前尚不
25、推荐托珠单抗作为儿童风湿免疫病相关MAS的治疗。血浆置换可清除炎症介质，调节免疫，促进淋巴细胞功能恢复，支持患者器官功能,以待化疗或其他治疗手段发挥作用，适用于危重症MAS患者，推荐隔日1次，至少治疗3次。5 .支持治疗：MAS患者的病情危急，需要医生始终警惕器官功能障碍的征象。支持治疗包括适当输血、预防和治疗出血。输注血小板要比其他血小板减少症患者更积极（血小板计数50x1091.）,因为MAS患者存在凝血异常，出血风险亦更高。纤维蛋白原低下的MAS患者如伴出血倾向，应输注新鲜冰冻血浆、冷沉淀、纤维蛋白原。极少情况下可能需要使用其他制品，如浓缩凝血酶原复合物、重组凝血因子Va0所有MAS患者
26、均应使用复方磺胺甲嗯嘤和氟康嘤预防机会性感染，包括耶氏肺泡子菌和真菌感染4。一旦在治疗期间发生感染，应采用快速诊断性检查（如各种培养、真菌血清学检查、影像学检查），并针对病原体给予广谱抗微生物治疗。对因H1.H特异性治疗而发生低丙种球蛋白血症者，应予静脉注射丙种球蛋白，剂量为500mg/kg,疗程35doMAS患者具有发生PRES的风险，严格控制血压对尽量降低PRES风险非常重要。五、预后如不治疗，MAS患者的病死率很高。神经系统受累者的生存率低于神经系统未受累者。血清铁蛋白水平高且治疗期间下降缓慢者预后更差。其他与早期死亡相关的特征包括：血小板计数低、天冬氨酸转氨酶升高、乳酸脱氢酶升高，以及
27、年龄大于50岁。接受依托泊苜治疗者的生存结局更好。大多数的MAS复发似乎是在初次急性发作后的1年以内发生。存在H1.H基因突变的MAS患者比无基因突变者更易复发。如果可能，应减少诱因暴露从而尽量降低复发风险，包括持续控制基础风湿免疫疾病病情，预防感染及其他免疫稳态的改变。据报道，有MAS患者在接种疫苗后复发，故在治疗后6个月内不建议接种疫苗，且此后单次只接种1种疫苗，不要一次同时接种几种疫苗。诊治要点1. MAS是H1.H的一种特殊类型,是风湿免疫病的高危并发症，一旦诊治延误，预后极差。2. MAS是因淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞过度激活,释放大量炎症因子，临床表现为持续发热、肝脾肿大、全血细
28、胞减少及骨髓、肝、脾、淋巴结组织出现噬血现象为特征的综合征，重者MAS亦可出现中枢神经系统、呼吸和循环系统的功能障碍。3. H1.H-2004诊断标准是临床诊断MAS的主要依据，但MAS的部分指标在病程早期可能存在假性正常化现象，临床医师不应为了等待满足诊断标准而延迟治疗。4. MAS的治疗应首先积极控制基础风湿免疫病的病情活动，去除感染等诱因，大部分患者可能免于接受H1.H特异性化疗。病情恶化者应立即开始H1.H针对性治疗，目前推荐H1.H-94方案。附录1根据建立2016年PRINTO标准时收集的多国患者数据,Minoia等5在2019年制定并验证了鉴别SJIA伴与不伴MAS的诊断评分工具，即MAS/sJIA(MS)评分，MS评分二中枢神经系统受累2.44+出血表现X1.54+活动性关节炎X(-1.30)+血小板计数(101.)X(0.003)+乳酸脱氢酶(1.)0.001+纤维蛋白原(mg/d1.)(-0.004)+铁蛋白(mg/d1.)0.000Io附录22014年Fardet等【6建立了H1.H评分系统，见表1。